Возможности терапии папилломавирусной инфекции

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Перламутров Ю. Н., Чернова Н. И.

Частые рецидивы папилломавирусной инфекции (ПВИ) урогенитального тракта обусловливают необходимость комплексного лечения. Проведено исследование по определению эффективности Аллокина-альфа в комбинированной терапии пациентов с остроконечными кондиломами гениталий. Полученные данные убедительно показали, что после применения Аллокина-альфа в сочетании с лазерной деструкцией ремиссию ПВИ зарегистрировали у 93,3% больных, ДНК вируса папилломы человека не обнаруживали у 86,6%.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Перламутров Ю. Н., Чернова Н. И.

NEW POTENTIALITIES OF THERAPY FOR PAPILLOMAVIRUS INFECTION

Frequent relapses of urogenital papillomavirus infection (PVI) necessitate its combined therapy . The efficiency of allocaine-alpha added to combined therapy of patients with condyloma acuminatum is evaluated. Allocaine-alpha in combination with laser destruction has led to PVI remission in 93.3% patients, no human papillomavirus DNA being detected in 86.6% patients.

дение пациентов 2-й группы) представляется лишь вершиной айсберга вероятного распространения нейросифилиса [5].

Таким образом, качество отдаленных результатов лечения больных ранним скрытым сифилисом БНСК выше, чем при использовании ББП. Результаты анализа подтверждают правомерность и необходимость отказа от использования высокодюрантных вариантов специфической терапии при скрытом течении сифилиса, даже ранних форм этого заболевания, что отражено в проекте стандарта стационарной медицинской помощи, исключающего их применение. В ситуациях, требующих применения дюрантных препаратов (на амбулаторном приеме), необходимо не формальное, а осознанное, информированное согласие больных при выборе специфической антибиоти-котерапии.

1. Гракович Р.И., Старченко М.Е. Популяционно-экологиче-ская модель динамики эпидемического процесса при сифилисе как социально-экологической системы. В кн.: Заболевания, передающиеся половым путем. Сборник научных трудов. — Горький; 1989. — С. 4—10.

2. Дерматовенерология, 2008: Клинические рекомендации / Под ред. А.А. Кубановой. — М.: ДЭКС-Пресс; 2008.

3. Коробейникова ЭА., Рахматуллин А.И., Шерстянникова В.В. // Вестн. дерматол. и венерол. — 2003. — № 6. — С. 59—62.

4. Красносельских Т.В.,Соколовский Е.В. // Соврем. пробл. дер-матовенерол., иммунол. и врачеб. косметол. — 2010. — № 6. — С. 5—8.

5. Лосева О.К., Аншуков А.В., Пивоварова В.И. // Рос. журн. кож. и вен. бол. — 2008. — № 2. — С. 56—59.

6. Никулин Н.К., Мишанов В.Р. // Вестн. дерматол. и венерол. — 2009. — № 4. — С. 9—13.

Новые возможности терапии папилломавирусной инфекции

Ю.Н. Перламутров, Н.И. Чернова

Кафедра кожных и венерических болезней (зав. — проф. Ю. Н. Перламутров) Московского государственного медико-стоматологического университета

Частые рецидивы папилломавирусной инфекции (ПВИ) урогенитального тракта обусловливают необходимость комплексного лечения. Проведено исследование по определению эффективности Ал-локина-альфа в комбинированной терапии пациентов с остроконечными кондиломами гениталий. Полученные данные убедительно показали, что после применения Аллокина-альфа в сочетании с лазерной деструкцией ремиссию ПВИ зарегистрировали у 93,3% больных, ДНК вируса папилломы человека не обнаруживали у 86,6%.

Ключевые слова: папилломавирусная инфекция, рецидивирующее течение, очаги в базальном слое эпителия, комбинированная терапия, Аллокин-альфа, средство природного происхождения, цитокиноподобный пептид, целесообразность и эффективность противовирусной терапии

NEW POTENTIALITIES OF THERAPY FOR PAPILLOMAVIRUS INFECTION Yu.N.Perlamutrov, N.I.Chernova

Frequent relapses of urogenital papillomavirus infection (PVI) necessitate its combined therapy. The efficiency of allocaine-alpha added to combined therapy of patients with condyloma acuminatum is evaluated. Allocaine-alpha in combination with laser destruction has led to PVI remission in 93.3%patients, no human papillomavirus DNA being detected in 86.6% patients.

Key words: papillomavirus infection, relapsing course, foci in the basal epithelial layer, combined therapy, allocaine-alpha, drug of natural origin, cytokine-like peptide, efficiency of antiviral therapy

К настоящему времени получены убедительные доказательства значения папилломавирусной инфекции (ПВИ) в формировании онкопатологии. Результаты эпидемиологических исследований продемонстрировали, что развитие рака шейки матки в 99% случаев связано с инфицированием вирусом папилломы человека (ВПЧ) [1—6]. Также предполагается, что ПВИ может вызывать и онкологические заболевания полости рта и прямой кишки. За последнее

десятилетие в Европе и Америке, наряду с ростом инфицированности гениталий ВПЧ наблюдалось почти 50% увеличение числа случаев онкологических заболеваний полости рта среди лиц моложе 45 лет. В ходе недавнего международного исследования ученые, работающие в Международном агентстве по изучению онкологических заболеваний, провели сравнение биопсий 1670 больных, страдающих онкологическими заболеваниями полости рта, и 1732

Сведения об авторах:

Перламутров Ю. Н. — д-р мед. наук, проф.; Чернова Н. И. — канд. мед. наук, доцент (d.chernova@mail.ru).

