Вориностат для лечения вич
Авторы заявили, что не существует никаких конкурирующих интересов.
Задуманные и разработанные эксперименты: RK SRL JHE ASP. Провели эксперименты: РК. Проанализированы данные: РК. Добавленные реагенты / материалы / инструменты анализа: RK SRL JHE ASP. Написал документ: RK SRL ASP.
Недавние усилия по вылечению инфекции вируса иммунодефицита человека 1-го типа (ВИЧ-1) были сосредоточены на разработке средств реверсирования с задержкой в качестве первого шага по ликвидации латентного резервуара. Было показано, что ингибитор гистонадеацетилазы, вориностат активирует транскрипцию РНК ВИЧ в CD4 + Т-клетках и транскрипцию гена-хозяина-хозяина у ВИЧ-инфицированных лиц на антиретровирусную терапию. Чтобы понять, как латентно инфицированные клетки динамически реагируют на лечение вориностатом и определяют влияние вориностата на размер резервуара in vivo, мы создали вирусные динамические модели латентности, которые включают лечение вориностатом. Мы приспособили эти модели к данным, собранным в результате недавнего клинического испытания, в котором вориностат ежедневно вводили в организм ВИЧ-инфицированных лиц в течение 14 дней в отношении подавляющего АРТ. Результаты показывают, что транскрипция ВИЧ увеличивается в течение первых нескольких часов или дней лечения и что существует задержка перед устойчивым увеличением транскрипции ВИЧ, продолжительность которой варьируется у участников исследования и может зависеть от долгосрочного воздействия вориностата на хозяина гена. Оценка параметров предполагает, что в латентно инфицированных клетках транскрипция ВИЧ, вызванная вориностатом, происходит на более низких уровнях, чем в продуктивно инфицированных клетках. Кроме того, оценочная скорость потери транскрипционно индуцированных клеток остается близкой к исходным показателям у большинства участников исследования, предполагая, что лечение вориностатом не вызывает латентно инфицированных клеточных убийств и, таким образом, уменьшает скрытый резервуар in vivo.
Комбинированную антиретровирусную терапию (КОРТ) для ВИЧ-инфекции следует принимать на пожизненную жизнь из-за существования долгоживущих латентно инфицированных клеток. Недавние усилия были сосредоточены на разработке агентов с обратной задержкой для устранения латентно инфицированных клеток путем активации производства ВИЧ. В этой работе мы оцениваем влияние реверсивного агента задержки, vorinostat, путем подгонки динамических моделей к данным из клинического испытания. Результаты показывают, что лечение вориностатом временно прерывает транскрипцию ВИЧ и что устойчивая индукция транскрипции ВИЧ может зависеть от временного воздействия вориностата на экспрессию гена хозяина. Наши результаты также свидетельствуют о том, что лечение вориностатом недостаточно для того, чтобы вызвать убийство латентно инфицированных клеток у большинства ВИЧ-инфицированных людей на КОРТ.
Все соответствующие данные содержатся в документе и его файлах вспомогательной информации.
Было показано, что ингибитор гистоновой дезацетилазы, лицензированный для лечения кожной Т-клеточной лимфомы [9], активирует транскрипцию ВИЧ в покоящиеся CD4 + Т-клетки памяти in vivo [10,11]. В недавнем клиническом исследовании 20 инфицированных ВИЧ-1 людей на супрессивной КАРТ обрабатывали перорально 400 мг в день вориностата в течение 14 дней, а затем в течение дополнительных 70 дней. В целом, вориностат вызывал быстрое и устойчивое увеличение связанной с клетками нерастворенной (CA-US) ВИЧ-РНК [10]. Тем не менее, характер ответов сильно варьировался среди участников. Например, у половины участников, после первоначального значительного увеличения РНК ВИЧ-инфекции CA-US, уровень РНК ВИЧ-инфекции CA-US быстро снижался в течение 1-3 дней, а затем увеличивался снова, а у 14 из 20 участников уровень ВИЧ-инфекции CA-US продолжали увеличиваться после прекращения пребывания вориностата. Эти загадочные наблюдения поднимают важные вопросы о временном воздействии лечения вориностатом на транскрипцию ВИЧ и разработке стратегий лечения для ликвидации латентного резервуара.
Мы построили математические модели, чтобы лучше понять временные изменения в РНК ВИЧ-инфекции CA-US у лиц, получавших вориностат. Математические модели широко применяются для изучения вирусной динамики in vivo 14. Они сыграли важную роль в количественном определении важных параметров, таких как периоды полувыведения вирионов и инфицированных клеток in vivo [14]. В последнее время было разработано несколько моделей для понимания содержания скрытого резервуара при лечении КАРТ 15, распределения времени вирусного отскока после лечения латентным обратным течением (LRA) [18] и оптимального времени для начала ЛРА [ 19]. Однако динамический ответ транскрипции ВИЧ в латентно инфицированных клетках после лечения LRA не исследовался. Этот вопрос имеет важные последствия для будущего проектирования клинических испытаний и оптимизации стратегий лечения для устранения латентно инфицированных клеток. Предыдущие модели обычно предполагали, что провирусы ВИЧ в латентно инфицированных клетках полностью активируются после лечения ЛРА и что последующие события будут идентичны латентно инфицированным клеткам, активированным нормальными иммунологическими сигналами или через рецептор Т-клеток [18,19]. Тем не менее, данные свидетельствуют о том, что текущие процедуры LRA в первую очередь активируют транскрипцию ВИЧ, а ее влияние на перевод может быть умеренным или минимальным [20,21]. Здесь мы строим модели, которые обрабатывают клетки, активируемые LRA, и естественно активированные клетки отдельно. Подгоняя модели к клиническим данным, мы показываем, что сложный динамический ответ латентно инфицированных клеток на вориностат можно объяснить. Кроме того, мы используем модели для количественной оценки степени, в которой vorinostat активирует транскрипцию ВИЧ и индуцирует гибель клеток in vivo.
