Химиотерапия бактериальных и вирусных инфекций

Феноменальный успех, достигнутый антибиотиками и химиотерапевтическими препаратами в контроле над бактериальными заболеваниями резко контрастирует с фактическим отсутствием безопасных и эффективных лекарственных препаратов против вирусных заболеваний. Поскольку вирусы - строгие внутриклеточные паразиты, которые используют биосинтетические механизмы клетки-хозяина для воспроизводства, опасались, что не существует возможности вирусную репродукцию без того, чтобы повредить клетку - хозяин. Однако, имеется несколько областей, доступных для селективного воздействия на вирусы.

Вирусная инфекция может быть остановлена на уровне прикрепления, транскрипция вирусной нуклеиновой кислоты, трансляции вирусной м-РНК, репликации вирусной нуклеиновой кислоты и сборки и выхода вирусного потомства. Мишенью могут быть также внеклеточные вирионы. Был обнаружен ряд вирусспецифических ферментов, которые могут селективно ингибировать таким образом, что предупреждают размножение вирусов без поражения клеток хозяина.

Первый клинически полезный антивирусный препарат был получен в 1960 г., когда было обнаружено, что N-метилсатин-бета-тиосемикарбазон (Метисазон, марборан) может быть эффективным против поксвирусов. Он с успехом применялся при экземе вакцинированныхЭто использовалось успешно против экземы vaccinatum и для профилактики и лечения оспы. Вскоре после этого, однако, натуральная оспа была искоренена, и препарат вышел из употребления.

В 1962 г. было обнаружено, что противоопухолевое лекарственное средство идоксуридин эффективно при герпетической глазной инфекции. Примерно в то же время, амантадин, молекула с необычной структурой, синтезированная для использования в качестве потенциального взрывчатого вещества, оказался неэффективным для этой цели, но была обнаружена его активность против вируса гриппа тип А. Заметной вехой стало открытие в 1970-ых годах ацикловира, который был эффективен против вирусов герпеса и достаточно безопасен при парентеральном введении. Как интуитивные, так и планомерные поиски привели к созданию многих антивирусных агентов, потребность в которых стала особенно острой с появлением пандемии СПИДА.

Доступные антивирусные агенты могут рассматриваться по следующими категориям:

Дезоксиуридины. Эти аналоги тимидина блокируют тимидинкиназу и эффективны против вируса простого герпеса. Первый из них был 5-йодо-2-дезоксиуридин (идоксуридин, IDU) использовался местно при герпетическом кератите. Родственный 5-трифлуорометил-2-дезоксиуридин (трифлуридин, TFT), более растворимый и менее ядовитый, заменил IDU. Бромвинилдезоксиуридин (BVDU) нетоксичен и даже более активен, особенно против вируса ветряной оспы-опоясывающего герпеса.

Аденинарабинозид (видарибин, ара-А) содержит в аденине вместо рибозы арабинозу. Он использовался местно при герпетическом кератите и парентерально против herpes simplex и инфекций вирусом опоясывающего герпеса-ветряной оспы. Однако для лечения системных инфекций он было заменен ацикловиром.

Ацикловир (ацилгуанозин) - аналог гуанина, активен против вирусов герпеса через тимидинкиназу. Вирусы герпеса, которые кодируют собственную тимидинкиназу (вирус простого герпеса, вирус опоясывающего герпеса-ветряной оспы) гораздо более восприимчивы, чем вирусы, не кодирующие ее (цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр). Родственный препарат ганцикловир более активен против цитомегаловируса.

Широко известное лекарственное средство азидотимидин (зидовудин, АЗТ), применяемое против ВИЧ-инфекции, - аналог тимидина, который блокирует синтез провирусной ДНК, подавляя вирусную обратную транскриптазу. АЗТ уменьшает заболеваемость и продлевает выживание больных СПИДом, но является токсичным и дорогостоящим.

Синтезирован ряд дидеоксинуклеозидов (дидеоксицитидин, или ДДЦ, дидеоксиинозин или ДДИ, дидеоксиаденозин или ДДА) и обнаружено, что они обладают анти-ВИЧ активностью, блокируя, блокируя обратную транскриптазу.