РОССИЙСКИЙ ЖУРНАЛ КОЖНЫХ И ВЕНЕРИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ

здоровых добровольцев, проживающих в разных странах мира, с целью установления наличия в них ПВИ. ВПЧ 16-го типа, наиболее часто встречающийся при раке шейки матки, был также обнаружен и практически во всех случаях онкологических заболеваний полости рта.

Инфицирование происходит при наличии микротравм. Проникая через поврежденные кожу и слизистые, вирус папилломы формирует резервуары в базальной пластинке эпителия. При этом репликация вируса и сборка вирусных частиц происходит в дифференцированных клетках поверхностного слоя [1, 2].

Состояние, когда вирус находится в базальном слое и не обнаруживается кольпоскопически, цитологически, гистологически, называют латентной ПВИ, или бессимптомным вирусоносительством. Считается, что в этот период времени вирус находится в клетке в эписомальном состоянии в небольшом количестве копий. В дальнейшем могут развиваться субклиническая и клиническая стадии заболевания. Субклиническая стадия характеризуется определенными кольпоскопическими, цитологическими и гистологическими признаками, однако для диагностики трудна, поскольку визуально обычно не определяется. Клиническая (манифестная) стадия в виде экзофитных кондилом или инвазивного рака отличается наличием симптомов и возможностью диагностировать заболевание без дополнительных методов исследований [1, 2, 4, 6]. К участкам с клиническими и субклиническими проявлениями болезни могут прилежать ткани с латентным инфицированием, что способствует рецидивированию при использовании только деструктивных методов. Как известно, реактивация ПВИ может происходить многократно, причем как моноинфекция, так и на фоне нарушений микобиоценоза, вовлекая в патогенез системы инферферона (ИФН) и каскада цитокинов [1—3]. Развивается дисбаланс в клеточном звене, снижается иммунорегуляторный индекс. Факторы неспецифического иммунитета характеризуются значительным повышением относительного содержания популяции естественных клеток-киллеров с недостаточной функциональной активностью. В связи с этим наиболее перспективным считается комбинированный подход, когда локальное удаление кондилом проводят на фоне системного противовирусного и иммуномодулирующего лечения. Однако во многих случаях терапия бывает мало эффективна, так как не приводит к элиминации возбудителя. Все вышеизложенное диктует поиск новых высокоэффективных и безопасных препаратов. Особый интерес представляет Аллокин-альфа противовирусное, иммуномодулирующее средство природного происхождения, действующим веществом которого является цитокиноподобный пептид аллоферон-1. При подкожном введении препарат индуцирует синтез эндогенных ИФН и активирует системы естественных клеток-киллеров.

Цель настоящего исследования — определение эффективности Аллокина-альфа в лечении больных ПВИ гениталий.

Материалы и методы

Обследованы 60 пациентов (37 женщин и 23 мужчины возрасте от 18 до 40 лет) с ПВИ гениталий. Давность заболевания составила от 10 до 24 мес. Все больные, включенные в исследование, имели жалобы на зуд в области высыпаний.

Верификацию диагноза ПВИ проводили на основании генодиагностического исследования — полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени (ПЦР-РВ) с определением вирусной нагрузки и типированием ДНК ВПЧ.

Исследованию подвергали клинический материал: у женщин — из уретры, цервикального канала, шейки матки, влагалища, нижнего отдела прямой кишки, кожи и слизистых наружных половых органов; у мужчин — из уретры, при наличии показаний — из нижнего отдела прямой кишки, кожи и слизистых наружных половых органов.

На протяжении исследования проведено пять визитов к врачу, включающих осмотр кожи и слизистых гениталий во время лечения 2 раза, далее через 30 и 60 и 90 дней после лечения и лабораторным контролем (60-е и 90-е сутки лечения).

Объективные признаки ПВИ на коже и слизистых определяли с учетом интенсивности проявлений вегетаций.

Оценка общей клинической эффективности терапии включала степень уменьшения субъективных (зуд) и объективных клинических симптомов (количество и размер кондилом), увеличение длительности ремиссии. Использовали следующую шкалу оценки эффективности: 1 — отсутствие эффекта; 2 — слабая эффективность; 3 — умеренная; 4 —выраженная.

В ходе исследования больных разделили на две группы. В 1-й группе (п = 30) проводили комплексное лечение, во 2-й (п = 30) — стандартное. В 1-й группе назначили Аллокин-альфа в дозе 1 мг подкожно через день, на курс 6 инъекций. Перед применением препарат растворяли в 1 мл физиологического раствора. После 3 инъекций проводили лазерную деструкцию кондилом. Во 2-й группе назначили только лазерную деструкцию.

При осмотре у всех больных обнаруживали мягкие папилломатозные фиброэпителиальные разрастания, напоминающие цветную капусту, в области головки полового члена, внутреннего листка крайней плоти, малых половых губ, входа во влагалище. Перед началом исследования, после 3 инъекций Аллокина-альфа (через 6 дней) и после окончания лечения у всех больных произвели подсчет элементов. До лечения зарегистрировали 15—43 элементов.