Модели отслеживают как динамику внутрисемейных инфекций, так и динамику трансактивации внутриклеточного ВГС. (A) Модель прямой активации. CD4 + клетки-мишени (T) могут быть инфицированы ВИЧ (V). При инфицировании большинство инфицированных клеток-мишеней становятся продуктивно инфицированными клетками (I), в то время как небольшая часть становится латентно инфицированными клетками (L). Зараженные инфицированные клетки (L) проходят асимметричное деление, и их потомство может быть активировано или оставаться скрытым. При лечении vorinostat скрытые инфицированные клетки стабильно активируются (L
A) со скоростью v. В этих клетках CA-US HIV RNAs (R) продуцируются со скоростью α, экспортируются со скоростью ρ и деградируют со скоростью μ. Комбинированная антиретровирусная терапия (CART) с ингибиторами обратной транскриптазы и протеазы ингибирует инфекцию и продукцию инфекционного вируса. (B) Задержанная модель активации. Эта модель расширяет модель прямой активации путем добавления двух дополнительных состояний: латентно инфицированных клеток, которые временно активированы (L
T) при лечении вориностатом и клетках, которые были временно активированы и теперь находятся в состоянии ожидания (L
W), то есть период задержки, до перехода в устойчивое состояние активации (L
А). CA-US HIV RNAs (R) получают как из временно активированных клеток (L
T) и устойчиво активированные клетки (L
А). Основные константы скорости показаны на переходах (стрелках) между отсеками (см. Таблицу 1 для обозначения).
* Значения параметров эффективности лечения КАРТ выбираются таким образом, чтобы вирусная нагрузка находилась на неопределяемом уровне ( 14 дней, где w — скорость, с которой vorinostat очищается от системы. Мы также моделируем популяцию в среднем по количеству CA-US HIV РНК (R) в транскрипционно активированных клетках. Мы предполагаем, что CA-US HIV РНК продуцируется с постоянной скоростью, α, как только vorinostat становится эффективным, т. Е. Когда t≥ t
0. CA-US HIV RNA инкапсулируется и экспортируется в виде вирионов со скоростью на душу населения, ρ и теряется за счет деградации и сплайсинга со скоростью на душу населения, μ. Здесь мы предполагаем, что транскрипционно активированные клетки не продуцируют зрелые вирусные частицы, то есть ρ = 0, потому что недавняя работа показывает, что продуцирование вируса из клеток, обработанных вориностатом, является минимальным [20,53]. Поскольку другие LRA могут индуцировать вирусную продукцию, мы оставляем ρ в модели. Вирусы производятся из продуктивно инфицированных клеток со скоростью р
v и из транскрипционно активированных клеток со скоростью ρR (обратите внимание, что для фориностата установлено значение 0). Вирусы очищаются со скоростью на душу населения c. Количество CA-US HIV РНК, США, рассчитывается как сумма базального уровня ВИЧ-инфекции CA-US, США
0, а среднее число РНК ВИЧ в США на активированную клетку R, умноженное на количество активированных клеток, L
A.
В модели с задержкой активации уравнения, описывающие состояние активации переходного процесса, L
T, состояние ожидания, L
W, транскрипционно активированное состояние, L
A, а общее число CA-US ВИЧ-РНК, США,
dLTdt = υL-dLLT-kTLTdLWdt = kTLT-dLLW-kWLWdLAdt = kWLW-dLALAUS = R (LT + LA) + US0
где k
T и k
w — константы скорости перехода. ОДУ, описывающие другие переменные, сохраняются такими же, как в модели прямой активации.
ОДУ, описывающие многоступенчатые состояния ожидания:
DLW, 1DT = kTLT-dLLW, 1-nkWLW, 1dLW, IDT = nkWLW, I-1-dLLW, я-nkWLW, я я = 2,3, ……, ndLAdt = nkWLW, н-dLALA
где состояние ожидания разделено на n одинаковых под-состояний, то есть L
W, 1, L
W, 2, … L
Вт, н. Скорость перехода из одного подзаголовка в другое устанавливается в nk
w, так что среднее время пребывания в состоянии ожидания 1 / k
w, такая же, как и в модели с задержкой активации. ODE, описывающие другие переменные, такие же, как в модели с задержкой активации.
Чтобы проверить предположение о сохранении популяции латентно инфицированных клеток, мы модифицировали многостадийную задержку активации, так что латентно инфицированные клетки размножаются с постоянной скоростью, как в Ким и Перельсон [50], вместо асимметричного деления в основном тексте , Ниже приводятся обычные дифференциальные уравнения (ОДУ), описывающие продуктивно зараженную популяцию и латентно инфицированную популяцию, и другие термины в модели сохраняются такими же, как в основном тексте.
