Рак поджелудочной железы при вич

У ВИЧ-серопозитивных лиц частота острого панкреатита может достигать 40% в год, что выше, чем у 2% среди населения в целом. С 1996 года, когда была внедрена комбинированная антиретровирусная терапия, известная как ВААРТ (высокоактивная антиретровирусная терапия), значительно снизился широкий спектр вредных факторов для поджелудочной железы, таких как оппортунистические инфекции и лекарства, используемые для химиопрофилактики. Нуклеотидные аналоги и нарушения обмена веществ, стеатоз печени и лактоацидоз появились как новые условия, которые могут повлиять на поджелудочную железу. Чтобы оценить роль антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ / СПИДа в сценарии высокой распространенности острого панкреатита у этой популяции, был проведен систематический обзор, включая оригинальные статьи, отчеты о случаях заболевания и исследования серии случаев, целью которых были ВИЧ-серопозитивные пациенты, которые развился острый панкреатит после контакта с любыми антиретровирусными препаратами. Эта ассоциация была подтверждена после исключения других возможных этиологий и / или рецидивирующего эпизода острого панкреатита после повторного воздействия на подозреваемый препарат. Считается, что зидовудин, эфавиренц и ингибиторы протеазы приводят к острому панкреатиту, вторичному по отношению к гиперлипидемии. Нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы, несмотря на то, что они являются мощными ингибиторами репликации вируса, вызывают широкий спектр побочных эффектов, включая миелотоксичность и острый панкреатит. Диданозин, зальцитабин и ставудин были зарегистрированы как причины острого и хронического панкреатита. Они представляют высокий риск с кумулятивными дозами. Диданозин с гидроксимочевиной, алкоголем или пентамидином являются дополнительными факторами риска, приводящими к летальному панкреатиту, что не является частым событием. Кроме того, другие препараты, используемые для профилактики связанных со СПИДом оппортунистических заболеваний, таких как сульфаметоксазол-триметоприм и пентамидин, могут вызывать некротизирующий панкреатит. Несмотря на сопутствующие заболевания, которые могут привести к вовлечению поджелудочной железы в популяцию ВИЧ / СПИДа, антиретровирусный панкреатит, вызванный лекарственными средствами, всегда следует учитывать при диагностике пациентов с абдоминальной болью и повышенными ферментами поджелудочной железы.

У ВИЧ-серопозитивных пациентов частота острого панкреатита может достигать до 40% в год, что значительно выше, чем у населения в целом, заболеваемость которого составляет 2%. С 1996 года с внедрением высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) спектр вредных факторов для поджелудочной железы, таких как оппортунистические инфекции и употребление наркотиков для его химиопрофилактики, значительно снизился. Нуклеотидные аналоги и нарушения обмена веществ, стеатоз печени и лактоацидоз появились как новые условия, которые могут повлиять на поджелудочную железу. Чтобы оценить роль антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ / СПИДа при высокой распространенности острого панкреатита у этой популяции, был проведен систематический обзор, включающий оригинальные статьи, отчеты и серии случаев, субъектами которых были ВИЧ-положительные пациенты которые развили острый панкреатит после контакта с некоторыми из препаратов, которые составляют антиретровирусную терапию. Эта ассоциация была подтверждена после исключения других возможных этиологий и / или рецидива эпизода острого панкреатита после повторного заражения подозреваемого препарата. Предполагается, что ингибиторы зидовудина, эфавиренца и протеазы приводят к панкреатиту, вторичному по отношению к гиперлипидемии. Нуклеотидные аналоги обратной транскриптазы, несмотря на то, что они являются мощными ингибиторами репликации вируса, имеют широкий спектр побочных эффектов, включая миелотоксичность и острый панкреатит. Диданозин, зальцитабин и ставудин были зарегистрированы как производители хронического и острого панкреатита и подвергаются высокому риску с кумулятивной дозой. Диданозин с гидроксимочевиной, алкоголем или пентамидином являются дополнительными факторами риска, которые могут вызывать фатальный, но нечастый панкреатит. Кроме того, другие препараты, используемые для профилактики связанных с СПИДом оппортунистических заболеваний, таких как сульфаметоксазол-триметоприм и пентамидин, могут вызывать некротизирующий панкреатит. Несмотря на сопутствующие заболевания, которые могут привести к вовлечению поджелудочной железы в популяцию ВИЧ / СПИДа, панкреатит, вызванный лекарственными средствами, вызванный антиретровирусными препаратами, всегда следует учитывать при дифференциальной диагностике этих пациентов, страдающих абдоминальной болью и повышением ферментов поджелудочной железы.

Инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) — это проблемы общественного здравоохранения во всем мире. Внедрение комбинированного антиретровирусного лечения, известное благодаря высокоактивной антиретровирусной терапии, предназначенной для лечения ВИЧ / СПИДа, позволило ремиссии вируса ВИЧ-1 на длительное время, улучшив качество жизни этих лиц и способствуя падение связанных с вирусом ВИЧ осложнений и смертей. (1)

Несмотря на это, долгосрочные антиретровирусные препараты на основе лекарств вызывают серьезные токсические эффекты. Частота острого панкреатита (AP) может достигать до 40% ВИЧ-инфицированных лиц в год, что значительно выше, чем у населения в целом, которое имеет заболеваемость 2%. (2)

Поскольку ВИЧ, вероятно, непосредственно токсичен для поджелудочной железы, участие поджелудочной железы у пациентов со СПИДом было общим нахождением в посмертных исследованиях в эпоху до ВААРТ (3-8). Чехтер и др. (9) обнаружили атрофию ацинарных клеток в 60% образцов из 109 посмертных поджелудочной железы в дополнение к уменьшению размеров зерен зимогена (52%) и изменений ядра (64%), вопрос остается, если эти изменения были вызваны вирусом ВИЧ или недоеданием, и если они были действительно способны привести к дисфункции поджелудочной железы.