При исследовании соскобов из урогенитального тракта при помощи ПЦР и ПЦР-РВ у всех больных выделели ДНК ВПЧ высокого канцерогенного риска в клинически значимом титре. При этом у 3 женщин обнаружили 5 типов вирусов, у 24 — 4, у 15 — 2 типа и у 18 — 1 тип. Наиболее часто выделяли 16-й тип (п = 49), 52-й тип (п = 40), 33-й тип (п = 28).

В 1-й группе (на фоне применения Аллокина-альфа) отмечали исчезновение зуда в области высыпаний все больные: 17 — после 1-й инъекции, 8 — после 2-й, 5 — после 3-й.

На 5—6-е сутки зарегистрировали снижение количества кондилом у 24 больных: мелкие формы регрессировали, часть крупных уменьшались в размере. Таким образом, применение Аллокина-альфа оценили как выраженно эффективное за счет полного регресса субъективных ощущений патологического процесса и эффективное — регресс большей части высыпных элементов. Без эффекта (отсутствие положительной динамики в течение процесса на протяжении всего лечения) от лечения больных не было. Оставшиеся вегетации были удалены. Период заживления занял

Результат лечения 1-я (n = 30) 2-я (n = 30)

Рецидив 2 6,6 10 33,3

Клиническая ремиссия 28 93.4 20 66,7

Лабораторная ремиссия 26 86,6 15 50

Без эффекта 0 0 7 23,3

Ухудшение 0 0 0 0

5—7 дней. При осмотре кожи и слизистых через 1 мес после лечения клинических проявлений ПВИ не наблюдали. Все пациенты указали на положительный результат от проводимой терапии, что выражалось в повышении качества жизни. Необходимо отметить, что ни у одного пациента побочных явлений и аллергических реакций не зарегистрировали.

Во время лабораторного контроля в период 60 дней после лечения ДНК ВПЧ в клинически малозначимом титре в соскобах из урогенитального тракта определили у 3 больных.

Во 2-й группе удаление вегетаций проводили на фоне зуда. Период заживления занял 10—14 дней. Через 1 мес после лечения рецидив наблюдали у 7 пациентов. Через 60 дней после терапии ДНК ВПЧ в соскобах из урогенитального тракта определили у 17 больных (в клинически значимом титре у 8).

При осмотре больных через 90 дней после проведенного лечения в 1-й группе ремиссию ПВИ наблюдали у 28 больных, во 2-й — у 20. В соскобах из урогенитального тракта ДНК ВПЧ определили у

4 больных из 1-й группы (в клинически малозначимом титре у 2, значимом — у 2) и у 15 из 2-й группы (в клинически малозначимом титре у 5, значимом — у 10; см. таблицу).

Таким образом, Аллокин-альфа отличается высоким противовирусным действием: на фоне применения препарата отмечено уменьшение количества веге-таций у 24 больных. Через 90 дней после комплексной терапии ДНК ВПЧ не обнаружили у 26 (86,6%) из 30 пациентов, тогда как после стандартного лечения хирургическим лазером — у 15 (50%) из 30. Клиническую ремиссию отметили у 28 (93,3%) из 30 больных и 20 (66,6%) из 30 соответственно. Ни у одного больного в процессе применения Аллокина-альфа не зарегистрировали нежелательных побочных явлений или аллергических реакций. Полученные результаты позволяют рассматривать Аллокин-альфа как эффективный препарат для лечения ПВИ и рекомендовать его широкое внедрение в клиническую практику.

1. Молочков В.А., Киселев В.И., Рудых И.В., Щербо С.Н. Папил-ломавирусная инфекция. Клиника — диагностика — лечение: Пособие для врачей. — М.: Русский врач; 2005.

2. Сафронникова Н.Р., Мерабишвили В.М. Профилактика ви-русозависимых онкологических заболеваний. Диагностика и лечение папилломавирусной инфекции: Пособие для врачей. — СПб.; 2006.

3. Черныш С.И., Сафронникова Н.Р., Серебряная Н.Б. // Terra Medica Nova. — 2005. — №4. — С. 27—30.

4. Akgul B., Cooke J.C., Storey A. // J. Pathol. — 2006. — Vol. 208, N 2. — P. 165—175.

5. Chernysh S., Kim S.I., Bekker G. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2002. — Vol. 99, N20. — P. 12628—12632.

6. Takakuwa K., Mitsui T., Iwashita M. et al. // J. Perinat. Med. — 2006. — Vol. 34, N 1. — P. 77—79.

Эпидемиологические аспекты инфекции вируса папилломы человека и ассоциированных злокачественных

Е.В. Липова1, Г.Н. Тарасенко2, Н.В. Грязева1

1Кафедра дерматовенерологии, микологии и косметологии (зав. — проф. Е.В. Липова) ГБОУ ДНО Российская академия последипломного образования Минздравсоцразвития России; 2кожно-венерологическое отделение (зав. — доц. Г.Н. Тарасенко) ФБУ 3 Центральный военный клинический госпиталь им. А.А. Вишневского Минобороны России, Красногорск, Московская область

Приведены данные по эпидемиологии рака шейки матки, аногенитальных бородавок в Европе, Америке, РФ, а также обзор и анализ различных программ по профилактике и скринингу вируса папилломы человека в мире.