В этой модели латентно инфицированные клетки активируются со скоростью на душу населения a и размножаются при расчете на душу населения r. Мы устанавливаем a = 0,0088 день-1 согласно [62] и r = 0,0183 дня-1, так что период полураспада латентного резервуара составляет 44 месяца, как было оценено ранее [63].
Значения фиксированных параметров основаны на предварительной работе, чтобы получить базовое состояние с вирусной нагрузкой в 5 копий / мл и скрытой инфицированной клеточной популяцией
2 клеток / миллион клеток (таблица 1). Степень продуцирования и смертности неинфицированных CD4 + T-клеток была выбрана так, чтобы получить исходный уровень CD4, аналогичный среднему уровню у пациентов в Elliot et al. [10]. Изменения в значениях фиксированных параметров, которые влияют на динамику клеток-мишеней и продуктивно инфицированных клеток, не влияют на оценку установленных параметров (S10 Fig). Это связано с тем, что КОРТ настолько эффективна, что вклад новых инфекций в скрытый резервуар пренебрежимо мал за время, которое мы изучаем здесь. Мы также тестировали устойчивость оценок параметров к изменениям фиксированных параметров, которые определяют внутриклеточную трансактивацию ВИЧ в латентно инфицированных клетках, и структуру модели в отношении того, как пролиферируются латентно инфицированные клетки (S7-S9 Figs).
Скорость производства РНК ВИЧ-инфекции CA-US в продуктивно инфицированной клетке, α
I, рассчитывается на основе выводов в [ [28]. По оценкам, базальная скорость транскрипции в эукариотических клетках составляет приблизительно 40 нуклеотидов / с [64]. Геном ВИЧ имеет около 9500 нуклеотидов. Таким образом, основной объем производства продукции для ВИЧ-инфекции CA-US можно оценить как 40 / 9500≈0,0047 с-1≈406 день-1. В присутствии Tat транскрипция повышается до 100 раз [65]. Затем скорость производства CA-US HIV РНК в продуктивно инфицированной клетке, α
0, можно рассчитать как приблизительно 40 000 стенограмм в день-1. Это может быть минимальная оценка, если продуктивно инфицированные клетки живут примерно один день при производстве вируса, как Chen et al. [32] оценили, что продуктивно инфицированная клетка производит от 40 000 до 55 000 вирионов в течение своей жизни.
Чтобы подгонять модель прямой активации к данным, мы варьировали 5 неизвестных параметров модели: скорость производства CA-US HIV РНК в транскрипционно активированной клетке (α), смертность транскрипционно активированных клеток (d
LA), скорость активации транскрипции (ν), начальная задержка эффективности вориностата (t
0) и базовый уровень РНК ВИЧ в США (США
0). Чтобы соответствовать модели с задержкой активации и многоступенчатой моделью с задержкой активации, мы позволяем оценивать 2 дополнительных параметра (вместе с 5 параметрами в модели прямой активации): скорость перехода, k
T, от переходно-активированного состояния до состояния ожидания и скорости перехода k
w, от одного состояния состояния ожидания до следующего.
Для оценки значений параметров в каждой модели мы сначала вычисляем остаточную сумму квадратов (RSS) между предсказанным модельным журналом CA-US РНК и данными, преобразованными в лог, а затем минимизируем RSS с использованием алгоритма Nelder-Mead [66]. Для каждой модели выполнялось 1000 индивидуальных приемов, начиная с значений параметров, случайным образом отбираемых в биологически приемлемых диапазонах. Значения параметров с самым маленьким RSS среди 1000 фитов берутся как наилучшие значения параметров для каждой модели.
Мы выполняем выбор модели с использованием скорректированного информационного критерия Akaike (AICc) для учета низкого количества точек данных (от 35 до 44) для каждого пациента [67]. Оценка AICc рассчитывается как
AICC = Nlog (RSSn) + 2Knn-К-1
где n — количество точек данных, а K — количество установленных параметров. При сравнении моделей модель с наименьшей оценкой является лучшей моделью, хотя небольшая разница в оценках AICc, например. ≤ 2, незначительно [67].
Каждая панель показывает результат фитинга для пациента. Красные линии — это моделирование моделей с использованием значений параметров наилучшего соответствия. Черные круги и вертикальные черные линии представляют собой среднее и стандартное отклонение четырех репликационных измерений в разные моменты времени.
Щелкните здесь для получения дополнительных данных.
Те же результаты моделирования, что и в S1 Fig; однако показана динамика в течение всех 84 дней периода исследования. Каждая панель показывает результат фитинга для пациента. Красные линии — это моделирование моделей с использованием значений параметров наилучшего соответствия. Черные круги и вертикальные черные линии представляют собой среднее и стандартное отклонение четырех репликационных измерений в разные моменты времени.
Щелкните здесь для получения дополнительных данных.
Графики показывают наилучшие результаты отложенной модели активации ко всем 84-дневным клиническим данным. Синие линии — это моделирование с использованием значений параметров наилучшего соответствия. Черные круги и вертикальные черные линии представляют собой среднее и стандартное отклонение четырех репликационных измерений в разные моменты времени.
Щелкните здесь для получения дополнительных данных.