Рибавирин (виразол) - синтетический нуклеозид, родственный с гуанин-рибозидом. Он проявляет активность против многих ДНК- и РНК-содержащих вирусов. Применяемый в виде аэрозоля, он оказался эффективным при лечении инфекции, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом, а также гриппа. Есть сообщения, что внутривенно введенный рибавирин был эффективным против лихорадки Ласса и других геморрагических лихорадок.

2. Другие препараты: Амантадин (адамантанамин гидрохлорид, симметрол) блокирует проникновение в клетку-хозяина вируса гриппа типа А, но не типа В или С., но не B или C. Производное амантадина, ремантадин, менее ядовит и в равной мере эффективен.

Энвироксим и родственные вещества обнаруживают активность против риновирусов.

Фоскарнет (тринатрийфосфатоформиат) специфически подавляет ДНК-полимеразу вируса простого герпеса и обладает также некоторым действием против вируса гепатита B и ВИЧ.

У сурамина, созданного в качестве антипаразитарного средства в 1916 г., была обнаружена способность ингибировать обратную транскриптазу, и он был одним из первых лекарственных средств, используемых при СПИДе. Из-за токсичности и недостаточной эффективности его использование было прекращено.

3. Интерфероны. Открытие интерферонов с активностью против широкого диапазона вирусов дало надежду их применения как антивирусных средств. Однако, большинство испытаний были неудачными. Некоторый положительный эффект был получен при хронических инфекциях типа гепатита B и C, папилломы гортани и при цитомегаловирусной инфекции у реципиентов трансплантата. Высокие дозы интерферона приводят к токсическому действию.

Несмотря на интенсивные усилия, прогресс в области антивирусной химиотерапии недостаточен. Это зависит от многих факторов.

Многие соединения проявляют антивирусную активность в культуре тканей, но большинство из них оказываются неэффективными или токсичными при испытаниях на животных. Пригодные лекарственные средства имеют узкий диапазон активности. Они редко способны полностью освободить организм хозяина от вируса, так что часто развивается рецидив. Вирусы приобретают устойчивость к лекарствам, и беспрепятственное развитие инфекции имеет место иногда даже во время лечения. Состояние антивирусной химиотерапии в настоящее время подобно пресульфаниламидной эре при бактериальных инфекциях. Можно высказать надежду, что лучшее понимание молекулярной и клеточной биологии вирусов и взаимодействия вирусов с организмом хозяина может привести к созданию более эффективной антивирусной химиотерапии.

1. Медична мікробіологія, вірусологія та імунологія : підручник для студ. Вищ. Мед. Навч. заклад. / За редакцією В.П.Широбокова/ Видання 2-е. – Винниця : Нова книга, 2011. – 952 с.

2. Протченко П.З. Загальна мікробіологія, вірусологія та імунологія. Вибрані лекції: Навч. посібник . – Одеса: Одес. Держ. мед. ун-т, 2002. – 298 с.

3. Пятк³н К. Д., Кривоше¿н Ю.С. М³кроб³олог³я. - К : Высшая школа, 1992. - 432 с.

Тимаков В.Д., Левашев В.С., Борисов Л.Б. Микробиология. - М : Медицина, 1983. - 312 с.

4. Борисов Л.Б., Козьмин-Соколов Б.Н., Фрейдлин И.С. Руководство к лабораторным занятиям по медицинской микробиологии, вирусологии и иммунологии / под ред. Борисова Л.Б. – Г. : Медицина, 1993. – 232 с.

5 Медицинская микробиология, вирусология и иммунология: Учебник под ред. А.А.Воробьева. – М.: Медицинское информационное агентство, 2004. - 691 с.

6. Медицинская микробиология, вирусология, иммунология /ред. Л.Б. Борисов, А.М. Смирнова. - М: Медицина, 1994. - 528 c.

5. Букринская А.Г. Вирусология. – М.:Медицина, 1986. – 336 с.