Более того, Cappell и Marks (10) показали, что 25% ВИЧ-серопозитивных пациентов, перенесших абдоминальное ультразвуковое исследование, и 33% пациентов, подвергшихся КТ, имели аномалии поджелудочной железы, включая фокальные или диффузные расширения органа, расширение канала поджелудочной железы, псевдокисты и абсцесс.

В эпоху, предшествующую ВААРТ, пентамидин и диданозин, препараты, широко используемые для пациентов со СПИДом, были связаны с увеличением числа случаев АР (8,11-19), главным образом, когда был предыдущий эпизод АП, длительное лечение высокими дозами и тяжелыми (20) В серии Cappell и Marks (10) среди 18 пациентов с AP, связанных с наркотиками, пентамидин отвечал за 12 случаев, а диданозин с 4 и сульфаметоксазол-триметоприм с 2 случаями. По сравнению с контрольной группой эти пациенты были моложе (средний возраст 35,2 года против 49,1 года) и, как правило, мужчины (77% против 48%) и черные люди (77% против 11%).

Несмотря на доказательства, пациенты с ВИЧ / СПИДом могут представлять широкий спектр токсических факторов для поджелудочной железы, таких как оппортунистические инфекции Pneumocystis jiroveci и комплекса Mycobacterium avium, новообразования и метаболические изменения из-за использования антиретровирусных препаратов. С введением ВААРТ и последующим уменьшением потребности в лечении и химиопрофилактике для оппортунистических инфекций, введение комбинированных антиретровирусных препаратов и метаболических нарушений, таких как стеатоз печени и лактоацидоз, стали новыми условиями, влияющими на поджелудочную железу (21,22) Таким образом, признавая, что: препарат, индуцированный АП, возникает после начала лечения определенным лекарственным средством; что разрешение клинической картины происходит с отменой лечения; и что условие возвращается с повторным назначением лекарства без каких-либо других очевидных причин панкреатита; (23) целью настоящего исследования было оценить роль наиболее распространенных антиретровирусных препаратов, используемых для лечения людей с ВИЧ / СПИДом в процессе развития эпизодов AP, главным образом после 1996 года, когда режим ВААРТ начал регулярно использоваться.

Авторы включали исследования, основанные на названии и реферате. Когда исследования классифицируются как имеющие право на участие, запрашивается копия всей статьи, для применения критериев включения. Исследование считалось неприемлемым, если оно не было предметом интереса и / или отвечало критериям исключения. Авторы собрали данные, такие как популяция исследователей и связанные с ними факторы риска, воздействие или отсутствие антиретровирусных препаратов, определение AP, используемое авторами, и, наконец, заключение исследования о связи между AP и ВААРТ. Затем оценивали методологическое качество и результаты анализировались независимо. В случае разногласий классификация исследований обсуждалась на совещании для установления консенсуса между авторами.

Таким образом, авторы выбрали оригинальные статьи, отчеты и серии случаев, которые направлены на изучение ВИЧ-положительных пациентов, у которых развилась АД после воздействия любого из препаратов в схеме ВААРТ, и которые подтвердили эту ассоциацию после исключения других возможных этиологий и / или повторение эпизода AP после повторного воздействия на подозреваемый препарат.

Боль в животе, связанная с высокими ферментами поджелудочной железы (амилаза и липаза), в три раза превышала верхний нормальный предел, а аномалии, наблюдаемые на ультразвуке и / или КТ, считались АР.

Также рассматривались все препараты, включающие любой режим лечения ВИЧ / СПИД: ингибиторы обратной транскриптазы нуклеотидов (NRTI), ингибиторы обратной транскриптазы нуклеозидов (NNRTI) и ингибиторы протеаз (PI).

Статьи, не опубликованные на португальском, английском и испанском языках; статьи, в которых нет явных диагностических критериев АР; исследования, проведенные исключительно до 1996 года, когда была введена концепция комбинированной антиретровирусной терапии (ВААРТ); и статьи, в которых исключался только связанный ВИЧ / СПИД с неспецифическими изменениями поджелудочной железы.

Качество исследований оценивалось с использованием списка Delphi, используя девять вопросов с тремя возможными ответами (да, нет и не знаю), как внутреннюю и внешнюю, так и статистические соображения.

Мы определили 64 статьи, 23 из которых соответствовали критериям отбора. Исследования, включенные в обзор, представлены в диаграммах 1 и 2.

AP: острый панкреатит, ВААРТ: высокоактивная антиретровирусная терапия.

AP: острый панкреатит. ВААРТ: высокоактивная антиретровирусная терапия; PI: ингибиторы протеазы; NRTI: ингибиторы обратной транскриптазы нуклеозидов; NNRTI: ингибиторы обратной транскриптазы без нуклеозидов.