Среди 14 пациентов, у которых уровень CA-US РНК увеличивается после прекращения лечения, эта модель хорошо описывает у 6 пациентов (VOR001, VOR003, VOR004, VOR011, VOR013 и VOR019). Он не описывает амплитуду увеличения у 8 пациентов (VOR002, VOR008, VOR009, VOR016-VOR018, VOR021 и VOR023). Графики показывают те же результаты моделирования, что и на S3 Fig; однако показаны все 84 дня исследования. На каждой панели показаны траектории моделирования с использованием наиболее подходящих параметров модели с задержкой активации (синие линии) и уровни CA-US RNA, измеренные в клинических испытаниях. Период лечения вориностатом затенен в бисквите.
Щелкните здесь для получения дополнительных данных.
(A) Относительная оценка AICc для 10 модельных вариантов с разными значениями n у всех 20 пациентов. Каждая цветная линия представляет собой относительные оценки AICc из 10 вариантов модели у каждого пациента. Пунктирная горизонтальная линия показывает порог ΔAICc = 2, выше которого вариант модели выполняет значительно хуже, чем лучшая модель. (B) Распределение значения n в наилучшей форме многоступенчатой модели по данным всех 20 пациентов. Обратите внимание, что для большинства пациентов (17 из 20) модель, которая предполагает количество этапов ожидания, больше 7, будет хорошей моделью для описания данных в целом.
Щелкните здесь для получения дополнительных данных.
Те же результаты моделирования, что показаны на фиг.3, за исключением того, что ось x масштабируется, чтобы показать согласие между моделью и для первых 7-дневных данных.
Щелкните здесь для получения дополнительных данных.
Щелкните здесь для получения дополнительных данных.
Щелкните здесь для получения дополнительных данных.
Щелкните здесь для получения дополнительных данных.
Показаны результаты моделирования с использованием значений (линий) наилучшего соответствия для пациента VOR001. Diamonds и ‘x показывают результаты моделирования с использованием значений параметров с 2-кратным увеличением или 2-кратным уменьшением от наилучших параметров соответственно.
Щелкните здесь для получения дополнительных данных.
Щелкните здесь для получения дополнительных данных.
Щелкните здесь для получения дополнительных данных.
Щелкните здесь для получения дополнительных данных.
Щелкните здесь для получения дополнительных данных.
Ситуацию подогревает еще и то, что в свободной продаже калетры и калидавира почти нет (в России пациенты с ВИЧ получают их бесплатно через центры СПИДа). Еще какое-то время назад калетру можно было купить за 7-10 тысяч рублей в аптеках — сегодня найти ее, а также калидавир через сервис поиска лекарства в аптеках, например, в Екатеринбурге невозможно.
так и сейчас надо. если нет закона - пусть депутаты на удаленке потрудятся и примут. если за нелицензированную торговлю такими препаратами сажать лет на 10, то желающих сразу поубавится.
. помогающие бороться с коронавирусом
. эффективность лопинавира и ритонавира против коронавируса не доказана
ТС, вы точно понимаете смысл слов, которые копипастите? К чему кликбейтный заголовок? С таким же успехом можно назначить Циклоферон по базовому курсу и поливитамины - тут хоть ощутимая польза, иммунная система получит пинок для подъёма.
Опасность лечения коронавируса Рибавирином
Читаю истории людей, которые делятся своими историями о лечении коронавируса, в частности, Рибавирином.
Мне кажется, людей могут не предупреждать о последствиях такого лечения.
Хочу вам рассказать об опасности применения Рибавирина для лечения коронавируса женщин и мужчин репродуктивного возраста.
Вот выдержка из инструкции к Рибавирину:
Следует учитывать тератогенность препарата, мужчины и женщины репродуктивного возраста во время лечения и в течение 7 мес после окончания терапии должны использовать эффективные контрацептивные средства.
Тератогенное действие (от греч. τέρατος, род. п. от греч. τέρας — чудовище, урод; и др.-греч. γεννάω — рождаю) — нарушение эмбрионального развития под воздействием тератогенных факторов — некоторых физических, химических (в том числе лекарственных препаратов) и биологических агентов (например, вирусов) с возникновением морфологических аномалий и пороков развития.
Пост без рейтинга. Хочу предупредить как можно больше людей.
"Подчеркну: с сохранением за работниками их заработной платы."
Екатеринбург. Бюджетник, работаю с детьми, в настоящий момент по "удалёнке".
Вот какую информацию довёл до коллектива руководитель нашего центра, после беседы с директором объединения детских клубов:
"Также она объяснила мне, какая информация была доведена до их сведения сегодня в Администрации города, где их всех собирали.
1. Карантин и ограничения передвижения в нашей области точно планируют продлить до 11 мая. Пока официально разрешение на продолжение занятий не дают, но всячески приветствуют занятия он-лайн и освоение новых технологий при помощи компьютеров.
2. Всю зарплату всем бюджетникам снижают на 5%. Стимулирующий коэффициент убирают. Премии не начисляют."
Кстати премию за март нам так и не дали, хотя обещали. Вот такие дела малята.
В Екатеринбурге прошла акция протеста против автосервиса чиновника из администрации
В Екатеринбурге владельцы машиномест в многоуровневом паркинге на улице Таватуйской, 25/1, несмотря на эпидемию коронавируса, провели акцию протеста против строительства, организованного у них на первом этаже. С возмущенными гражданами встретился заместитель главы администрации Железнодорожного района Екатеринбурга Алексей Трифонов со своим замом Алексеем Литуевым.