Лекция 23. РНК-ГЕНОМНЫЕ ВИРУСЫ. ДНК-геномные вирусы

К РНК-содержащим вирусам относят 13 семейств: Reoviridae, Togaviridae, Retroviridae, Bunyaviridae, Flaviviridae, Coronaviridae, Rhabdoviridae, Filoviridae, Paramyxoviridae Orthomyxoviridae, Bunyaviridae, Arenaviridae, Retroviridae, Picornaviridae, Caliciviridae:

Таблица 1. РНК -ГЕНОМНЫЕ ВИРУСЫ

Reovirus Orbivirus Rotavirus

Реовирусы типов I -3 Вирус кемеровской лихорадки, Ротавирусы человека

Вирусы карельской лихорадки, лошадиных энцефаломиелитов Вирус краснухи Вирус чумы животных

Вирусы клещевого, японского энцефалитов денге, желтой лихорадки

Вирус везикулярного стоматита Вирус бешенства

Вирусы Марбург, Эбола

Paramyxovirus Morbillivirus Pneumovirus

Вирусы парагриппа I-5 типов, вирус паротита Вирус кори Респираторно-синцитиальный вирус

Influenzavirus А, В Influenzavirus С

Вирусы гриппа A, В Вирусы гриппа С

Bunyavirus Nairobivirus и др.

Вирус Буньямвера, Вирус Крымской геморрагической лихорадки

Вирус лимфоцитарного хориоменингита

Онковирусы В, Онковирусы С, Онковирусы D

Вирус рака молочных желез мышей Вирус саркомы Рауса Вирус Мезон-Пфайзера

Пенящийся вирус человека Вирусы висны, ВИЧ- I, ВИЧ-2

Cardiovirus Rhinovirus Aphtovirus

Вирусы полиомиелита I-3 типов, другие энтеровирусы, вирус гепатта А (энтеровирус 72) Вирус энцефаломиокардита Риновирусы человека Вирус ящура

РНК-содержащие вирусы имеют разнообразные структуру и химический состав: от простых, состоящих из нуклеопротеида и 1-2 генов (пикорнавирусы и др.), до сложно устроенных, содержащих десятки генов и имеющих в своем составе различные белки и энзимы (вирусы гриппа, парагриппа и др.). Большой интерес представляет также группа онковирусов (ретравирусы), вызывающих злокачественные новообразования у животных и птиц, потенциальных индукторов лейкоза и рака у человека.

Лекция 12

Существенные различия в структуре и биосинтетичес­ких процессах у прокариотов (бактерий) и эукариотов (в частности, у человека и высших животных) обуслов­ливают широкие возможности поиска эффективных и безвредных для организма химиотерапевтических веществ, тем более что существование многих из них подсказала сама природа в виде антибиотиков. Так, например, пенициллины нарушают синтез клеточной стенки бактерий — образования, отсутствующего в клетках животных, и по­этому для больного значительные дозы этих антибиотиков относительно безвредны. Тетрациклины нарушают нор­мальную работу прокариотических рибосом (правильность считывания генетического кода) и мало влияют на эукариотические рибосомальные системы и т. д.

Мишень действия антивирусных препаратов. В каждой из стадий репродукции вирусов можно вычленить звено, на которое можно направить действие химиопрепарата.

Существует, однако, и другой подход к химиотерапии вирусных инфекций, основанный на положении, что ми­шенью действия антивирусного вещества может быть зара­женная вирусом клетка. Такая клетка в генетическом и функциональном отношении отличается от здоровых кле­ток и является мишенью действия стимулированных Т-эффекторов. Разрушение небольшой популяции заражен­ных клеток в начальных стадиях инфекции, до ее генерализации, не должно явиться катастрофой для организма. Выявление зараженных клеток возможно, во-первых, иммунологически с помощью антител, специфических к вирусиндуцированным антигенам. Во-вторых, селективная гибель зараженных клеток возможна в результате повы­шения проницаемости плазматической мембраны заражен­ной клетки для ряда соединений, таких как некоторые аномальные нуклеозиды, бактериальные токсины и др.