Ключевые слова: вирус папилломы человека, рак шейки матки, аногенитальные бородавки, эпидемиология, показатели заболеваемости, вакцинация, скрининг

Указатель лекарств по алфавиту:



ВОЗМОЖНОСТИ ТЕРАПИИ ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ

Ежегодно ВПЧ вызывает 630 000 новых случаев рака у женщин и мужчин, в том числе рак шейки матки, рак влагалища, рак вульвы и анальный рак, а также более 30 млн случаев заболевания аногенитальными бородавками.

Около 50% сексуально активных мужчин и женщин заражено вирусом папилломы человека (ВПЧ). Эти цифры особенно пугают, если знаешь, как вирус может воздействовать на наш организм. Учеными доказано, что папилломавирусная инфекция способна провоцировать возникновение в организме человека, как доброкачественных новообразований, так и раковых опухолей.

К наиболее опасным представителям вируса папилломы человека относят штаммы, которые обладают высокой онкогенностью, т.е. с большой долей вероятности способны привести к появлению раковой опухоли.

Есть штаммы, которые имеют низкую степень онкогенности и приводят к образованию доброкачественных новообразований, таких как бородавки, кондиломы, папилломы.

ГЛАВНАЯ ОПАСНОСТЬ ЗАРАЖЕНИЯ ПАПИЛЛОМАВИРУСОМ – РАК

Вирус папилломы человека способствует появлению предраковых и раковых заболеваний. Это факт, доказанный учеными. В списке онкологических заболеваний, связанных с вирусом папилломы человека:

• Рак шейки матки, рак влагалища и вульвы у женщин
  

• рак пениса у мужчин
  

• раковые опухоли анального отверстия
  

• рак носоглотки
  

Поэтому очень важно выявить наличие этой инфекции в организме и своевременно ее лечить.

Заразиться вирусом папилломы человека можно при тесном контакте с инфицированным человеком. Чаще всего заражение происходит половым путем, но возможен и бытовой путь проникновения вируса в организм. Также вирус может передаваться от матери к ребенку.

ПОПАДАНИЕ ВИРУСА В ОРГАНИЗМ – ВСЕГДА БОЛЕЗНЬ?

Здоровая иммунная система может победить ВПЧ-инфекцию самостоятельно. Тогда через год-два после заражения происходит очищение организма от этого вируса. Но, к сожалению, так происходит не всегда. И тогда необходимо помочь организму бороться с инфекцией.

По способу протекания болезни выделяют три формы:

КАК ЛЕЧИТЬ ПАПИЛЛОМАВИРУСНУЮ ИНФЕКЦИЮ?

ВПЧ-инфекция – довольно сложное заболевание, лечить которое обязательно нужно комплексно. Схема лечения обычно включает:

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ВМЕШАТЕЛЬСТВО ПРИ ПАПИЛЛОМАВИРУСЕ ИЛИ ДЕСТРУКЦИЯ

Для удаления пораженных вирусом тканей применяются различные способы:

• Электродеструкция. Проверенный метод, с помощью которого можно решать мелкие локальные проблемы или удалять большие поврежденные участки. Минусом является необходимость обезболивания и возможность образования рубцов.
  

• Цитотоксический метод. Специальные цитотоксические препараты наносят на место поражения. Они приводят к деструкции клеток. Но поражают как зараженные вирусом, так и здоровые ткани. На месте их воздействия могут образовываться рубцы.
  

• Криохирургический способ. Быстрое замораживание, а затем размораживание зараженного участка приводит к деструкции тканей. Этот метод не требует обезболивания и не приводит к формированию рубцов. Но он неудобен к применению в труднодоступных местах.
  

• Лазерная терапия – удаление пораженных тканей осуществляется с помощью лазера. Не образуются рубцы и можно избежать повреждения здоровых тканей, но нужно локальное обезболивание.
  

• Фотодинамическая терапия. Световой луч влияет на скопившийся в поврежденной клетке сенсебилизатор, который заранее вводится внутривенно или локально. Это исключает поражение здоровых тканей.
  

Каждый из этих способов удаления новообразований имеет свои плюсы и минусы. Но вероятность появления рецидива достаточно велика. Поэтому деструкцию рекомендуют сочетать с другими методами воздействия на болезнь.

Иммуномодуляторы – важная часть комплексного лечения. От состояния иммунной системы зависит, сможет ли вирус обосноваться в организме и насколько активно будет себя вести.

Для лечения ВПЧ-инфекции применяют как иммунопрепараты локального действия, так и системного действия (интерфероны и средства, стимулирующие их выработку). Целью такой методики является улучшение работы иммунной системы.

Лечение должно проходить под контролем иммунограммы.

До сих пор нет препарата, который бы мог уничтожить вирус папилломы человека, но некоторые противовирусные лекарства могут угнетать деятельность вируса.