Редакция URA.RU попыталась получить комментарий у Алексея Трифонова, но он не ответил на звонок.
Скрывала поездки в Москву и Турцию: в Екатеринбурге больницу № 24 закрыли на карантин из-за пациентки с коронавирусом
В Екатеринбурге экстренно закрыли на карантин больницу № 24. Все из-за пациентки, у которой подтвердился коронавирус. Сейчас персонал учреждения изолирован, а к постояльцам не могут приходить посетители.
На следующий день женщине стало хуже, и ей предоставили кислородную маску.
- При осмотре заметили на ее теле следы от купальника. Спросили откуда загар. Она ответила, что отдыхала в Турции в ноябре. Но это же бред! Об этом мы также доложили врачу. К счастью, нас услышали и женщину отправили на КТ, а по его результатам - в реанимацию. 11 апреля приехал Росздравнадзор и забрал ее в 40-ю больницу. Пришлось снимать через глазок.
На вопрос об изоляции пациентам ответили, что теперь больница работает только на прием пациентов. Постояльцы жалуются, что руководство так и не ввело карантин.
- Вот, посмотрите, карантин во всей красе! – подписала наша читательница видео, снятое в коридоре больницы. – Если нас не изолируют , то есть риск заболеть всем остальным. Наш иммунитет и так ослаблен и не справится с инфекцией. Очень надеемся, что огласка этой ситуации заставит руководство принять меры.
В свердловском оперштабе подтвердили, что в больнице введены ограничительные меры. В условиях пандемии медицинское учреждение определено для маршрутизации пациентов с пневмонией.
- Все медики и пациенты проверяются на коронавирус. Эта мера позволила своевременно выявить случай заражения у одного из пациентов, маршрутизированных в ЦГКБ №24. Его оперативно перевели в инфекционный корпус ГКБ № 40.
В больнице №24 принято решение об особом графике работы сотрудников терапевтического корпуса для предотвращения распространения инфекции. Кроме того, временно отменен прием пациентов с травмами, и все травматологические больные будут госпитализироваться в горбольницы №23 и № 36.
Далее новость от лица пациентки, лежавшей в одной палате с заболевшей:
Женщину конечно изолировали. А вот четыре ее соседки по палате остались и на них обрушился гнев других пациентов.
– После того, как ту женщину увезли, началась настоящая травля. На нас кричали матом пациентки из других палат, мы боялись ходить в туалет, так как он общий на этаже был, - рассказывает Ирина.
В итоге, было принято решение перевезти всех четверых в стационар больницы № 6, которая стала своего родом пересадочным пунктом для тех, у кого есть подозрения на коронавирус. За последний месяц там выделили четыре этажа для приема пациентов. Кроме того был один летальный исход – скончался отец одного из больных с подтвержденным диагнозом, но у 67-летнего пенсионера COVID-19 не выявили.
Ирина сообщила, что подписала согласие на разглашение своих персональных данных, чтобы "Комсомолка" могла оперативно узнавать о ее состоянии у представителей горздрава и больницы. Как только станет известен результат ее анализа на коронавирус, мы сообщим вам.
Депутатов бесплатно проверяют на коронавирус, а врачей, полицейских и учителей — нет. Почему так?
Русское название
Латинское название вещества Вориностат
Химическое название
Брутто-формула
Фармакологическая группа вещества Вориностат
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Код CAS
Характеристика вещества Вориностат
Фармакология
Вориностат является сильным ингибитором гистондеацетилаз (HDAC) — HDAC1, HDAC2 и HDAC3 (класс I), а также HDAC6 (класс II) (ПК50 в т.ч. гистонов и белков — факторов транскрипции. Противоопухолевая активность вориностата обусловлена подавлением активности HDAC с последующим накоплением ацетилированных белков, включая гистоны. Ацетилирование гистонов вызывает транскрипционную активацию генов, в т.ч. генов — супрессоров опухолей. Их экспрессия, в свою очередь, индуцирует дифференцировку или апоптоз клеток и подавление опухолевого роста.
Концентрация вориностата, вызывающая аккумуляцию ацетилированных гистонов, также обусловливает остановку клеточного цикла, дифференцировку или апоптоз видоизмененных клеток.
По данным исследований на клеточных культурах, вориностат индуцирует апоптоз у большого числа видоизмененных (опухолевых) клеток. На культурах опухолевых клеток вориностат продемонстрировал дополнительную или синергичную активность при совместном использовании с другими видами противоопухолевой терапии, включая лучевую и химиотерапию ингибиторами киназ, цитотоксическими ЛС и индукторами дифференцировки клеток. In vivo вориностат продемонстрировал противоопухолевую активность на широком диапазоне моделей рака у грызунов, включая модели ксенотрансплантатов злокачественных опухолей простаты, молочной железы и толстой кишки человека.
Всасывание. После однократного перорального приема вориностата в дозе 400 мг одновременно с жирной пищей пациентами с рефрактерными или рецидивирующими распространенными опухолями AUC , Cmax в плазме крови и медианы (диапазона) Tmax составили (среднее значение ± стандартное отклонение) (5,5±1,8) мкмоль/ч·л, (1,2±0,62) мкмоль/л и 4 (2–10) ч соответственно.