Третья возможность заключается в использовании по­тенциальных токсинов — претоксинов, которые могут активироваться и превращаться в токсины только в заражен­ных клетках благодаря действию вирусспецифических ферментов. Такие вирусспецифические ферменты, как протеазы, протеинкиназы, нуклеотидкиназы могут активиро­вать различные группы соединений, используемых в виде претоксинов, которые в результате внутриклеточной активации вызовут гибель зараженной клетки.

Таким образом, мишенью действия антивирусных ве­ществ могут быть:

1) вирусспецифические процессы в зараженной клетке;

2) зараженная клетка.

Поиск и отбор антивирусных препаратов. Создание новых антивирусных препаратов ведется по двум направле­ниям. Первым из них является поточный метод изучения антивирусной активности большого количества синтетичес­ких и природных соединений (скрининг). Скрининг имеет несколько этапов. На первом этапе выявляется степень ингибирования репродукции вирусов, на втором — токси­ческое действие отобранных препаратов на нормальные клетки, на третьем определяется минимальная активная концентрация препарата, не оказывающая токсического действия на клетки. Таким путем определяется химиотерапевтический индекс — отношение минимальной эффек­тивной дозы к максимальной переносимой. На последнем этапе проводится дальнейшее изучение отобранных пре­паратов.

Результаты многолетних трудоемких поисков анти­вирусных веществ путем эмпирического отбора оказались весьма скромными и увенчались открытием единичных химиопрепаратов, обладающих узким спектром действия. Так, например, амантадин и ремантадин эффективны лишь при гриппе, вызванном вирусом типа А, но не В, метисазон действует лишь на инфекцию, вызванную виру­сами оспы, и т. д. Очевидно, что, идя по этому пути, можно и в будущем ожидать получения ограниченного числа препаратов с узким спектром действия.

Между тем природа на примере интерферона показы­вает нам и другие пути, которые могли бы привести к созданию антивирусных препаратов с широким спектром действия и высокой эффективностью.

Благодаря достижениям фундаментальных исследова­ний в области вирусологии и выяснению молекулярных механизмов репродукции вирусов появилась возможность для развития новых подходов к химиотерапии вирусных инфекций, которые основаны на направленном получении или синтезе химиопрепаратов, действующих на заведомо известные уязвимые стадии репродукции вирусов либо на функции клеток, необходимые на каком-то общем для различных групп вирусов этапе их репродукции.

ВНИМАНИЕ! САЙТ ЛЕКЦИИ.ОРГ проводит недельный опрос. ПРИМИТЕ УЧАСТИЕ. ВСЕГО 1 МИНУТА.

Широко распространенные в настоящее время химиотерапевтические препараты, в том числе антибиотики, оказались неэффективными (за редким исключением) при использовании их при лечении вирусных инфекций. Это прежде всего связано с отсутствием у вирусов собственных метаболических путей, ведущих к получению энергии и синтезу строительного материала. Поэтому нет ничего удивительного в том, что химиопрепараты, блокирующие опредегнные жизненно важные для того или другого микроорганизма ме-таболические реакции, точнее ферменты, катализирующие эти реакции, не оказывают ингибирующего действия на внеклеточные вирионы. В то же время различные вещества, являющиеся ингибиторами репликации ДНК или процессов транскрипции и трансляции информации на рибосомы, могут оказывать ингибирующее действие при репродукции вирусных частиц в клетке хозяина. Вследствие того что многие из этих веществ подавляют жизнедеятельность самой клетки, шх нельзя использовать в качестве химиотерапевтических средств. Как было указано, некоторые вирионы содержат в своем составе вирусос-эецифические ферменты или несут информацию, необходимую для аштеза ферментов в клетке хозяина, катализирующих реакции биосинтеза вирусспецифических продуктов (ферментов и строительных белков).

Изыскание ингибиторов данных реакций ограничено тем, что вирусспецифические ферменты имеют большое структурное и функциональное сходство с подобными ферментами (ДНК-полимераза, ДНК-зависимая РНК-полимераза и др.) клетки хозяина - они почти в одинаковой степени подавляются соответствующими ингибиторами. Однако, несмотря на упомянутые проблемы, в настоящее время получен ряд препаратов, которые по механизму противовирусного действия можно разделить на несколько групп.