После 1996 года наблюдалось увеличение числа случаев АР, связанных с наркотиками, в основном на комбинированную антиретровирусную терапию, а не на конкретный препарат. Исследование из Южной Африки (35) выявило заболеваемость 5% для АР, связанных с антиретровирусными препаратами, особенно диданозин и ставудин. Однако, как и в общей популяции, основной причиной АР оставалось злоупотребление алкоголем, за которым следует АР желчного происхождения.

Trivedi и др. (2) выбрали сотню самых предписанных лекарств врачами в Соединенных Штатах, оценивая их связь с AP. Диданозин, с сообщением о 883 случаях и 9 случаях после повторного воздействия, был основным лекарственным средством, связанным с АР. Более того, в I классе (по меньшей мере, 20 случаев АП) мы обнаружили пентамидин и сульфаметоксазол-триметоприм. В классе II (между 10 и 20 сообщениями АП) был ламивудин, тогда как в III классе (по крайней мере, 1 случай АР) были большинство препаратов, используемых в схеме ВААРТ, таких как абакавир, ставудин, зидовудин, индинавир, ритонавир, эфавиренц и другие.

Диданозин, один или в разных комбинациях (диданозин / ставудин / индинавир, диданозин / ставудин / невирапин, диданозин / тенофовир), сильно ассоциировался с препаратом, индуцированным АР (24-29,47)

В исследовании, проведенном Moore et al., (36), было проанализировано 2613 пациентов при лечении 6 различными режимами НИОТ. Частота АП была ниже среди тех, кто использовал только зидовудин, диданозин или ставудин, тогда как группа диданозина, связанная с гидроксимочевиной, для усиления действия, имела повышенный риск, возможно, из-за повышенной дисфункции митохондрий. С другой стороны, одновременное использование ПИ или ННИОТ не увеличивало риск для АР.

Ган и др. (37) проанализировали 73 мужчин, инфицированных вирусом ВИЧ, который развивал АР, между 1989 и 1999 годами, и отметили, что наиболее частая этиология (46%) связана с наркотиками, главным образом с диданозином и пентамидином. Пик заболеваемости AP в середине 1990-х годов, с тенденцией к падению в последующие годы, вероятно, представляет собой изменение в практике назначения диданозина.

После введения ВААРТ Манфреди и др. (38) ожидали изменения в панкреатических аномалиях, связанных с ВИЧ. Среди 334 пациентов с одним эпизодом лабораторных аномальных ферментов поджелудочной железы не установлено никакого отношения между продолжительностью введения нуклеозидных аналогов и АР. Тем не менее, длительные аномальные ферменты поджелудочной железы с или без клинических проявлений имели место у 128 пациентов и были связаны с продолжающимся введением диданозина, ставудина, ПИ, пентамидина, ламивудина, сульфаметоксазолетриметоприма или противотуберкулезной терапии, злоупотребления алкоголем, оппортунистических инфекций, хронических гепатобилиарная болезнь и гипертриглицеридемия.

Согласно исследованию, проведенному Риделем и др. (39) в Госпитале Джона Хопкинса, в период с 1996 по 2006 год, заболеваемость АР, требующая приема в больницу, была в 10 раз выше среди ВИЧ-инфицированных, чем среди населения в целом. Тем не менее, не было выявлено существенных различий между распространенностью AP в до и после HAART-эры, причем более медленное количество госпитализаций в эпоху ВААРТ объясняется меньшим использованием некоторых НИОТ (диданозин и ставудин) и гидроксимочевины. PI или NNRTI не ассоциировались с повышенными показателями AP, как самые последние антиретровирусные препараты (атазанавир, ритонавир, тенофовир, абакавир или эфавиренц). (39)

Guo и др., (40), с другой стороны, после ретроспективного исследования 4972 пациентов с ВИЧ-инфекцией выявили 159 случаев АП, большинство из которых у пациентов, которые начали лечение в последнее время. Тем не менее, риск не изменился для пациентов с различными режимами антиретровирусной терапии, включая использование диданозина.

В исследовании, в котором участвовало около 3000 пациентов, комбинация отобранных НИОТ влияла на заболеваемость АР (0,85 / 100 человек в год). (41) Несмотря на значительные различия в нескольких группах исследования, диданозин / ставудин самые высокие показатели состояния. В протоколах, которые включали PI, сочетая невирапин или индинавир с нуклеозидами, частота AP была сходной с группами, которые использовали исключительно нуклеозиды. В этом случае ассоциация индинавир / диданозин / ставудин была режимом, который приводил к самым высоким показателям панкреатита, вызывающим изменение метаболических и липидных изменений на уровне клеток, в дополнение к развитию микролитиаза, что приводило к желчному панкреатиту.

Присутствие гидроксимочевины существенно не меняло частоты панкреатита, что было сходным для пациентов с диданозином / гидроксимочевиной и только на диданозине. Напротив, частота диданозининдуцированного АП, по-видимому, зависела от дозы и была связана с ее высокой концентрацией в плазме, главным образом при взятии вместе с тенофовиром (41).

В многоцентровом исследовании EuroSIDA (42) отмечается низкий уровень панкреатита среди пациентов с ВИЧ / СПИДом. Хотя значительная часть этих пациентов имела контакт с НИОТ в какой-то момент до разработки АР, исследователи не обнаружили связи болезни с конкретным антиретровирусным препаратом или их комбинацией.