Перламутров Ю.Н., Чернова Н.И., МГМСУ

Введение

Вирус папилломы человека (ВПЧ) – чрезвычайно распространенная инфекция, преимущественно передаваемая половым путем. Эпидемиологические аспекты заболевания разноречивы. Частота папиломавирусной инфекции (ПВИ) в странах Европы по разным авторам колеблется от 6 до 47%, в Америке – от 1 до 90%, что определяется, безусловно, методами исследования и спецификой изучаемой популяции. В отечественной литературе имеются данные об изучении выявляемости ПВИ среди различных слоев населения, которые варьируют от 56% среди пациенток с патологией шейки до 95% среди больных инфекциями, предаваемыми половым путем. ВПЧ представляет собой одну из самых распространенных в мире групп вирусов, поражающих кожу и слизистые оболочки организма. Выявлено более 120 типов ВПЧ. Семейство состоит из вирусов "низкого онкогенного риска", связанных с доброкачественными новообразованиями, например бородавками и папилломами, и вирусов 16 и 18 "высокого онкогенного риска", вызывающих онкологические заболевания шейки матки в 80% случаев. Это второе по частоте злокачественное заболевание у женщин в возрасте до 45 лет после рака молочной железы. В Америке, была проведена оценка сокращения продолжительности жизни при раке шейки матки, примерно на 26,1 лет[23]. В ряде исследований выдвигалась гипотеза о том, что ВПЧ играет определенную роль в развитии других онкологических заболеваний, включая злокачественные новообразования в полости рта и заднем проходе. Реализации злокачественных заболеваний способствуют в первую очередь снижение иммунитета. Конечно, не у всех инфицированных ВПЧ развивается рак.

Доминирующим кофактором, способствующим развитию ВПЧ-инфекции, является сексуальная активность, которая сопряжена с инфицированием сексуальных партнеров в 60%. [8,9,12,15,17]. Кроме количества сексуальных партнеров, возможно влияние анальных актов, которые вызывают снижение местного иммунитета, а также ранний возраст полового дебюта до 16 лет.
Кроме поражения аногенитальной сферы у людей практикующих оральный секс возможны поражения в виде папилломатозов гортани, трахеи и бронхов [1,16, 17, 18]. При этом орально-генитальные контакты являются ведущим путем передачи вируса папилломы человека в полости рта [5,22,23]. Аспирация цервикального и вагинального отделяемого в родах, может приводить к развитию у новорожденных и детей младшего возраста, респираторных папилломатозов (с поражением гортани, трахеи и бронхов) [5,9]. Триггерными факторами для рецидивирования папилломавирусной инфекции кроме сексуального поведения могут быть: использование в практике половых отношений нетрадиционного секса, микротравмы, гормональные нарушения, проявляющиеся недостаточностью лютеиновой фазы, гипо- и авитаминозы, наличие герпес вирусной инфекции, кандидоза, бактериального вагиноза в анамнезе, курение, прием антибиотиков [7,8]. Последние факторы, (курение и микст-инфекция), также негативно влияют на результат терапии, сокращая межрецидивный период. Наряду с внешними факторами: курение или ИППП, влияющими на развитие ПВИ, большое значение имеют врожденные особенности организма, в первую очередь - его иммунной системы. Большое значение в противостоянии организма развитию ПВИ и связанных с ней патологических процессов в генитальном тракте придается иммунокомпетентным клеткам и гуморальным факторам, действующим как на системном, так и на локальном уровне. Одним из высокоэффективных неспецифических факторов противовирусной защиты организма является система интерферона.
В настоящее время к этиотропным препаратам против ВПЧ можно отнести отечественный противовирусный препарат растительного происхождения Панавир, который также оказывает иммуномодулирующее и регенерирующее действие и используется в комплексной терапии.
Согласно результатам исследований, Панавир оказывает цитопротективное действие, существенно снижает инфекционную активность вирусов, модулирует синтез интерферона и повышает жизнеспособность инфицированных клеток. После однократной внутривенной инъекции отмечалось повышение уровня интерферонов 2,7-3 раза. Комбинированное использование препарата и деструктивных методов лечения способствует удлинению межрецидивного периода, прекращению вирусовыделения, в том числе при выявлении нескольких серотипов, включая высоко онкогенные 16 и 18 тип, со слизистых оболочек мочеполовых органов и уменьшению количества местных деструктивных воздействий[12] .

Целью настоящего исследования явилось определение эффективности препарата Панавир в суппозиториях, в комплексной терапии пациентов с ПВИ.

Материалы и методы

Под наблюдением находилось 60 больных с рецидивирующей папилломавирусной инфекцией, в возрасте от 20 до 40 лет и давностью заболевания от 10 до 24 месяцев.У всех больных были исключены другие ИППП. ДНК ВПЧ диагностировали при помощи ПЦР с определением типов (с 6 по 70). Вирусную нагрузку определяли методом PCR real time .

Гамма-интерферон исследовали в крови, полученной из кубитальной вены.Осмотр кожи и слизистых гениталий проводили 1раз в 5 дней. Забор материала для лабораторных исследований проводился до и через месяц после окончания лечения.

Оценка объективных признаков ПВИ на коже и слизистых проводилась с учетом интенсивности проявлений вегетаций. До лечения отмечались множественные кондиломы с экзофитным ростом в области влагалища, нижней спайки, малых половых губ у женщин, на теле и на головке полового члена в ладьевидной ямке у мужчин.

Изучение эффективности, переносимости и безопасности препарата проводилось на основании исчезновения или уменьшения клинических проявлений, динамики показателей гамма-интерферона, наличия ДНК вируса после лечения при типировании методом ПЦР и длительности ремиссии.