Вирулоцидные препараты, действующие на внеклеточные вирионы. К ним относятся оксолин, действующий на риновирусы, герпесвирусы и миксовирусы, и тетрофеин, действующий на адено вирусы и герпесвирусы. Однако их применение ограничено, посколь ку эти препараты токсичны.

Препараты, ингибирующие стадию сборки вирионов. Производные тиосемикарбазона. Лучший из них метисазон (марборан) является ингибитором вируса оспы.

Препараты - ингибиторы репликации - аналоги азотистых оснований, которые, встраиваясь в молекулу ДНК или РНК, блокируют работу полимераз. К ним относятся видарабин, который действует на ДНК-зависимую ДНК-полимеразу вируса герпеса. Препарат токсичен, используется только при тяжелых формах заболеваний. Ациклавир имеет тот же механизм действия. Наиболее широко используется при инфекциях, вызванных вирусом герпеса Эпштейна-Барр и герпесвирусами 6 и 7 типов.

Азидотимидин - аналог тимина, действует на обратную транскриптазу ретровирусов, в частности ВИЧ. Дидезоксицитадин - аналог азидотимидина. Оба препарата токсичны. К ингибиторам репликации относятся также аналоги фосфоновой кислоты, которые, необратимо связываясь с пирофосфатом, блокируют функцию ДНК-полимеразы.

Большой интерес вызывают соединения, связанные с комплементарными олигонуклеотидами, которые способны повреждать вирусные гены. Кроме того, заслуживает внимания изыскание ингибиторов протеолитической активации ряда вирусов, белки которых приобретают функциональную активность только после их протеолитического нарезания. К таким вирусам относятся пикорна-, тога-, ретровирусы. У орто- и пикорнавирусов, аденовирусов протеолитическому нарезанию подвергаются гликопротеины.

ВОПРОС 25

БАКТЕРИОФАГ (бактерии + греч. phagos пожирающий; син.: бактериальный вирус, фаг) - вирус, поражающий бактерии. Бактериофаг открыт в начале 20 в. английским бактериологом Туортом (F. W. Twort, 1915) и канадским ученым Д'Эреллем (F. H. d'Herelle, 1917). Бактериофаги широко распространены в природе. Везде, где имеются бактерии, удается обнаружить и паразитирующие в них бактериофаги. Фаги выделены также из грибов и микоплазм. Бактериофаги применяют для диагностики, профилактики и лечения нек-рых инфекционных болезней. Их используют также в молекулярной генетике в качестве удобной экспериментальной модели. Система фаг - бактериальная клетка является идеальным объектом для исследования взаимоотношений вируса и клетки (см. Опухоли).

Бактериофаги различаются по химической структуре, типу нуклеиновой к-ты, морфологии и характеру взаимодействия с микробной клеткой. Бактериофаги в сотни и тысячи раз меньше микробных клеток. Типичная фаговая частица похожа на головастика и состоит из головки и хвоста. Длина хвоста обычно в 2-4 раза больше диаметра головки. В головке содержится ДНК, окруженная белковой оболочкой - капсидом. Хвост представляет собой белковую трубку - продолжение белковой оболочки головки. Существуют также бактериофаги с коротким отростком, не имеющие отростка и нитевидные. В зависимости от типа нуклеиновой к-ты бактериофаги, как и другие вирусы, делятся на ДНК-содержащие и РНК-содержащие.

Бактериофаги подобно другим вирусам являются абсолютными внутриклеточными паразитами, их размножение происходит в живой клетке. По характеру взаимодействия бактериофага с бактериальной клеткой различают вирулентные и умеренные фаги. Процесс взаимодействия вирулентного бактериофага с клеткой складывается из нескольких стадий: адсорбции бактериофага на клетке, проникновения в клетку, биосинтеза компонентов фага и их сборки, выхода бактериофагов из клетки. Первоначально бактериофаги прикрепляются к фагоспецифическим рецепторам на поверхности бактериальной клетки. Хвост фага с помощью ферментов, находящихся на его конце, оболочку клетки, сокращается и содержащаяся в головке ДНК инъецируется в клетку, при этом белковая оболочка бактериофага остается снаружи. Инъецированная ДНК подавляет клеточно-направленные синтезирующие механизмы клетки, заставляя их синтезировать ДНК и белки фага. Из образовавшихся в различных частях клетки в разное время фаговой нуклеиновой к-ты и белка формируются новые фаговые частицы. Затем происходит лизис клетки и освобождаются зрелые бактериофаги.