Еще два исследования попытались оценить безопасность и эффективность введения диданозина и тенофовира. В первом исследовании 309 пациентов получили антиретровирусную схему, замененную диданозином, тенофовиром и эфавиренцем. Через 6 месяцев не наблюдалось никакого события AP или нейропатии. (43) Во втором исследовании 185 пациентов изучались после назначения диданозина (250 или 400 мг), тенофовира и третьего неуказанного препарата. Пять женщин с низким весом тела (47-56 кг) разработали АР после среднего из 22 недель лечения. (44) В исследовании также было установлено, что более низкие дозы диданозина, когда они связаны с тенофовиром, могут помочь сохранить безопасный терапевтический уровень без увеличения болезненность.

Как и Ридель и др. (39) и Рейслер и др. (41), Буш и Космиски (45) отметили, что ни PI, ни NNRTI не привели к истинному увеличению числа AP, несмотря на первоначальные страхи и сообщения PI- индуцированной гипертриглицеридемией.

Другое исследование, проведенное Manfredi и Calza (46), показало высокую частоту и более длительную продолжительность панкреатических аномалий у пациентов с долгосрочным введением ПИ (более 6 месяцев), параллельно с существующей гипертриглицеридемией. В некоторых случаях тяжелая картина АП связана с гипертриглицеридемией (19,30,31) в других, она произошла после повторного воздействия на лекарственное средство без повышения уровня триглицеридов. (45)

Чепмен (33) сообщил о случае пациента с предшествующими оппортунистическими инфекциями и истории злоупотребления алкоголем, у которого развилась гипертриглицеридемия, вызванная АП и которая была разрешена после прерывания типранавира и ритонавира. Trindade и др. (34) описали ВИЧ-инфицированную женщину с AP, абакавиром и ламивудином, которая редко приводит к поражению поджелудочной железы. Однако была семейная история гипертриглицеридемии и использования эстрогенов и сульфаметоксазола-триметоприма, также участвующих в эпизодах AP.

В таблице 1 описаны основные факторы риска, связанные с АР у пациентов с ВИЧ / СПИДом, на антиретровирусную терапию.

NRTI: ингибиторы обратной транскриптазы нуклеозидов; NNRTI: ингибиторы ненуклеозидной обратной транскриптазы; PI: ингибиторы протеазы.

Эпидемиология

Данные о частоте поражения ПЖ у ВИЧ-инфицированных неоднозначны, что обусловлено различными механизмами повреждения ПЖ, частым латентным течением, применением разнообразных схем терапии, различным дизайном проводимых исследований, отличиями в критериях опенки вовлечённости ПЖ в патологический процесс и т.д.

Заболевания ПЖ у ВИЧ-инфицированных больных редко проявляются клинически, их чаще обнаруживают при аутопсии. Панкреатит развивается у 5% ВИЧ-инфицированных больных. У больных СПИДом частота вовлечения ПЖ в патологический процесс значительно выше и достигает 90%. Частота лекарственного ОП у больных СПИДом на фоне активной антиретровирусной терапии 3,2-14% за год.

Этиология и патогенез

У ВИЧ-инфицированных пациентов заболевания ПЖ могут развиваться независимо от СПИДа и как проявление этого синдрома. Наиболее часто при ВИЧ-инфекции ОП или ХП развиваются на фоне оппортунистических и других условно специфичных для СПИДа вирусных, бактериальных, грибковых и паразитарных инфекций.

Частота выявления вероятного возбудителя, потенцирующего развитие панкреатита у ВИЧ-инфицированных больных, колеблется в широких пределах и составляет для микобактерии — 22%, цитомегаловируса — 9-14%, пневмоцисты — 9%, токсоплазмы — 13%, криптоспоридий — 2,6—5%. Также у больных СПИДом отмечены случаи саркомы Капоши и первичной лимфомы ПЖ, нередко сопровождающиеся вторичным панкреатитом в случае блока ГПП.

При ВИЧ-инфекции достаточно часто развивается холангиопатия, которая играет роль в формировании ХП. Кроме того, у определенной части пациентов с ВИЧ-инфекцией поражение ПЖ вызвано такими этиологическими факторами, как злоупотребление алкоголем и курение.

Одна из главных причин, способствующих развитию ОП у больных СПИДом, — токсическое воздействие ряда применяемых лекарственных препаратов. Ведущий механизм поражения ПЖ на фоне терапии нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы — приобретённая митохондриальная дисфункция, так как эти препараты ингибируют не только обратную транскриптазу ВИЧ, но и ДНК-полимеразу человека.

В связи с этим риск развития ОП прямо коррелирует с дозой любого антиретровирусного препарата; частота встречаемости и тяжесть течения панкреатита повышается при комбинированной противовирусной терапии и зависит от комбинации антиретровирусных препаратов. Кроме того, к факторам риска ОП на фоне антиретровирусной терапии относят пожилой возраст, наличие заболеваний печени и сердечно-сосудистой системы, длительное применения лекарств, а также повторные курсы антиретровирусной терапии.

Особенно часто ОП регистрируют при комбинациях индинавир + диданозин + ставудин и невирапин + зидовудин + диданозин, несколько реже — при комбинации диданозин + ставудин. Комбинация индинавир + диданозин + ставудин вызывает метаболические и липидные нарушения на клеточном уровне, которые увеличивают риск развития билиарного панкреатита. Такая комбинация препаратов способствует формированию билиарного сладжа, что в итоге может приводить к развитию панкреатита. Комбинация диданозин + ставудин способствуют развитию стеатоза печени, что в свою очередь приводит к ухудшению метаболизма индинавира и выражается в повышении уровней непрямого билирубина. Неметаболизированный индинавир изменяет рН жёлчи и осаждается в виде кристаллов в жёлчевыводящих путях.