Больные были разделены на 2 группы. В группе №1 30 больным назначили Панавир, после 3-й суппозитории использовали лазерную деструкцию. Панавир применялся по схеме: по одному суппозиторию вводился ректально на ночь. Процедура повторялась через день, 5 суппозиторий на курс. В группе №2 состоящей из 30 пациентов, терапия ПВИ проводилась при помощи лазерной деструкции.

Результаты

В результате исследовании соскобов из урогенитального тракта при помощи ПЦР и ПЦР real time у 60 пациентов ДНК ВПЧ в клинически значимом титре была идентифициро­вана у всех больных. Использовалась качественная методика, которая позволила выделить типы условно высокого (16,18,31,33,45), и низкого (6,11,42,43,44) онкогенного риска. У 51 больного об­наруживались высокоонкогенные типы ВПЧ, у 9 пациентов низкоонкогенные ти­пы, у 42 пациентов имелись сочетания разных типов ВПЧ.

При этом у 3 пациентов обнаружено 5 типов вирусов, у 24 больных 4 типа, у 15 пациентов 2 типа и у 18 исследуемых по 1 типу. Наиболее часто выделялись 16 тип в 49 случаях, 52 тип в 40, 33 тип в 28.

При оценке показателей гамма-интерферона до лечения выявлены нарушения у всех 60 больных с рецидивирующей папилломавирусной инфекцией.

Таблица №1. Показатели гамма-интерферона у пациентов с РПВИ

Е.В. Файзуллина
Казанский государственный медицинский университет

Генитальная папилломавирусная инфекция является распространенным заболеванием, передающимся половым путем. Вирус папилломы человека (ВПЧ) — высокоспецифичная в отношении человека инфекция, обладающая способностью инфицировать эпителиальные клетки, вызываемая вирусом из семейства Papovaviridea. Инфицирование ВПЧ половых органов, так же как и кожных покровов, происходит при наличии микротравм, при этом резервуаром ВПЧ-инфекции служат уретра, бартолиниевы железы, семенная жидкость. Идентифицировано более ста видов ВПЧ, из которых 35 инфицируют урогенитальный тракт человека, вызывая поражение покровного эпителия кожи и слизистых оболочек половых органов. ВПЧ-инфекция является наиболее распространенной инфекцией, передаваемой половым путем (ИППП), которой инфицирована большая часть сексуально активного населения. Кроме этого, папилломавирусы — единственная группа вирусов, для которых доказана индукция опухолей у человека. Число инфицированных в мире за последнее десятилетие увеличилось в 12 раз (Молочков В.А., 2004).

МКБ X пересмотра, раздел А 63. Аногенитальные бородавки.

Этиология

Вирус, относящийся к роду А семейства Papovaviridea, сохраняется при температуре 50?С в течение 30 минут. В процессе репликационного цикла геном вируса экспрессирует от 8 до 10 белковых продуктов; за онкогенные свойства вируса ответственны онкопротеины Е6 и Е7. По онкогенной активности различают ВПЧ низкой степени риска — HPV6, 11,42,43,44; средней – HPV31,33,35, 51,52, 58 и высокой — HPV16, 18,45,56 степени риска. Одним или более типами ВПЧ инфицировано не менее 50% взрослого населения, живущего активной половой жизнью, в большинстве случаев генитальная ВПЧ-инфекция у них является нераспознанной, протекающей субклинически или асимптомно. Генитальная ВПЧ-инфекция имеет высокую контагиозность; заражение при однократном половом контакте происходит примерно в 60% случаев.

Патогенез

Инвазия вируса происходит через микроповреждения тканей. ВПЧ инфицирует стволовые клетки базального слоя, которые затем являются постоянным источником инфицирования эпителиальных клеток. Вирусы инфицируют делящиеся незрелые клетки базально-клеточного слоя, находящиеся близко к поверхности, что во многом объясняет частоту инфицирования шейки матки и нижней трети влагалища и вульвы.

Вирусная ДНК включается в ядерный материал клетки хозяина. Интегрированная форма ВПЧ способна к злокачественной трансформации, поскольку вирусная ДНК начинает контролировать клеточный генетический материал для воспроизводства ВПЧ-кодированных белков. Интеграция ВПЧ высокого риска в клеточный геном хозяина усиливает продукцию двух онкопротеинов — Е6 и Е7, взаимодействующих с эндогенными клеточными регуляторными белками, ведущими к дерегуляции цикла клеточной прогрессии, что является разрешающим моментом в формировании цервикальной неоплазии, образованию плоских кондилом, невидимых вооруженным глазом (Прилепская В.Н., 1997).

Однако по мнению В.А. Молочкова и соавт. (2004), инфицирование эпителиальных клеток ВПЧ является необходимым, но не достаточным событием для развития рака. Для формирования необратимой неоплазии необходимы следующие факторы: во-первых, активная экспрессия генов Е6 и Е7, причем высокоонкогенных типов ВПЧ-16 и 18; во-вторых, индукция метаболических механизмов конверсии эстрадиола в 16-ОН; в третьих, индукция множественных повреждений хромосомной ДНК в инфицированной клетке, которая завершает процесс перерождения.

Первая стадия неоплазии CIN I характеризуется активной репликацией вируса и его бессимптомным выделением. Опухолевая трансформация возникает с большей вероятностью при взаимодействии ВПЧ с другими инфекционными агентами (цитомегаловирусы, вирус простого герпеса 2 типа, С. trachomatis, микоплазма и уреаплазма).