Умеренные бактериофаги инфицируют клетку, но не вызывают ее лизиса. При этом ДНК бактериофага, попавшая в клетку, встраивается в генетический аппарат клетки и передается по наследству от клетки к клетке. Подобное состояние фага называется профагом. Под действием различных факторов, а иногда спонтанно может происходить превращение профага в вегетативную форму, сопровождающееся размножением бактериофага, лизисом клетки и выходом бактериофагов из клетки.

Очень важным свойством бактериофагов является их специфичность: бактериофаги лизируют культуры определенного вида, более того, существуют так наз. типовые бактериофаги, лизирующие варианты внутри вида.

Выявить бактериофаги можно путем нанесения содержащего бактериофаг материала на плотные питательные среды, засеянные газоном чувствительной бактериальной культуры. В том месте газона, куда попал бактериофаг, образуется стерильное пятно или бляшка - зона лизиса бактерий газона вследствие размножения бактериофага. Количество образовавшихся негативных колоний бактериофага соответствует количеству бактериофагов в материале.

Бактериофаги находят широкое практическое применение. Одним из методов внутривидовой идентификации бактерий, имеющих значение для обнаружения эпидемической цепочки заболевания, является фаготипирование (см. Бактериологическое исследование). Бактериофаги применяют также для профилактики (фагопрофилактики) и лечения нек-рых бактериальных инфекций. В последнее время интерес к ним возрос в связи с широким распространением лекарственно-устойчивых форм патогенных и условно-патогенных бактерий. Препараты бактериофагов выпускают в виде таблеток, мазей, аэрозолей, свечей, в жидком виде. Употребляют их для орошения, смазывания раневых поверхностей, вводят перорально, внутривенно и т. д. Существуют следующие лечебно-профилактические фаги: стафилококковый, стрептококковый, дизентерийный, брюшнотифозный, сальмонеллезный, колифаг; протейный синегнойный; имеются также комбинированные препараты. Применяют фаги при кишечных инфекциях, стрептококковой ангине, стафилококковой инфекции, ожогах, травмах, осложненных гнойным воспалением. Эффективным является лечение фагами в сочетании с антибиотиками.

ВОПРОС 26

Вирус— субклеточный инфекционный агент, который может воспроизводиться только внутри живых клеток организма. По природе вирусы являются автономными генетическими элементами, имеющими внеклеточную стадию в цикле развития. Вирусы представляют собой микроскопические частицы, состоящие из молекул нуклеиновых кислот — (ДНК или РНК, некоторые, например, мимивирусы, имеют оба типа молекул), заключённые в белковую оболочку, способные инфицировать живые организмы. Белковую оболочку, в которую упакован геном, называют капсидом. Наличие капсида отличает вирусы от вирусоподобных инфекционных нуклеиновых кислот — вироидов. Вирусы, за редким исключением, содержат только один тип геномной нуклеиновой кислоты. Классифицируют ДНК-содержащие вирусы и РНК-содержащие вирусы, на чем основана классификация вирусов по Балтимору. Ранее к вирусам также ошибочно относили прионы, однако впоследствии оказалось, что эти возбудители представляют собой особые инфекционные белки и не содержат нуклеиновых кислот.

Вирусы являются облигатными паразитами, так как не способны размножаться вне клетки. Вне клетки вирусные частицы не проявляют признаки живого и ведут себя как частицы органических полимеров. От живых организмов-внутриклеточных паразитов отличаются полным отсутствием основного и энергетического обмена, и отсутствием сложнейшего элемента живых систем — аппарата трансляции (синтеза белка), степень сложности которого превышает таковую самих вирусов.