Больным СПИДом часто назначают и другие препараты, характеризующиеся панкреатотоксичностью (фуросемид, тетрациклин, сульфаметоксазол + триметоприм, ламивудин, рифампицин, глюкокортикоиды).

Патогенез экзокринной недостаточности ПЖ у больных с ВИЧ-инфекцией не отличается особенностями, за исключением более тяжёлого течения синдрома мальабсорбции, обусловленного повреждением оппортунистической флорой слизистой оболочки тонкой кишки. Со временем развивается атрофия ворсинок и гипертрофия крипт, что приводит к усугублению интестинальной мальабсорбции и развитию белково-энергетической недостаточности.

Механизм развития эндокринной недостаточности ПЖ у больных с ВИЧ-инфекцией такой же, как при панкреатитах другой этиологии. Частота и тяжесть сахарного диабета, за редким исключением, коррелирует с числом и частотой эпизодов ОП, длительностью течения ХП. В то же время необходимо отметить и ряд морфологических и патофизиологических особенностей, особенно при лекарственных и инфекционных поражениях ПЖ. Так, на фоне комбинированной терапией диданозин + тенофовир на фоне резкого снижения количества Т-лимфоцитов иногда возникает нерезистентный инсулинозависимый сахарный диабет.

Терапия ингибиторами протеаз (индинавир, нелфинавир, лопинавир, саквинавир и ритонавир) приводит к угнетению функции в-клеток, нарушая толерантность к глюкозе. Как следствие развивается инсулинорезистентность, наиболее выраженная в скелетной мускулатуре и жировой ткани. Механизмы данного феномена до конца не изучены. В ряде исследований отмечено повышение содержания ингибитора эндопептидаз, участвующих в трансформации проинсулина в инсулин. Соответственно, при этом было отмечено и повышение концентрации проинсулина в плазме крови.

При терапии ингибиторами протеаз отмечают повышение концентраций свободных жирных кислот в крови. Нелфинавир, саквинавир и ритонавир усиливают липолиз вследствие снижения резистентности к инсулину в жировой ткани. Описан синдром ВИЧ-липодистрофии— состояние, характеризующееся перераспределением жира в организме, потерями периферического и лицевого жира, дислипидемией и инсулинорезистентностью, связанное с лечением ингибиторами протеаз и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Предполагается, что изменения в метаболизме липидов могут частично вызывать снижение толерантности к глюкозе.

Патоморфология

Морфологические изменения ПЖ, в том числе её эндокринного, экзокринного аппаратов и интерстициальной ткани, а также протоковой системы, наблюдаются примерно у 20% ВИЧ-инфицированных больных. Патологические морфологические изменения в ПЖ при аутопсии выявляют в 90% случаев. Наиболее характерны следующие изменения ПЖ при ВИЧ инфекции:
• отсутствие грубых структурных изменений ПЖ;
• в 100% случаев умеренный аутолиз, проявляющийся уменьшением энзимогенных гранул (см. рис. 6-3);
• повышение содержания в клетках пигмента липофусцина (в 80% случаев);
• увеличение и расширение шероховатого эндоплазматического ретикулума (в 100% случаев);
• увеличение количества и размера митохондрий;
• уменьшение в объёме ядер ацинарных клеток (в 100% случаев), с периферической конденсацией хроматина и разрушением мембраны, что соответствует апоптозу.

В целом гистологическая картина соответствует белковой дистрофии ПЖ. Среди патологии панкреатобилиарной протоковой системы наиболее часто встречается склерозирующий холангит, множественные диффузные, стриктуры и диффузная дилатапия ГПП.

Осложнённые формы поражения ПЖ при ВИЧ-инфекции встречаются достаточно редко. Случаи тяжёлого панкреонекроза. закончившиеся летальным исходом, крайне редки.

Поскольку при ВИЧ-инфекции поражение ПЖ нередко вызвано оппортунистической флорой, при морфологическом исследовании ткани ПЖ можно выявить возбудитель, а в ряде случаев и определённые специфические изменения. При помощи световой микроскопии или иммуногистохимического метода могут быть выявлены лейшмании в макрофагах ацинусов ПЖ, а также антиген р24 к ВИЧ. Патоморфологическая картина при поражении ПЖ лейшманиями также соответствует белковой дистрофии.

Результаты аутопсийных исследований свидетельствуют о том, что питомегаловирус — наиболее частый патоген, поражающий ПЖ при СПИДе (14% случаев). Частота ОП, вызванного цитомегаловирусом у больных СПИДом достигает 3,1%. При цитомегаловирусном поражении ПЖ можно выявить включения вируса как в паренхиме ПЖ, так и в эпителиальных клетках БДС.

При криптоспоридиозе ПЖ отмечают поражение панкреатических протоков с ограниченной гиперпластической чешуйчатой метаплазией; поражения билиарного тракта при данном заболевании носят диффузный характер и проявляются холангитом.

При поражении ПЖ токсоттлазмой выявляют зоны некрозов ПЖ, иногда достаточно обширные; в панкреатических ацинусах — токсоплазменные цисты и псевдоцисты. При иммуногистохимическом исследовании в области некрозов могут быть обнаружены свободные паразитарные формы, или тахизоиты.