После однократного перорального приема вориностата в дозе 400 мг натощак средние значения AUC , Сmax и медианы Тmax составили (4,2±1,9) мкмоль/ч·л, (1,2±0,35) мкмоль/л и 1,5 (0,5–10) ч соответственно.
Таким образом, одновременный прием вориностата с жирной пищей сопровождается увеличением (на 33%) всасывания и незначительным снижением скорости всасывания (задержка наступления Тmax на 2,5 ч) по сравнению с приемом натощак. В целом предполагается, что эти незначительные отклонения фармакокинетических параметров не имеют клинической значимости.
При пероральном многократном приеме вориностата в дозе 400 мг одновременно с пищей значения AUC , Сmах и медианы Тmах в равновесном состоянии составили (6±2) мкмоль/ч·л, (1,2±0,53) мкмоль/л и 4 (0,5–14) ч соответственно.
Распределение. В диапазоне плазменных концентраций от 0,5 до 50 мкг/мл примерно 71% вориностата связывается с белками плазмы.
Вориностат быстро проходит через плацентарный барьер у крыс и кроликов при введении в суточных дозах 15 и 150 мг/кг соответственно (что соответствует меньшему значению экспозиции, чем у человека, по данным AUC0–24) с достижением трансплацентарного равновесия примерно в течение 30 мин после введения.
Метаболизм. Основными путями метаболизма вориностата являются реакции глюкуронизации и гидролиза с последующим Р-окислением. Были измерены плазменные концентрации двух метаболитов — О-глюкуронида вориностата и 4-анилино-4-оксобутановой кислоты. Оба метаболита фармакологически неактивны. По сравнению с вориностатом, в равновесном состоянии экспозиция О-глюкуронида вориностата и 4-анилино-4-оксобутановой кислоты в сыворотке крови превышает экспозицию вориностата примерно в 4 и 13 раз соответственно. Проведенные исследования in vitro на микросомах печени человека указывают на незначительную биотрансформацию вориностата ферментами системы цитохрома Р450 (CYP).
Выведение. Вориностат преимущественно метаболизируется в печени. Почками выводится в неизмененном виде менее 1% введенной дозы. Следовательно, почечная экскреция практически не влияет на выведение вориностата из организма. По достижении равновесного состояния в моче обнаруживали два фармакологически неактивных метаболита вориностата — О-глюкуронид вориностата в количестве (16±5,8)% и 4-анилино-4-оксобутановая кислота в количестве (36±8,6)% от введенной дозы вориностата соответственно. Таким образом, количество обнаруживаемых в моче неизмененного вориностата и двух указанных метаболитов составило в среднем (52±13,3)% от принятой дозы вориностата. T1/2 вориностата и О-глюкуронида составил около 2 ч, а 4-анилино-4-оксобутановой кислоты — примерно 11 ч.
Особые группы пациентов
По данным анализа ограниченного объема данных, пол, раса и возраст пациентов не оказывали клинически значимое влияние на фармакокинетические параметры вориностата.
Пожилой возраст. По данным клинических исследований, эффективность и безопасность вориностата у пожилых (>65 лет) и более молодых ( 1–1,5×ВГН или общий билирубин ниже или соответствует ВГН и активность АСТ >ВГН), умеренной (общий билирубин >1,5–3×ВГН) и тяжелой (общий билирубин >3×ВГН) степенями печеночной недостаточности. Эти исследования предполагают, что у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности после приема вориностата риск дозозависимой токсичности выше, чем у пациентов без нарушений функции печени (даже при приеме сниженной дозы).
Переносимая суточная доза вориностата для пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности составляет 300 и 200 мг соответственно.
В целом, из исследований были исключены пациенты с тяжелой степенью печеночной недостаточности. Однако ограниченное число пациентов с печеночной недостаточностью средней степени было включено в клинические исследования. Не обнаружено клинически значимого различия в развитии побочных эффектов, связанных с функцией печени, у пациентов с печеночными нарушениями в анамнезе по сравнению с пациентами без таковых.
Почечная недостаточность. Фармакокинетические параметры вориностата у пациентов с почечной недостаточностью не изучены. Следует отметить, что почечная экскреция не влияет на выведение вориностата из организма.
Применение вещества Вориностат
Лечение кожной Т-клеточной лимфомы, которая прогрессирует, персистирует или рецидивирует, несмотря на проведенную системную терапию.
Противопоказания
Гиперчувствительность; тяжелая степень печеночной недостаточности; возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не изучены); беременность и кормление грудью.
Ограничения к применению
Умеренная степень печеночной недостаточности; тромбоэмболии в анамнезе; исходные тошнота, рвота и диарея (должны быть устранены до начала лечения); диабет и риск развития диабета.
Применение при беременности и кормлении грудью
Категория действия на плод по FDA — D.
Не проводилось адекватно-контролируемых исследований вориностата у беременных. Женщинам детородного возраста следует избегать беременности во время лечения вориностатом. Если необходимость в лечении возникает в период беременности или беременность наступает во время лечения, пациентка должна быть осведомлена о потенциальном вреде лечения для плода.
Отсутствуют данные о секреции вориностата в грудное молоко. Учитывая, что в грудное молоко секретируется большинство ЛС и вориностат может вызвать побочные эффекты у младенца, грудное вскармливание во время лечения вориностатом не рекомендуется.