В настоящее время известны вирусы, размножающиеся в клетках растений, животных, грибов и бактерий (последних обычно называют бактериофагами или фагами). Несмотря на некоторые общие закономерности строения и стратегии развития (связанные с функциональной общностью), вирусы не имеют общего происхождения. Это подтверждается тем, что геномы вирусов, инфицирующих далёкие между собой группы организмов, структурно родственны, но притом имеют общую структуру генов и регуляторных элементов, кодируют структурно близкие белки, имеют общие механизмы регуляции экспрессии генов. Обнаружены также вирусы, поражающие другие вирусы (вирусы-сателлиты).

Строение

Просто организованные вирусы состоят из нуклеиновой кислоты и нескольких белков, образующих вокруг неё оболочку — капсид. Примером таких вирусов является вирус табачной мозаики. Его капсид содержит один вид белка с небольшой молекулярной массой. Сложно организованные вирусы имеют дополнительную оболочку — белковую или липопротеиновую; иногда в наружных оболочках сложных вирусов помимо белков содержатся углеводы. Примером сложно организованных вирусов служат возбудители гриппа и герпеса. Их наружная оболочка — это фрагмент ядерной или цитоплазматической мембраны клетки-хозяина, из которой вирус выходит во внеклеточную среду.

Роль вирусов в биосфере

Вирусы являются одной из самых распространённых форм существования органической материи на планете по численности: воды мирового океана содержат колоссальное количество бактериофагов (около 250 миллионовчастиц на миллилитр воды), их общая численность в океане — около 4×1030 а численность вирусов (бактериофагов) в донных отложениях океана практически не зависит от глубины и всюду очень высокаВ океане обитают сотни тысяч видов (штаммов) вирусов, подавляющее большинство которых не описаны и тем более не изучены Вирусы играют важную роль в регуляции численности популяций некоторых видов живых организмов (например, вирус дикования раз в несколько лет сокращает численность песцов в несколько раз).

Химиотерапия - лечение лекарственными препаратами, оказывающими специфическое повреждающее действие, главным образом, на возбудителей инфекционных заболеваний или клетки опухолей.

Наиболее известными химиотерапевтическими препаратами, безусловно, являются антибиотики, благодаря которым резко снизилась летальность, и стали возможны случаи выздоровления больных такими серьезными инфекциями, как легочная чума, брюшной тиф, сыпной тиф, менингококковая инфекция. На данный момент описано более 2000 антибиотиков, примерно у 200 антибиотиков детально изучен механизм действия. Но, в повседневной практике применяется всего около 50 препаратов антибактериального действия.

Однако, широкое применение антибиотиков имеет и отрицательную сторону - многие микроорганизмы стали невосприимчивы к их действию, а некоторые антибиотики в ряде случаев угнетают функции иммунных систем организма больного. Эту проблему медики стараются решить путем создания новых, более совершенных, высокоэффективных и нетоксичных препаратов и разработки способов коррекции побочных эффектов имеющихся антибактериальных средств.

Основные принципы антибиотикотерапии инфекций:

• выделение и идентификация возбудителя болезни;
• выбор максимально эффективного и минимально токсичного препарата;
• определение оптимальных доз и методов введения препарата;
• своевременное начало и продолжительность лечения;
• знание характера и частоты побочных явлений назначаемых препаратов;
• комбинированное использование различных препаратов с целью усиления антибактериального эффекта, снижения частоты побочных явлений.

Препараты группы пенициллинов (бициллин, оксациллин, ампициллин, амоксициллин…) высокоэффективны по отношению к грамположительным (стрептококки, стафилококки, пневмококки) и грамотрицательным (гонококки, менингококки) коккам, сибиреязвенной палочке, клостридиям, возбудителям дифтерии, трепонемам, лептоспирам.

Цефалоспорины (цепорин, цефазолин, цефамезин, цефалексин, цефалотин, роцефин…) близки к пенициллинам по строению и механизму действия. Данные препараты наиболее эффективны в отношении кокков, оказывают выраженное действие на грамотрицательные бактерии.

Препараты группы стрептомицина в данное время применяются ограничено, вследствие частичной утраты микроорганизмами чувствительности к ним.