Mycobacterium tuberculosis вызывает диффузные или очаговые (чаще в головке ПЖ) дегенеративно-дистрофические изменения паренхимы ПЖ. Достаточно редко в ПЖ обнаруживают специфические туберкулёзные бугорки, солитарные туберкулы и каверны. Микроскопически могут быть выявлены многочисленные микроабсцессы ПЖ. У больных СПИДом наряду с поражением ПЖ отмечают диффузную ретроперитонеальную лимфаденопатию. Возможно образование локальных очагов кальцификации в ПЖ и перипанкреатических лимфатических узлах.

Рак поджелудочной железы представляет собой группу первичных злокачественных опухолей, которые локализуются в поджелудочной железе. Заболевание приводит к возникновению у пациентов интенсивных болей в животе, снижению массы тела, желтухе, утомляемости, тошноте, рвоте, анорексии.

В России в 2008 г. рак поджелудочной был диагностирован у 14 092 человек. В структуре онкологической заболеваемости у мужчин на долю этой формы опухоли приходится 3,1%, у женщин — 2,7%. В стандартизованных показателях заболеваемость у мужчин — 8,33 (европейский стандарт), у женщин — 4,56 на 100 тыс. Место по уровню заболеваемости у мужчин девятое, у женщин — одиннадцатое.

Стадирование рака поджелудочной железы

В научных исследованиях широко используются 3 системы стадирования рака поджелудочной железы. По системе TNM, разработанной Международным противораковым союзом, стадии различаются следующим образом:

Стадия	Первичная опухоль	Лимфатические узлы	Отдаленные метастазы
0	T is	N0	M0
I	T1-2	N0	M0
II	T3	N0	M0
III	T1-3	N1	M0
IVa	T4	Любое N	M0
IVb	Любое Т	Любое N	M1

Т1 — первичная опухоль не распространяется за пределы поджелудочной железы. Маленькая первичная опухоль не гарантирует от раннего метастазирования по лимфоузлам.
Т2 — ограниченное распространение на двенадцатиперстную кишку, желудок и желчный проток.
Т3 — распространение рака по окружающим органам, исключающее возможность резекции.
Градации N и M стандартные.
N1 — определяются опухоли в регионарных лимфоузлах. Метастазы могут быть найдены в верхних и задних панкреатодуоденальных группах лимфоузлов, менее часто в нижних и передних панкреатодуоденальных лимфоузлах.
N0 — их клинически нет в лимфоузлах,
М0 — нет отдаленных метастазов,
М1 — отдаленное метастазирование.

Панкреатический рак метастазирует не только по лимфатическим сосудам, но и через систему воротной вены, а кроме того периневрально. Отдаленные метастазы описываются в печени, легких, по брюшине у 60% больных во время первичной диагностики.

Диагностика

Рак поджелудочной железы трудно диагностировать на ранней стадии. Только у 30% больных диагноз устанавливается в течение 2 месяцев после начала заболевания. Это связано с тем, что начальные симптомы рака поджелудочной железы (уменьшение массы тела, слабость, утомляемость, боли в животе, тошнота, рвота, снижение аппетита), неспецифичны и могут наблюдаться при других заболеваниях органов пищеварительного тракта. Заподозрить рак поджелудочной железы можно при появлении желтухи и нарастании интенсивности болей в животе. Диагноз основывается на оценке проявлений болезни (боли в животе, желтуха, снижение аппетита, уменьшение массы тела, тошнота, рвота), данных биохимического анализа крови, определении опухолевых маркеров; результатах УЗИ, КТ, МРТ, эндоскопических исследований, биопсии.

В ходе лабораторного исследования производится общий анализ крови, биохимический анализ крови и определение маркеров рака поджелудочной железы:

• Маркер СА-19-9 продуцируется клетками протоков поджелудочной железы, клетками печени и желчных протоков. Обнаруживается у 5–10% здоровых людей. Обнаруживается у 75–85% больных раком поджелудочной железы. Однако он не является специфичным для этого заболевания, так как повышается при раке печени (в 67% случаев), раке желудка (в 62% случаев), раке толстой кишки (в 19% случаев). Уровень СА-19-9 повышается по мере прогрессирования заболевания (37 Ед/мл — верхняя граница нормы). Если его показатели выше 100 Ед/мл, то это свидетельствует в пользу злокачественного процесса. Маркер превышает референсные значения при опухолях, размер которых более 3 см. Если уровень СА-19-9 больше 1000 Ед/мл, то опухоль имеет размеры более 5 см. Определение этого маркера имеет значение для решения вопроса о резектабельности опухоли. Менее чем 4% пациентов с уровнем СА-19-9 более 300 Ед/мл имеют резектабельные опухоли. Однако определение СА-19-9 не может служить методом скрининга, так как с помощью этого метода невозможно выявить рак поджелудочной железы на ранних стадиях.
• Раково-эмбриональный антиген (РЭА) обнаруживается у 40–45% больных раком поджелудочной железы. Референсный уровень РЭА в сыворотке крови составляет 2,5–5,0 нг/мл. Это высокомолекулярный гликопротеин, который выявляется в эмбриональной ткани. Он может быть положительным при язвенном колите и ряде опухолей ЖКТ. При хронических панкреатитах маркер положителен у 5% пациентов.
• Антигены опухоли. В опухолях поджелудочной железы могут обнаруживаться антигены СА-50, DU-PАN-2, SPAN-1, CA 242, CA 494, что будет свидетельствовать о поздних стадиях заболевания.
• Маркер СА-125. Примерно у 50% больных маркер СА-125 может быть положительным. Он выявляется также у пациентов с раком яичников.
• Cоотношение cывороточного тестостерона к дегидротестостерону. Если этот коэффициент ниже 5, что связано с увеличением уровня 5-альфаредуктазы, то можно заподозрить наличие у пациента рака поджелудочной железы (в 67% случаев).