Факторы риска

ВПЧ является необходимым, но не достаточным фактором цервикальной неоплазии. Предрасполагающими факторами риска для развития заболевания могут быть: неблагополучный социально-экономический статус и сексуальное поведение, нарушения клеточного и гуморального иммунитета, сопутствующие сексуально-трансмиссивные заболевания (гонорея, сифилис герпес, трихомониаз хламидиоз и т.д.), молодой возраст, курение, беременность, дисбиоз вагинального биотопа, гипо- и авитаминозы (Марченко Л.А., 2001).

Риск ВПЧ-инфекции наиболее высок у гомосексуалистов. Не исключены случаи перинатальной передачи инфекции младенцам, рожденным от инфицированных матерей во время родоразрешения через естественные родовые пути, за счет аспирации околоплодных вод, цервикального или вагинального секрета; случаи папилломатоза гортани, трахеи, бронхов у детей, рожденных с применением операции кесарева сечения, что, по мнению ряда авторов, свидетельствует о возможности трансплацентарной передачи инфекции и нецелесообразности применения кесарева сечения с единственной целью — предупреждения заражения новорожденного ВПЧ (Koutsky L.A., Kiviar N.B.,1999).

Течение заболевания и клинические разновидности

Инкубационный период при аногенитальных бородавках составляет от 1 до 3 месяцев. В большинстве случаев ВПЧ-инфекция не манифестирует сразу, оставаясь некоторое время асимптомной. Прогрессия ВПЧ-инфекции высокого онкогенного риска в цервикальную интраэпителиальную неоплазию и рак in situ обычно происходит в сроки от 5 до 30 лет.

1. Клинические формы (видимые невооруженным взглядом):
1.1. Экзофитные кондиломы (остроконечные типичные, паппилярные, папуловидные);
1.2. Вестибулярный паппиломатоз ( мелкие паппиломовидные образования преддверья влагалища).

2. Субклинические формы (не видимые невооруженным глазом и бессимптомные, выявляемые только при кольпоскопии и/ или цитологическом или гистологическом исследовании):
Плоские кондиломы (типичная структура с множеством койлоцитов);
Малые формы (различные поражения метапластического эпителия с единичными койлоцитами);
Кондиломатозный цервицит/вагинит.

3. Латентные формы (отсутствие клинических, морфологических или гистологических изменений при обнаружении ДНК ВПЧ);

4. Цервикальная интраэпителиальная неоплазия (плоскоклеточные интраэпителиальные поражения):
CIN - CIN 1 — слабо выраженная дисплазия +/- койлоцитоз, дискератоз;
4.2 CIN II — выраженная дисплазия +/- койлоцитоз, дискератоз;
4.3 CIN III или CIS - тяжелая дисплазия или карцинома in situ+/- койлоцитоз, дискератоз;
4.4 Микроинвазивная плоскоклеточная карцинома.

Поверхность покрыта многослойным плоским эпителием по типу дискератоза. В подлежащей строме имеются атипичные сосуды, явления воспаления. Локализация ОК различна, в основном, в местах возможной мацерации: клитор, малые половые губы, устье уретры, влагалище, шейка матки, анус.

Манифестация генитальной ВПЧ-инфекции сопровождается появлением генитальных бородавок. Экзофитные формы остроконечных кондилом представляют из себя типичное проявление инфекции, обусловленной доброкачественными типами вируса ВПЧ6 и ВПЧ11. Эндофитные кондиломы могут быть плоскими и инвертированными, располагаются на шейке матки и имеют вид плоских или слегка возвышающихся бляшек, определяются при расширенной кольпоскопии.

Субклиническая форма болезни обнаруживается только при кольпоскопии в виде мелких плоских бородавок или устанавливается на основании характерной гистологической картины в виде койлоцитоза. Отсутствие клинических и гистологических признаков инфекции при выявлении ДНК ВПЧ свидетельствует о латентной или асимптомной инфекции.

Наружное отверстие уретры у женщин поражается в 4-8% случаев, более глубокое поражение мочеиспускательного канала вызывает явления вялотекущего уретрита.

Анальные бородавки чаще встречаются у лиц, практикующих анальный секс, и редко располагаются выше зубчатой линии прямой кишки. У лиц, практикующих орально-генитальные контакты, генитальные бородавки могут поражать губы, язык, небо.

Генитальные бородавки, как правило, бессимптомны, и часто случайно выявляются при осмотре или на основании Pap-мазка. В связи с этим вначале больные не предъявляют жалоб на связанный с ними дискомфорт. Однако, крупные, травмированные, изъязвленные или подвергшиеся вторичной инфекции бородавки сопровождаются зудом, болью, неприятным запахом. Уретральные бородавки у мужчин могут вызывать раздвоение струи мочи, обструкцию уретрального отверстия.

У больных с нарушением клеточного иммунитета (ВИЧ-инфекция, иммуносупрессивная терапия, беременность), — развиваются очень крупные генитальные бородавки — гигантская кондилома Бушке-Левенштейна, инвазивная и деструирующая опухоль, ассоциирующаяся с ВПЧ 6 и 1 1 типа.