Левомицетин относится к антибиотикам широкого спектра действия, и широко используется в лечебной практике. Данный препарат эффективен по отношению к грамотрицательным, грамположительным бактериям, риккетсиям, спирохетам.

Тетрациклины и рифампицин также обладают широким спектром действия, подавляя рост большинства грамположительных и грамотрицательных бактерий, риккетсий.

Аминогликозиды относятся к антибиотикам неомициновой группы:

• первое поколение: сульфат неомицина, мономицин, канамицин, сульфат гентамицина;
• второе и третье поколение: тобрамицин, нетилмицин, амикацин - активно действуют на грамотрицательные и грамположительные бактерии.

Антибиотики-макролиды (эритромицин, фосфат олеандомицина, рулид, макропен, сумамед, клоцид, ровамицин) эффективны по отношению к грамположительным бактериям, их основное применение при тяжелых формах заболевания стафилококковыми инфекциями.

Полимиксины эффективны по отношению к грамотрицательным бактериям: шигеллам, сальмонеллам, синегнойной палочке, эшерихии.

Противогрибковые антибиотики (нистатин, леворин, монистат, клотримазол, микосептин, микозолон, нитрофунгин, анкотил…) используются в борьбе с возбудителями микозов.

На смену традиционным препаратам приходят антибиотики третьего и четвертого поколения, которые обладают многими преимуществами по сравнению с природными антибиотиками:

• кислотоустойчивостью;
• ферментоустойчивостью;
• расширенным спектром действия;
• улучшенным распределением в тканях и жидкостях организма;
• измененным механизмом действия на бактериальную клетку;
• меньшим числом побочных эффектов.

При особо тяжелых формах инфекций, вызванных кишечными бактериями, хламидиями, микоплазмами применяются препараты широкого спектра действия - производные фторхинолона: офлоксацин, нолицин, норфлоксацин, абоктал, пефлоксацин…

Для лечения широкого круга заболеваний (ангины, пневмонии, кишечные инфекции…), вызываемых грамположительными и грамотрицательными бактериями, не утратили своего значения сульфаниламидные препараты пролонгированного действия: сульфапиридазин, сульфадиметоксин, сульфален… Данные препараты применяются как самостоятельно, так и в сочетании с салициловой кислотой (салазосульфапиридин) и триметопримом (ко-тримоксазол). Сульфаниламиды обладают такими побочными эффектами, как раздражающее действие на слизистую желудка, образование камней в мочевыводящей системе.

К противопаразитарным средствам относят:

• противомалярийные препараты - хингамин, хлоридин, хинин, примахин, атоваквон, фансидар, ко-артем;
• противоамебные препараты - хиниофон, метронидазол, тинидазол, гидрохлорид эметина;
• нитроимидазолы - синтетические антимикробные препараты с высокой активностью по отношению к анаэробным бактериям: метронидазол, орнидазол, тинидазол.

Используемые противовирусные препараты оказывают избирательное действие на ограниченное число вирусов, и обладают невысокой эффективностью:

• вирус гриппа А - амантадин;
• вирусы гриппа А, В - арбидол;
• герпетическая инфекция - азидотимидин, ацикловир, ганцикловир, крисиван, цитарабин;
• гепатит С - рибавирин;
• гепатит В - ламивудин;
• натуральная оспа - метисазон.

Осложнения при химиотерапии

Аллергические реакции (от дерматита до анафилактического шока) наблюдаются наиболее часто, и могут развиваться независимо от дозы и длительности применения препарата.

Эндотоксические реакции (реакции Яриша-Герцгеймера) возникают в ответ на ударные дозы антибиотиков, зависят от массивного распада бактериальных клеток с освобождением эндотоксинов (антибиотикотерапия сифилиса, брюшного тифа, менингококковой инфекции, бруцеллеза, сепсиса).

Дисбактериоз грозит развитием аутоинфекции из-за селекции микроорганизмов, устойчивых к антибиотикам, особенно это относится к стафилококкам, некоторым грамотрицательным бактериям, дрожжеподобным грибам рода Candida.