Из инструментальных методов диагностики применяются слудющие:

• Трансабдоминальная ультрасонография позволяет исключить желчнокаменную болезнь у больных с желтухой и болями в животе. УЗИ позволяет выявить расширение панкреатических протоков, метастазы рака в печень .
• Эндоскопическая ультрасонография позволяет выявлять опухоли поджелудочной железы (в 99-100% случаев) и определять стадию рака. Это исследование позволяет оценить состояние внутренних вен, а также обнаружить метастазы. В ходе выполнения метода можно произвести аспирационную биопсию опухоли и лимфоузлов.
• Компьютерная томография (КТ) позволяет выявлять опухоли поджелудочной железы (размером более 1 см), оценивать состояние внутренних сосудов, метастазы рака в печень и другие органы. Чувствительность метода составляет 90%, специфичность — 80%.
• Магнитно-резонансная томография (МРТ) позволяет выявлять опухоли размерами менее 2 см. У пациентов с желтухой используется для оценки состояния желчных протоков.
• Позитронно-эмиссионная томография позволяет выявлять первичные опухоли и метастазы.
• Чрезпеченочная холангиоангиография. Это исследование позволяет выявлять опухоли в поджелудочной железе, оценивать венозное давление в сосудах брюшной полости.
• Ретроградная эндоскопическая холангиопанкреатография обладает высокой диагностической ценностью. Это исследование позволяет выявлять опухоли в поджелудочной железе (до 2 см) в любом ее отделе. Осложнения при выполнении этой процедуры наблюдаются в 5–10% случаев.
• Лапароскопия позволяет выявлять небольшие метастазы рака в печень и на брюшину. Существует также метод лапароскопического ультразвукового исследования, с помощью которого можно обнаружить мелкие метастазы в печень, более точно осуществлять определение стадии рака поджелудочной железы.
• Аспирационная биопсия выполняется в ходе эндоскопической ультрасонографии в предоперационном периоде. Изучение полученных образцов опухоли позволяет диагностировать рак поджелудочной железы в 85–95% случаев.

Принципы лечения

Лечение рака поджелудочной железы чрезвычайно сложная задача. Единственным способом радикального лечения является оперативное вмешательство.

При раке головки поджелудочной железы выполняют процедуру Уиппла (гастропанкреатодуоденальную резекцию). При раке тела и хвоста поджелудочной железы выполняется ее резекция с удалением селезенки.

Эффективность лучевой и химиотерапии при раке поджелудочной железы ограничена. Лучевая и химиотерапия, а также их сочетание (химиолучевая терапия) может проводиться ло или после хирургического лечения.

Большому числу больных из-за запущенности процесса или тяжести общего состояния выполнение радикального вмешательства невозможно. Лечебная помощь таким больным направлена на ликвидацию желтухи. У большинства пациентов с раком поджелудочной железы наблюдается анорексия. У них также развивается синдром мальабсорбции вследствие нарушения внешнесекреторной функции поджелудочной железы. Поэтому из пищевого рациона этих больных следует исключить продукты с высоким содержанием жира и белка.

Основанием для предложения больному хирургического лечения является отсутствие отдаленных метастазов и рентгенологических или клинических признаков нерезектабильности. При этом предоперационные представления о резектабильности являются предварительными. Окончательное решение принимается после интраоперационного осмотра органов брюшной полости (печень, брюшина, периаортальные и чревные лимфоузлы для исключения отдаленных метастазов). Пациентам, чей рак поджелудочной железы является резектабельным, может быть проведена одна из следующих операций:

Процедура Уиппла (панкреатодуоденэктомия) проводится пациентам, у которых поражена раком головка поджелудочной железы. Хирург удаляет головку поджелудочной железы, части желудка и тонкой кишки, некоторые лимфатические узлы, желчный пузырь и общий желчевыводящий проток. Остающиеся органы соединяются по-новому, чтобы обеспечить переваривание пищи. Процедура Уиппла — сложная операция. Наилучших результатов достигают хирурги, которые имеют большой опыт проведения таких операций. Приблизительно в половине случаев во время операции выясняется, что рак, который считался резектабельным, распространился, и поэтому опухоль нельзя удалять. В таких случаях процедура Уиппла не выполняется.

Дистальная панкреатэктомия проводится пауиентам, у которых поражены раком тело или хвост поджелудочной железы.

Тотальная панкреатэктомия (удаление всей поджелудочной железы) с расширенной панкреатодуоденальной резекцией проводится в настоящее время проводится редко. Надобность тотальной панкреатэктомии обосновывается исключением мультифокальных очагов в поджелудочной железе и более радикальной диссекцией регионарных лимфоузлов. Удаляются лимфоузлы корня селезенки, лимфоузлы вокруг хвоста панкреас. Хотя сократились показатели послеоперационной летальности, отдаленные результаты от расширения объема операции не улучшились. Среди частых осложнений после таких операций — тяжелый диабет. Считается, что нет прямых доказательств роли мультифокальности при рецидивах болезни. Более вероятно, что рецидивирование обусловлено метастазированием в лимфоузлы.