ВПЧ-инфекция, обусловленная типами вируса высокого онкогенного риска (ВПЧ-16 и 18), является этиологическими агентами довольно гетерогенной группы заболеваний: бовеноидный папулез, цервикальная интраэпителиальная неоплазия, рак шейки матки, реже - рак влагалища, вульвы, ануса (Баткаев Э.А. с соавт., 2001; Киселев В.И., Киселев О.И., 2003).

Бовеноидный папулез ассоциируется с ВПЧ-16, а также с другими типами ВПЧ - 1, 6, 11, 18, 31-35, 39, 42, 48, 51-54 и проявляется плоскими папулами и пятнами с гладкой, бархатистой поверхностью. Заболевание обычно развивается у мужчин, имеющих много половых партнеров. У партнерш таких пациентов выявляется инфекция ВПЧ шейки матки и цервикальной интраэпителиальной неоплазии. Течение бовеноидного папулеза обычно доброкачественное. У некоторых больных бовеноидный папулез может персистировать годами, трансформируясь (особенно у лиц пожилого возраста) в плоскоклеточный рак.

Диагностика папилломавирусной инфекции

Лабораторная диагностика ВПЧ-инфекции проводится на основании цитологического, гистологического исследования биоптатов, определения антител к ВПЧ, обнаружения ДНК ВПЧ и онкобелка Е7.

Клинический осмотр наружных половых органов, вульвы, влагалища следует проводить при хорошем освещении. Для выявления субклинической генитальной ВПЧ-инфекции проводится расширенная кольпоскопия. Ложноположительные результаты при этом методе обычно являются следствием воспалительных и дискератических процессов вульвы и влагалища.

Кольпоскопия и биопсия показаны всем женщинам с цервикальной интраэпителиальной неоплазией класса II (CIN II) или класса III (CINIII), независимо от подтверждения у них наличия ВПЧ-инфекции.

Наиболее простые методы для идентификации ВПЧ — иммунологические методы: РСК, ИФА, ПИФ.

Диагностика ВПЧ-инфекции шейки матки включает тестирование по Папониколау (РАР-тест). Молекулярно-биологические методы реакция гибридизации in situ, ПЦР, ДНК-зонд. Гистологическое исследование биоптатов тканей эпителия и эпидермиса используются и при малосимптомных или асимптомных формах вирусных заболеваний гениталий. Использование молекулярно-биологических методов исследования целесообразно для доказательства наличия ВПЧ с его типированием, так как и ДНК-гибридизация, и полимеразная цепная реакция позволяют выявить онкогенные типы вируса 16 и 18.

Основным методом диагностики ВПЧ является цитологический — обнаружение койлоцитарных клеток в биоптате эпителия шейки матки (клетки МПЭ промежуточного и поверхностного типа с многоядерным строением), патогномоничные для ВПЧ.

При гистологическом исследовании генитальных бородавок обнаруживается умеренное утолщение рогового слоя с папилломатозом, паракератозом и акантозом; могут присутствовать фигуры митоза. Диагностически важным считается наличие в глубоких участках мальпигиева слоя койлоцитов — больших эпителиальных клеток с круглыми гиперхромными ядрами и выраженной перинуклеарной вакуолизацией.

Лечение

При выборе метода лечения ВПЧ-инфекции учитывается анамнез, соматический статус, предшествующая противовирусная терапия, локализация, количество, размеры остроконечных и плоских кондилом. Тактика лечения должна быть индивидуальной с учетом переносимости тех или иных методов лечения. Местное лечение АБ направлено на удаление кондилом и атипически измененного эпителия, с применением различных видов химических коагулянтов, цитостатиков и физиохирургических методов лечения. После удаления папилломатозных разрастаний для профилактики рецидива АБ необходима местная и общая терапия противовирусными препаратами, индукторами интерферона, неспецифическими иммуномодуляторами. Больных с папилломавирусной инфекцией следует предупредить, что данное заболевание является сексуально трансмиссивным, поэтому обследование и лечение необходимо проводить обоим партнерам, а на период терапии и ближайшие 6-9 месяцев рекомендовать барьерные методы контрацепции.

Местное лечение ВПЧ (данные приведены по Подзолковой Н.М. с соавт, 2007).

В течение трех лет (2006-2008 гг.) нами были обследованы и пролечены 650 женщин с аногенитальными бородавками (АБ). Данные представлены в таблице 1.

Таблица 1.
Группы пациенток по локализации и распространенности АБ

Группа	Локализация ОК	Количество пациенток	%
1.	Влагалище	17	2,6
2.	Вульва	173	23,6
3.	Влагалище + вульва	258	39,7
4.	Влагалище + большие половые губы	126	19,4
5.	Влагалище + вульва + большие половые губы	76	11,7
Всего		650	100

Таблица 2.
Число сеансов радиоволновой деструкции АБ, требующихся для достижения стойкой ремиссии заболевания у женщин

Группа	1 сеанс		2 сеанс (10-12 дней)		3 сеанс (14-21 день)		Более 3 сеансов		Всего
	Чел.	%	Чел.	%	Чел.	%	Чел.	%	Чел.	%
1	7	41,2	10	58,82352941	0	0	0	0	17	100
2	121	69,9	41	23,69942197	11	6,4	0	0	173	100
3	118	45,7	112	43,41085271	25	9,7	3	1,2	258	100
4	13	10,3	77	61,11111111	29	23,0	7	5,6	126	100
5	0	0,0	23	30,26315789	41	53,9	12	15,8	76	100
Итого:		650