Побочные действия вещества Вориностат
Безопасность вориностата оценивалась у 111 пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой в двух клинических исследованиях. 86 пациентов принимали вориностат в дозе 400 мг 1 раз в сутки. Характерные нежелательные реакции, связанные с приемом вориностата в режиме 400 мг 1 раз в сутки, могут быть объединены в 4 группы симптомо-комплексов: со стороны органов ЖКТ (диарея, тошнота, анорексия, снижение массы тела, рвота, запор, снижение аппетита), общие симптомы (повышенная утомляемость, озноб), гематологические нарушения (тромбоцитопения, анемия) и расстройство вкусовых ощущений (дисгевзия, сухость во рту).
Наблюдаемые очень часто (≥1/10) нежелательные реакции (клинические и лабораторные), связанные с лечением вориностатом, у пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой, принимавших это средство в дозе 400 мг 1 раз в сутки, указаны ниже.
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — тромбоцитопения, анемия.
Со стороны обмена веществ и нарушение питания: очень часто — анорексия, снижение аппетита.
Со стороны ЖКТ : очень часто — диарея, тошнота, сухость во рту, рвота, запор.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция, кожный зуд.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — мышечные спазмы.
Со стороны нервной системы: очень часто — дисгевзия, головокружение, головная боль.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — повышенная утомляемость, озноб; часто — повышение температуры тела.
Со стороны сосудов: очень часто — периферические отеки.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кашель, инфекции верхних дыхательных путей.
Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — снижение массы тела, увеличение плазменной концентрации креатинина.
Нежелательные реакции 3–5-й степени тяжести наблюдались для следующих из перечисленных выше реакций: тромбоцитопения (5,8%), анемия (2,3%), анорексия (2,3%), снижение аппетита (1,2%), тошнота (3,5%), мышечные спазмы (2,3%), повышенная утомляемость (2,3%), озноб (1,2%) и снижение массы тела (1,2%). Ни одна из нежелательных реакций не имела 5-ю степень тяжести.
Профиль нежелательных реакций у пациентов, получавших другие дозы вориностата, был аналогичным. Частота выраженной тромбоцитопении, анемии и чувства усталости была повышенной при лечении дозами свыше 400 мг в режиме 1 раз в сутки.
Серьезные нежелательные реакции
В клинических исследованиях у пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой наблюдали следующие связанные с лечением серьезные нежелательные реакции (вне зависимости от принимаемой дозы).
Часто (≥1/100 и АД .
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — эмболия ветвей легочной артерии.
Со стороны ЖКТ : нечасто — диарея, желудочно-кишечные кровотечения, тошнота, рвота.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — ишемия печени.
Со стороны нервной системы: нечасто — ишемический инсульт, обморок.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто — боль в груди, смерть (неизвестной этиологии), пирексия.
Из подгруппы пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой, принимавших вориностат в режиме 400 мг 1 раз в сутки, 10,5% пациентов прекратили лечение в связи со связанными с лечением нежелательными реакциями, в частности анемией, ангионевротическим отеком, астенией, болью в груди, тромбозом глубоких вен, ишемическим инсультом, летаргией, эмболией ветвей легочной артерии, поражением кожи и летальным исходом.
В подгруппе пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой, принимавших вориностат в режиме 400 мг 1 раз в сутки, у 10,5% пациентов потребовалось снизить дозу в связи с нежелательными реакциями, в частности увеличением плазменной концентрации креатинина, снижением аппетита, гипокалиемией, лейкопенией, нейтропенией, тромбоцитопенией и рвотой. Среднее время до появления первого побочного эффекта, повлекшего за собой снижение дозы, составило 42 дня (от 17 до 263 дней).
Лабораторные и инструментальные данные
Отклонения лабораторных параметров наблюдали у 86 пациентов, принимавших вориностат в суточной дозе 400 мг, и у 1 пациента, принимавшего его в суточной дозе 350 мг.
Увеличение плазменной концентрации глюкозы наблюдали у 69% пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой, при этом выраженные изменения (3-й степени тяжести) наблюдались только у 5 пациентов. Связь гипергликемии с проводимым лечением установлена у 4,7% пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой, принимавших вориностат в суточной дозе 400 мг. Транзиторное невыраженное увеличение плазменной концентрации креатинина наблюдалось у 47,1% пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой.
Протеинурия наблюдалась у 51,4% (у 38 пациентов из 74) обследованных пациентов. Клиническая значимость протеинурии не установлена.
Исходя из имевших место в клинических исследованиях случаев дегидратации, рассматриваемых как серьезную, связанную с лечением нежелательную реакцию, пациентам рекомендовали соблюдать питьевой режим — не менее 2 л жидкости в день для обеспечения адекватной гидратации. После введения рекомендации в действие частота эпизодов дегидратации снизилась.