В случаях, если орухоль явялется нерезектабельной операция может быть использована с паллиативными целями для контроля желтухи, непроходимости, болей.

Споры по поводу роли хирургии при раке поджелудочной железы на ослабевают и продолжаются в течение многих лет. Есть крайние точки зрения — отказ от радикальных операций совсем и требование расширения объемов и показаний хирургического лечения. Первые считают, что после паллиативных вмешательств больные живут комфортабельнее и дольше, чем после радикальных резекций (ведущих к полной реконструкции верхнего отдела желудочно-кишечного тракта) и при которых высока послеоперационная летальность и неудовлетворительны отдаленные результаты. Вторые исходят из того, что послеоперационная летальность, благодаря развитию анестезиологии и реанимации сократилась, а шанс выжить имеют лишь радикально прооперированные больные.

При раке поджелудочной железы химиотерапию применяют для лечения диссеминированного рака поджелудочной железы в режиме монотерапии и в режиме комбинированной химиотерапии, в сочетании с лучевой терапией (химиолучевое лечение рака поджелудочной железы), в качестве неоадъювантной (предшествующей операции) или адъювантной (следующей за операцией) терапии.

В настоящее время нет единого стандарта лекарственной терапии нерезектабельного рака поджелудочной железы. Большинство исследователей отмечают малую эффективность химиотерапии рака поджелудочной железы. Тем не менее, известны работы, целью которых было сравнение эффективности энергичной терапии и химиотерапии. Показано, что получавшие лишь симптоматическое лечение, в среднем прожили 2,5–3,0 мес. В то же время в группе больных, подвергнутых лечению противоопухолевыми препаратами, медиана выживаемости составила 6 мес. При этом в последней группе качество жизни пациентов было лучше.

До 1996 г. основным препаратом для лечения рака поджелудочной железы был 5-фторурацил (5ФУ). С 1996 г. основным препаратом для лечения рака поджелудочной железы стал гемцитабин (Гемзар). По критериям конца XX века гемцитабин вызывает уменьшение опухоли поджелудочной железы или ее метастазов всего в 7–10%, но у многих больных отмечается выраженный симптоматический эффект (до 30%), обозначаемый как клиническое улучшение. Была разработана система оценки эффекта при раке поджелудочной железы. Критериями улучшения являются ослабление болевого синдрома на 50%, снижение потребления анальгетиков и наркотиков на 50%, изменение статуса по шкале Карновского в лучшую сторону на 20% и положительная динамика массы тела. В сравнительных исследованиях гемцитабин (Гемзар) оказался эффективнее фторурацила и по проценту общего эффекта, и по контролю симптомов, и по клиническому улучшению, и по медиане выживаемости (после применения гемцитабина в течение 1 года выжило 18% больных, после назначения фторурацила — 2%).

Доцетаксел (Таксотер) при сравнении с паклитакселом (Таксолом) оказался эффективнее последнего при раке поджелудочной железы. В режиме монотерапии доцетакселом контроль симптомов достигается у 27% больных, 9 месяцев переживают 63% больных. Паклитаксел способен вызвать объективный эффект в 13% случаев и стабилизацию роста опухоли — в 20%.

С 1990-х гг. активно начали использовать комбинации противоопухолевых препаратов для лечения рака поджелудочной железы.

К лучевой терапии можно прибегнуть после удаления опухоли поджелудочной железы хирургическим путем в целях уничтожения мельчайших очагов раковых клеток, которые могли остаться после операции.

Не так давно были начаты исследования по оценке потенциального проведения лучевой терапии перед хирургической операцией, чтобы уменьшить размер опухоли и повысить шансы на ее полное удаление. Благодаря этим исследованиям стало возможным хирургическое лечение тех больных, у которых опухоли раньше считались неоперабельными. В других недавно проведенных исследованиях было показано, что лучевая терапия в сочетании с химиотерапией может улучшить результаты лечения рака у неоперабельных больных, у которых, однако, не произошло прорастания раковых клеток за пределы поджелудочной железы.

Лучевая терапия также очень помогает облегчить боль у пациентов, которых нельзя оперировать.

Побочные эффекты лучевая терапии для органов брюшной полости могут быть неприятными и включают тошноту, рвоту и диарею, но с ними можно, как правило, успешно бороться с помощью лекарственных препаратов, и еще до завершения курса лечения они исчезают.

Это лечение направлено на облегчение основных проявлений болезни: уменьшение боли, желтухи.

С целью облегчения болевого синдрома применяются наркотические анальгетики. Лучевая терапия также способствует частичному уменьшению выраженности болей.

Для устранения желтухи выполняются хирургические процедуры, направленные на снижение давления в желчных путях за счет восстановления их проходимости, после чего в них устанавливаются стенты. Если результаты процедуры оказываются неудовлетворительными, то пациентам для уменьшения выраженности желтухи назначаются: колестирамин (Квестран), фенобарбитал (Люминал) внутрь. Для лечения нарушений внешнесекреторной функции поджелудочной железы применяются ферментные препараты (например, Креон, Панкреаза).

Прогноз

Прогноз для пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы крайне неблагоприятный. 5-летняя выживаемость составляет 5–10%, случаи излечения очень редки. Большая часть пациентов умирает в течение 1 года после операции. Средняя продолжительность жизни пациентов с неоперабельными опухолями составляет 6 месяцев.