Побочные действия у пациентов с другими онкологическими (некожная Т-клеточная лимфома) заболеваниями
В клинических исследованиях участвовали пациенты с сóлидными опухолями или другими онкогематологическими заболеваниями (некожная Т-клеточная лимфома), принимавшие вориностат в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми средствами. Связанные с лечением нежелательные реакции в этой группе пациентов были в целом сравнимы с профилем нежелательных реакций, наблюдаемых у пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой. Частота отдельных нежелательных реакций в группе пациентов с некожной Т-клеточной лимфомой была выше. Наблюдаемые только в группе пациентов с сóлидными опухолями и другими онкогематологическими заболеваниями нежелательные реакции включали единичные эпизоды: нечеткость зрения и слуха, дисфагию, астению, боль в животе, дивертикулит, гипонатриемию, немелкоклеточный рак легкого, кровотечение из опухоли, синдром Гийена-Барре, почечную недостаточность, задержку мочи, кашель, кровохарканье, эпизоды повышения АД и васкулиты.
У некоторых пациентов в восстановительный период после операций на кишечнике наблюдалось нарушение процесса заживления анастомоза. В связи с этим следует соблюдать осторожность при применении вориностата в периоперационный период, если пациенту требуется операция на кишечнике.
Взаимодействие
Антикоагулянты — производные кумарина
При одновременном применении вориностата и кумариновых антикоагулянтов в редких случаях у пациентов наблюдали удлинение ПВ и увеличение МНО . При необходимости одновременного лечения вориностатом и производными кумарина рекомендуется проводить тщательный мониторинг параметров свертываемости крови.
Другие ингибиторы гистондеацетилаз
Не следует назначать вориностат одновременно с другими ингибиторами гистондеацетилаз (в частности с вальпроевой кислотой) ввиду возможного суммирования побочных эффектов, характерных для этого класса ЛС . При одновременном лечении вориностатом и вальпроевой кислотой наблюдали развитие выраженной (4-я степень) тромбоцитопении с желудочно-кишечным кровотечением и анемией.
Взаимодействие с другими ЛС и дополнительные фармакокинетические данные
Вориностат подавляет участвующие в метаболизме других ЛС микросомальные изоферменты системы цитохрома P450 только в высоких концентрациях (ПК50 >75 мкмоль/л). Изучение экспрессии генов в гепатоцитах человека выявило потенциальную возможность подавления активности изоферментов CYP2C9 и CYP3A4 вориностатом в концентрациях >10 мкмоль/л, т.е. концентрациях, превышающих фармакологические. Следовательно, в клинической практике влияние вориностата на фармакокинетику других ЛС не ожидается. Поскольку изоферменты системы цитохрома P450 не участвуют в метаболических превращениях вориностата, не ожидаются межлекарственные взаимодействия при одновременном назначении вориностата и ЛС , подавляющих или индуцирующих изоферменты системы цитохрома P450. Однако формальные исследования по изучению межлекарственных взаимодействий с вориностатом не проводились.
Исследования in vitro показали, что вориностат не является субстратом человеческого P-gp . Креме того, вориностат не обладает ингибирующим воздействием на транспорт винбластина, опосредованный P-gp (маркер P-gp субстрата), в концентрациях до 100 мкмоль/л. Таким образом, вориностат скорее всего не будет ингибировать P-gp в фармакологически активной концентрации 2 мкмоль/л ( Сmax ) у человека.
Передозировка
Специальной информации по лечению передозировки вориностата нет.
В проведенных клинических исследованиях были испытаны следующие максимальные суточные дозы: 600 мг (1 раз в сутки), 800 мг (по 400 мг 2 раза в сутки) и 900 мг (по 300 мг 3 раза в сутки). У пациентов, превысивших рекомендованную в исследовании дозу (но не превысивших максимальные испытанные дозы), не наблюдали никаких побочных эффектов.
Фармакологические эффекты вориностата могут присутствовать после выведения препарата из крови (т.е. наблюдаться при нулевых значениях плазменной концентрации активного вориностата). Данных об эффективности диализа вориностата нет.
В случае передозировки необходимо начать стандартные поддерживающие мероприятия: удаление невсосавшегося вориностата из ЖКТ , наблюдение за показателями жизнедеятельности и назначение (при необходимости) поддерживающей терапии.
Пути введения
Меры предосторожности вещества Вориностат
Следует избегать контакта вориностата с кожей и слизистыми оболочками. При контакте тщательно смыть порошок водой.
Нарушения со стороны органов ЖКТ
Изменения гематологических параметров
Терапия вориностатом может сопровождаться развитием дозозависимой тромбоцитопении и анемии. Если во время лечения происходит существенное снижение количества тромбоцитов и/или уровня Hb, следует уменьшить дозу или временно прекратить лечение.
Нарушение функции печени
Следует проводить мониторинг плазменной концентрации глюкозы, особенно у пациентов с уже имеющимся сахарным диабетом или риском развития сахарного диабета. Может потребоваться назначение диеты и/или гипогликемической терапии.
Изменения лабораторных параметров
Следует проводить тщательный мониторинг параметров клинического и биохимического анализа крови, включая концентрации электролитов плазмы (калий, магний, кальций), глюкозы и креатинина, не реже 1 раза в 2 нед в первые 2 мес лечения и далее — ежемесячно. Гипокалиемия и гипомагниемия должны быть скорректированы до начала применения вориностата. Также необходимо контролировать содержание калия и магния у пациентов с тошнотой, рвотой, диареей, обезвоживанием и нарушениями со стороны ССС .
Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Нет информации, позволяющей предположить возможное негативное влияния вориностата на способность управлять автомобилем или работать со сложными механизмами.
Читайте также:
