Гепатит альфа что это
Определение. Аутоиммунный гепатит (АИГ) - хроническое заболевание печени неизвестной этиологии, характеризующееся перипортальным или более обширным воспалением, и протекающее со значительной гипергаммаглобулинемией и появлением в сыворотке широкого спектра аутоантител.
Как следует из приведенного определения, причина заболевания остается невыясненной, следовательно, понятие “аутоиммунный” характеризует не этиологию, а патогенез. В качестве потенциальных кандидатов на этиологический фактор рассматриваются различные агенты, в частности, вирусы (гепатита С, простого герпеса и др.), однако до настоящего времени не получено убедительных доказательств их причинной роли.
Классификация. По спектру выявляемых аутоантител выделяют АИГ 1-го и 2-го типов (некоторые авторы также выделяют 3-й тип). Тип 1 является преобладающим (85% от общего числа больных), на долю 2-го типа приходится не более 10-15% случаев. Кроме того, у некоторых больных патологический процесс характеризуется наличием биохимических и гистологических черт как АИГ, так и первичного билиарного цирроза (ПБЦ), что дает основание для вынесения их в группу лиц с перекрестным (overlap) синдромом.
Морфология. С гистологической точки зрения АИГ представляет собой воспаление ткани печени неизвестной природы, характеризующееся развитием портального и перипортального гепатита со ступенчатыми или мостовидными некрозами, значительной лимфомакрофагальной инфильтрацией в портальной и перипортальной зонах, а также в дольках (рис. 5.1). Часто в составе инфильтрата имеется значительное количество плазматических клеток. В большинстве случаев происходит нарушение дольковой структуры печени с избыточным фиброгенезом и формированием цирроза печени. По данным большинства авторов, цирроз обычно имеет черты макронодулярного и нередко формируется на фоне незатухающей активности воспалительного процесса. Изменения гепатоцитов представлены гидропической, реже жировой дистрофией. Перипортальные гепатоциты могут формировать железистоподобные структуры – розетки.
Рис. 5.1. Аутоимунный гепатит биоптат печени, окраска г/э, х400. Значительная инфильтрация лимфоидными клетками портального тракта и перипортальной зоны дольки
Патогенез. По современным представлениям, ключевая роль в патогенезе АИГ принадлежит нарушению иммунорегуляции, под воздействием разрешающих факторов, ведущему к появлению “запрещенных” клонов лимфоцитов, сенсибилизированных к аутоантигенам печени и осуществляющих повреждение гепатоцитов.
Антигены главного комплекса гистосовместимости (HLA). Для АИГ характерна тесная связь с рядом антигенов HLA, участвующих в иммунорегуляторных процессах. Так, гаплотип A1 B8 DR3 выявляется у 62-79% больных по сравнению с 17-23% в контроле. Другим часто встречающимся при АИГ антигеном является DR4, более распространенный в Японии и странах Юго-Восточной Азии. Течение АИГ, ассоциированное с HLA DR4, характеризуется поздним дебютом, частыми системными проявлениями и относительно редкими рецидивами на фоне иммуносупрессии.
Аутоантигены-мишени. При АИГ 1-го типа роль основного аутоантигена принадлежит печеночно-специфическому протеину, главным компонентом которого, выполняющим функцию мишени аутоиммунных реакций, является асиалогликопротеиновый рецептор (ASGP-R). Наблюдается сенсибилизация к ASGP-R как антител, так и Т-лимфоцитов, причем титр антител снижается на фоне иммуносупрессивной терапии, а его возрастание предшествует развитию рецидива. При хроническом вирусном гепатите анти-ASGP-R либо не вырабатываются, либо вырабатываются транзиторно и в низком титре.
При АИГ 2-го типа мишенью иммунных реакций служит антиген микросом печени и почек (liver-kidney microsomes, LKM1), основу которого составляет цитохром P450 IID6. В отличие от хронического гепатита С, при котором у 10% больных также вырабатываются анти-LKM1, антитела при АИГ выявляются в высоком титре, характеризуются гомогенностью и реагируют со строго определенными линейными эпитопами. Однако, несмотря на несомненное диагностическое значение, патогенетическая роль анти-LKM1 в развитии АИГ до настоящего времени не ясна.
Антитела к растворимому печеночному антигену (soluble liver antigen, SLA), служащие критерием диагностики АИГ 3-го типа, представляют собой антитела к цитокератинам 8 и 18. Их роль в патогенезе пока не определена.
Дефект иммунорегуляции. В отличие от заболеваний с известной этиологией, причиной аутоиммунных процессов принято считать нарушение взаимодействия субпопуляций лимфоцитов, ведущее к развитию иммунного ответа на антигены собственных тканей. В то же время неясно, является ли данное нарушение первичным или вторичным, возникшим в результате изменения антигенных свойств тканей под воздействием не установленного фактора.
При АИГ наблюдаются:
- дисбаланс CD4/CD8 лимфоцитов в пользу первой субпопуляции;
- увеличение количества Т-хелперов 1-го типа, продуцирующих провоспалительные цитокины (ИФН- g , ИЛ-2, ТНФ- a );
- гиперактивность антителопродуцирующих В-клеток;
- сенсибилизация К-лимфоцитов, осуществляющих антителозависимую клеточную цитотоксичность;
- повышенная экспрессия HLA II класса на поверхности гепатоцитов.
Все это отражает гипериммунный статус организма, реализация которого ведет к повреждению ткани печени.
На основании накопленных к сегодняшнему дню знаний патогенетическую цепь аутоиммунного повреждения печени можно представить следующим образом:
генетическая предрасположенность к развитию аутоиммунного процесса (ослабление иммунологического надзора над аутореактивными клонами лимфоцитов) ® воздействие не установленного разрешающего фактора ® повышенная экспрессия печеночных аутоантигенов и HLA II класса ® активация аутореактивных клонов Т, В и К-лимфоцитов ® продукция медиаторов воспаления ® повреждение ткани печени и развитие системного воспаления.
Клиническая картин. Соотношение женщин и мужчин среди заболевших составляет 8:1. Более чем у половины больных первые симптомы появляются в возрасте от 10 до 20 лет. Второй пик заболеваемости приходится на постменопаузу. Наиболее часто заболевание развивается постепенно, проявляясь в дебюте неспецифическими симптомами: слабостью, артралгиями, желтушностью кожи и склер. У 25% больных дебют болезни напоминает картину острого вирусного гепатита с резкой слабостью, анорексией, тошнотой, выраженной желтухой, иногда лихорадкой. Наконец, встречаются варианты с доминирующими внепеченочными проявлениями, протекающие под маской системной красной волчанки, ревматоидного артрита, системных васкулитов и т.д.
Развернутая стадия АИГ характеризуется наличием астенического синдрома, желтухи, лихорадки, артралгий, миалгий, абдоминального дискомфорта, разнообразных кожных высыпаний. Интенсивный кожный зуд нехарактерен и заставляет усомниться в диагнозе. При объективном исследовании выявляются “сосудистые звездочки”, ярко-розовые стрии на животе и бедрах, геморрагические и угревые кожные высыпания, кушингоидное перераспределение жира (еще до применения глюкокортикоидов), болезненное увеличение печени, спленомегалия. На стадии цирроза присоединяются признаки портальной гипертензии (асцит, расширение подкожных вен на животе) и печеночной энцефалопатии (астериксис, печеночный запах изо рта).
АИГ свойственны многообразные системные проявления: кожные васкулиты, полиартрит, полимиозит, лимфаденопатия, пневмонит, фиброзирующий альвеолит, плеврит, перикардит, миокардит, тиреоидит Хасимото, гломерулонефрит (в т.ч. имеющий черты люпоидного), тубулоинтерстициальный нефрит, синдром Шегрена, язвенный колит, сахарный диабет, гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопения, гиперэозинофильный синдром.
Лабораторные исследования. В анализах крови выявляют: повышение СОЭ, умеренно выраженные лейкопению и тромбоцитопению. Анемия обычно смешанная - гемолитическая и перераспределительная, что подтверждается результатами прямой пробы Кумбса и исследованиями обмена железа.
Билирубин повышен в 2-10 раз, преимущественно за счет прямой фракции у 83% больных. Трансаминазы могут повышаться в 5-10 и более раз, коэффициент де Ритиса (отношение АСТ/АЛТ) меньше 1.
Уровень щелочной фосфатазы повышен незначительно или умеренно. На фоне высокой активности возможно появление симптомов преходящей печеночной недостаточности: гипоальбуминемия, снижение протромбинового индекса (ПИ), увеличение протромбинового времени.
Характерна гипергаммаглобулинемия с превышением нормы в 2 и более раз, обычно поликлональная с преимущественным повышением IgG.
Нередки неспецифические положительные результаты различных иммуносерологических реакций: выявление антител к бактериям (Escherichia coli, Bacteroides, Salmonella) и вирусам (кори, краснухи, цитомегаловирусу). Возможно повышение альфа-фетопротеина, коррелирующее с биохимической активностью. На цирротической стадии снижаются показатели синтетической функции печени.
Инфекционный вирусный гепатит, вне зависимости от типа заболевания, очень опасен. Болезнь постепенно разрушает печень, последствия для организма могут быть необратимыми. При отсутствии последовательной терапии заболевание приводит к осложнениям, несущим прямую опасность для жизни пациента.
Инфекционные гепатиты, по статистике ВОЗ, очень распространены. К примеру, ВГС заражено 3% из всего населения мира. Больных в России — не менее 2% из общего числа граждан, и количество заболевших продолжает расти.
Но что такое инфекционный вирусный гепатит? Понять, как вылечить эту болезнь или как избежать заражения, можно только ответив на этот вопрос.
Что такое инфекционный гепатит?
Инфекционный гепатит — это заболевание печени, характеризующееся вирусным поражением тканей (паренхимы) органа. Возбудитель инфекции разрушает гепатоциты, провоцируя постоянные воспалительные процессы.
Характерными для вирусных гепатитов симптомами являются:
- Боли в правом подреберье
- Резкое похудение
- Потеря аппетита, приступы тошноты и рвоты по утрам
- Головные боли, мигрени
- Повышение температуры тела
- Отеки лица, живота и конечностей
- Появление сыпи и сосудистых звездочек на коже
- Обесцвеченный кал и моча цвета темного пива
Особенности и течение различных типов гепатита зависят от возбудителя заболевания.
Заболевание проходит в острой форме с ярко выраженной симптоматикой. Хронического варианта течения ВГА не зафиксировано.
Гепатит Е — болезнь печени, возбудителем которого является вирус HEV из рода Hepevirus. Передается точно так же, как ВГА. Отличается более агрессивным течением. Заболевание опасно для женщин в период последнего триместра беременности, так как может негативно сказаться на состоянии матери и ребенка.
Возбудителем гепатита В является вирус из семейства гепандавирусов. Заболевание передается парентеральным образом (через кровь). Заражение происходит при:
- Прямом контакте с зараженными биологическими жидкостями.
- Незащищенном сексуальном акте.
- Использовании нестерильного инструментария медработниками, тату-, пирсинг- и маникюрными мастерами.
- Несоблюдении элементарной личной гигиены в случае ухода за инфицированным пациентом.
- Передаче инфекции от больной матери плоду во время беременности.
Течение ВГВ может быть острым или хроническим. Болезнь развивается стремительно и провоцирует серьезные осложнения, среди которых гепатоцеллюлярная карцинома — один из самых агрессивных типов рака печени.
Возбудитель гепатита D является неполноценным вирусом. Заболевание может развиваться только в том случае, если пациент страдает ВГВ. При ко-инфекции течение болезни осложняется, появляется риск печеночной комы и стремительного развития цирроза печени.
Возбудителем инфекционного гепатита С является патоген из семейства флававирусных. Болезнь передается парентерально, как и ВГВ, но менее агрессивна. Риск заражения перинатальным или венерическим путем гораздо ниже (3%), заболевание развивается медленнее. При отсутствии терапии возникают осложнения в виде фиброза или цирроза печени.
Лечение инфекционного гепатита
Лечение инфекционного гепатита — это целый комплекс мероприятий, требующий непосредственного участия специалиста. При подозрении на болезнь печени следует обратиться к инфекционисту, терапевту или гепатологу.
По назначению врача, пациент должен пройти аппаратную (УЗИ, фиброэластометрия, томография) и лабораторную диагностику, чтобы опровергнуть или подтвердить диагноз. В зависимости от типа предположительного заболевания, сдаются анализы:
- Крови (метод ПЦР, общеклинический анализ, тестирование на иммуноглобулины)
- Мочи и кала
- Печеночные пробы (в редких случаях)
На основании результатов анализов специалист назначает лечение.
Специфического лечения гепатитов А и Е не существует. В терапии применяются Интерфероны для снижения вирусной нагрузки и симтомологическая терапия.
Дети в 90% случав из 100 болеют легкой формой гепатитов А и Е. В течение 2-3 недель симптомы постепенно купируются, и болезннь отступает.
У взрослых пациентов заболевание протекает несколько тяжелее. Тяжелым формам ВГА наиболее подвержены представители возрастной группы от 55 до 80 лет. Таким больным требуется госпитализация и лечение под постоянным наблюдением специалистов.
Гепатиты В и D полностью не лечится. Это не означает, что терапия не нужна. Своевременное лечение позволяет добиться стойкой ремиссии и избежать развития тяжелых и опасных для жизни осложнений.
Для лечения инфекционного гепатита В применяются лекарства на основе оригинальных формул Бараклюд и Виреад.
Активным компонентом Бараклюда является Энтекавир. Рекомендуемая дозировка — 0,5 мг на 1 таблетку. Это вещество подавляет 3 основные функции ДНК гепатита В:
- Процесс обратной транскрипции нити РНК
- Прайминг полимеразы HBV
- Синтезирование позитивной ДНК-нити патогена
Химической базой лекарства Виреад является Тенофовир. Это активный метаболит, ингибирующий процесс размножения вируса.
В настоящее время производством Тенофовира и Энтекавира занимаются не только США и Европа, но и Индия. Индийские препараты базируются на оригинальной формуле, приобрести в РФ их можно на легальных основаниях.
Таблица дженериков из Индии:
| Формула Бараклюд | Формула Виреад |
| EnteHep от Zydus Heptiza -10 таблеток | Rivofoned от Emcure – 30 таблеток |
| Cronivir от Hetero – 30 таблеток | HepoDoze от Biocon – 30 таблеток |
| X-Vir от Natco Pharma, 30 таблеток | Tenvir от Cipla – 30 таблеток |
| Entavir от Сipla, 10 таблеток | Teravir от Natco – 30 таблеток |
Инфекционный гепатит С полностью излечим. Изначально для терапии ВГВ использовалась формула Интерферон-альфа + Рибавирин, но она оказалась малоэффективной и вызывающей серьезные последтвия (полная алопеция, злокачественная анемия).
Сейчас для эффективной терапии ВГС применяется препараты на основе Софосбувира. Это вещество ингибирует полимеразу РНК патогена, снижая репродуктивный потенциал возбудителя инфекции. Вирус постепенно ослабевает и гибнет.
Лекарство не принимается в рамках монотерапии. В зависимости от генотипа патогена, определить который можно посредством специфического анализа (генотипирования), пациенту назначается медикаментозный тандем:
- Софосбувир + Ледипасвир, при 1, 4, 5 или 6 генетическом типе флававируса.
- Софосбувир + Даклатасвир, при 1, 2, 3, 4 генотипах.
- Софосбувир + Велпатасвир, подходит при любом генотипе возбудителя инфекционного гепатита.
Стандартная длительность курса лечения — 12 недель. В случае осложненного течения заболевания, лечащий врач продлевает его до 24 недель.
Как уберечься от инфекционного гепатита?
Уберечься от инфекционных вирусных гепатитов, передающихся фекально-оральным путем, можно, соблюдая простые правила:
- Почаще мойте руки с мылом, либо обрабатывайте их дезинфицирующим гелем на спирту.
- Мойте фрукты и овощи перед употреблением, не ешьте плохо прожаренное, пропеченное или проваренное мясо.
- Не пользуйтесь чужими средствами личной гигиены или посудой.
- Соблюдайте меры предосторожности при уходе за больными.
Защититься от заражения парентеральными инфекционными гепатитами позволяет соблюдение следующих мер:
- Избегание прямого контакта с кровью другого человека.
- Отказ от посещения нелицензированных тату-, пирсинг-салонов и маникюрных кабинетов.
- Внимательное слежение за стерильностью инструментов во время медицинских процедур.
- Отказ от пользования чужими гигиеническими предметами (бритвой, зубной щеткой).
- Избегание незащищенного полового контакта.
При уходе за заболевшими рекомендуется использовать одноразовые перчатки, маску и очки. Это поможет избежать контакта с зараженными биологическими жидкостями.
ЛЕЧЕНИЕ ГЕПАТИТА С ИФН альфа-2b
КЛИНИЧЕСКИЙ ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ИФН альфа-2b ПРИ ГЕПАТИТЕ С
Механизмы повреждения печеночной ткани при инфицировании HCV и роль интерферонов альфа в защите печеночной клетки
Точные механизмы повреждающего действия при HCV-инфекции неизвестны. Предположение, что вирус обладает прямым цитопатическим действием, в отличие от HBV, подтверждается незначительной воспалительной инфильтрацией, наблюдающейся в ткани печени, 137 и зависимостью степени воспаления от концентрации вируса. 113 В то же время анализ специфических популяций Т-клеток дает основание предполагать иммунологическую опосредованность повреждения, зависящую от особенностей развития инфекции (медленная репликация, мутация вируса). 96 Иммунный ответ может быть также снижен за счет недостаточной продукции эндогенного интерферона. 140
Интерфероны представляют собой противовирусные и иммуномодулирующие белки, являющиеся частью защиты от вирусов, бактерий и других чужеродных агентов. Они взаимодействуют с клетками, связывая специфические рецепторы на их поверхности. Выделяют три субкласса интерферонов, обозначаемых как альфа, бета и гамма. 141, 142 В настоящее время интерферон альфа используется в лечении хронических гепатитов С и В. В инфицированных вирусом клетках интерфероны индуцируют продукцию противовирусных белков, подавляя синтез вирусной ДНК или РНК. Иммуномодулирующий эффект интерферона проявляется увеличением активности естественных киллеров, цитотоксических Т-лимфоцитов, а также повышением экспрессии антигенов HLA класса 1. 142 Противовирусное и иммуномодулирующее действие интерфероцов альфа играет важную роль в элиминации HCV. В настоящее время одним из широко используемых интерферонов альфа для лечения вирусных гепатитов является ИФН альфа-2b (рекомбинантный интерферон альфа-2b). ИФН альфа-2b разрешен для лечения больных с ХГС (ни А, ни В) в 42 странах, в том числе во всех странах Западной Европы и США.
Цели противовирусной терапии:
- остановить прогрессирование гепатита;
- предотвратить развитие цирроза печени и ГЦК.
- исчезновение HCV РНК из сыворотки крови и ткани печени;
- нормализация уровня аминотрансфераз;
- уменьшение/разрешение воспалительных изменений в печени;
- уменьшение фиброза;
- снижение/исчезновение инфекциозности;
- исчезновение клинической симптоматики.
РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕЧЕНИЮ ИФН альфа-2b
Все больные хроническим гепатитом С и выявленной репликацией HCV (наличие HCV РНК в сыворотке крови, выявленной методом ПЦР) нуждаются в лечении ИФН альфа-2b. В настоящее время известны прогностические факторы, наиболее часто сочетающиеся с хорошим ответом на интерферонотерапию:
- низкий титр HCV РНК до начала лечения; 166, 174
- уровень аминотрансфераз ( не более 2-3 норм);
- малая длительность инфекции; 175
- невыраженный фиброз; 174
- отсутствие холестаза; 175
- нормальный уровень железа в сыворотке крови и ткани печени;
- 2 и 4 генотип HCV. 7, 174
Схемы лечения ХГС ИФН альфа-2b
ИФН альфа-2b назначается в дозе 3 млн. ME 3 раза в неделю на протяжении 12 недель. При нормализации уровня трансаминаз и исчезновении или снижении концентрации HCV РНК в сыворотке крови - введение ИФН альфа-2b А продолжается в той же дозе в течение последующих 9-15 месяцев. Если через 3 месяца от начала терапии уровень АЛТ остается повышенным и продолжает определяться HCV РНК - рассматривается вопрос о повышении дозы (например, 5 млн. ME 3 раза в неделю). Лечение продолжается до 6 месяцев, и при отсутствии результатов терапия прекращается. Если же наблюдается улучшение - терапия ИФН альфа-2b продолжается в той же дозе в течение еще 6-12 месяцев (схема применения ИФН альфа-2b А показана на рис. 5).
Повторное лечение по первоначальной схеме рекомендуется больным, у которых имеет место рецидив заболевания (повышение АЛТ, сопровождающееся появлением HCV РНК и сыворотке крови) после окончания терапии. Большинство больных хорошо отвечает на повторный курс.
ИФН альфа-2b вводится подкожно или внутримышечно. Инъекция может быть выполнена больным самостоятельно. Это позволяет пациентам с ХГС (в особенности тем, у кого заболевание протекает бессимптомно или малосимптомно) лечиться амбулаторно и сохранять трудоспособность. 140
Результаты испытаний интерферона альфа при ХГС показали, что 6-месячная терапия в дозе 3 млн. ME приводит к положительным результатам (нормализация уровня аминотрансфераз сыворотки крови, прекращение репликации HCV РНК, уменьшение числа лобулярных некрозов и воспалительной инфильтрации) примерно у 23- 48% больных. 146-153
Результаты применения ИФН альфа-2b А при ХГС отражены на рисунке 6.
На рисунке показана характерная кривая АЛТ у пациента, положительно ответившего на лечение. В отличие от типичного ответа на ИФН альфа-2b при хроническом гепатите В, при ХГС нет волнообразных подъемов уровня АЛТ. Устойчивое снижение АЛТ до нормальных величин происходит через 4 недели от начала лечения. Около половины больных, лечившихся по этой схеме и имевших положительный результат, сохраняли его после прекращения терапии. Имевшим рецидив назначался повторный курс в прежних дозах, что приводило к быстрой ремиссии у большинства. При сопоставлении результатов лечения в 3-х группах больных (1 группа - получающие 3 млн. ME ИФН альфа-2b А 3 раза в неделю, 2 группа - получающие 1 млн. ME ИФН альфа-2b А 3 раза в неделю, 3 группа - без лечения) наилучшие результаты наблюдались в 1 группе (рис. 7).
Результаты длительных курсов лечения ИФН альфа-2b
В настоящее время большинство авторов считают, что более эффективны длительные курсы ИФН альфа-2b А , составляющие 12-18 месяцев. Результаты лечения ХГС ИФН альфа-2b в течение 12 месяцев и более представлены в табл. 9.
3-1 млн. ME 3 раза в неделю в течение 12 месяцев:
Среди больных ХГС без цирроза печени, лечившихся ИФН альфа-2b на протяжении 12 месяцев (6 месяцев - 3 млн. ME 3 раза в неделю, 3 месяца - 2 млн. ME 3 раза в неделю и затем 3 месяца по 1 млн. ME 3 раза в неделю), нормализация уровня АЛТ наблюдалась с большей частотой по сравнению с группой больных, получавших препарат только 6 месяцев в дозе 3 млн. ME 3 раза в неделю (22 из 37 - 59,5% против 17 из 36 - 47,2% соответственно). 143 Через 6 месяцев после прекращения лечения ИФН альфа-2b положительные результаты сохранялись у 15 из 22 ответивших больных (68%), прошедших 12-месячный курс, тогда как после 6-месячного курса - только 5 из 17 (29%).
Табл. 9 Результаты длительных курсов лечения ИФН альфа-2b
| Авторы | Дозы и длительность курса | Количество больных | Количество ответивших к концу лечения а | Количество больных с сохраняющимся ответом через 6 месяцев после окончания терапии |
| Jouet et al 143 | 3-1 ME 3 раза в неделю, 12 мес | 37 b | 23/22 (59,5%) | 15/22 (68%) |
| Piazza et al 154 | 3 ME 3 раза в неделю, 12 мес | 24 | 14/24 (58%) | 9/14 (64%) |
| Pounard et al 144 | 3 ME 3 раза в неделю, 72 недели | 103 | 56/103 (54%) | НД |
| Reichard et al 145 | 3 ME 3 раза в неделю, 60 недель | 40 | 24/40 (60%) | 15/24 (62,5%) |
а - критерий ответа-нормализация уровня АЛТ
b - отсутствие цирроза печени (исследование включало 19 больных с циррозом печени, у 3 (16%) из которых был ответ. Ответ сохранялся в течение 6 месяцев у 1 больного).
3 млн. ME 3 раза в неделю в течение 12 месяцев:
Исследования, проведенные в Италии, 154 показали, что 12-месячный курс ИФН альфа-2b в дозе 3 млн. ME 3 раза в неделю дает лучшие результаты и более стойкую ремиссию, чем курс, проведенный по схеме: 3 млн. ME 3 раза в неделю - 2 месяца и 1,5 млн. ME 3 раза в неделю - 10 месяцев. У 14 из 24 (58%) пациентов, получавших ИФН альфа-2b на протяжении 12 месяцев, имела место нормализация уровня АЛТ против 16 из 33 (48%), получавших полную дозу только 2 месяца. Устойчивый ответ на лечение ИФН альфа-2b (через 6 месяцев после окончания лечения) наблюдался у 37,5% больных из 1 группы и у 21% из 2 группы.
3 млн. ME 3 раза в неделю в течение 18 месяцев:
Немецкие исследователи сообщают, 144 что 18-месячный курс лечения ИФН альфа-2b в дозе 3 млн. ME 3 раза в неделю дает лучший результат, чем лечение по той же схеме в течение 12 месяцев. В более ранних публикациях указывалось на более выраженное уменьшение некрозов гепатоцитов и фиброза у больных, лечившихся в течение 18 месяцев. 146
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ВЫСОКИХ ДОЗ ИФН альфа-2b
Опыт использования высоких доз ИФН альфа-2b (вплоть до 10 млн. ME 3 раза в неделю) невелик. 154, 155 Однако в настоящее время высокие дозы ИФН альфа-2b А все чаще используются у больных, инфицированных 1b генотипом HCV, не ответивших на терапию интерфероном альфа в обычных дозах и обострившихся после первого курса противовирусной терапии. 179, 180 Наиболее распространенным является следующий режим введения ИФН альфа-2b А: 6 млн. ME ежедневно в течение месяца, затем 6 млн. ME 3 раза в неделю в течение 5 месяцев и по 3 млн. МЕЗ раза в неделю 6 месяцев (всего курс терапии составляет 12 месяцев). Исчезновение НСV РНК из сыворотки крови при таком режиме наблюдается уже в течение первого месяца. 181
ОЦЕНКА ОТВЕТА НА ЛЕЧЕНИЕ ИФН альфа-2b
Примерно у 40-45% взрослых больных хроническим гепатитом С наблюдается устойчивый ответ на лечение ИФН альфа-2b в обычных дозах: 3 млн. ME 3 раза в неделю в течение 12 месяцев. Полный ответ на лечение характеризуется следующими признаками:
- исчезновение HCV РНК из сыворотки крови;
- нормализация аминотрансфераз сыворотки крови;
- исчезновение симптомов заболевания;
- улучшение гистологической картины печени.
Антитела к HCV и ответ на лечение ИФН альфа-2b
Исследования показали, что титр антител к с-100 антигену HCV уменьшается у больных, положительно ответивших на лечение ИФН альфа-2b. 152, 162
Влияние генотипа на чувствительность к интерферону
Имеется предположение, что различие в генотипах HCV влияет на чувствительность больных к терапии интерфероном альфа. Несомненно, что определенные генотипы HCV более чувствительны к интерферону альфа, чем другие (см. также "Влияние генотипа на тяжесть заболевания"). Тип 1b, по-видимому, более устойчив к действию интерферона альфа, 5, 165 особенно в сравнении с типом 4. Зависимость результатов лечения от генотипа HCV была показана во многих исследованиях. 164, 166, 167
ИФН альфа-2b и рибавирин - новое в терапии ХГС
В настоящее время предпринимаются попытки улучшения результатов стандартной терапии ИФН альфа-2b путем не только увеличения дозы ИФН альфа-2b А и длительности терапии, но и путем сочетания ИФН альфа-2b А с аналогом гуанозина - рибавирином. Показано, что комбинация ИФН альфа-2b А с рибавирином вдвое улучшает результат лечения больных ХГС, в том числе у неответчиков на монотерапию ИФН альфа-2b и больных с обострением после успешного курса этой терапии. 182, 183
ИФН альфа-2b у больных с другими патологиями
Терапия ИФН альфа-2b больных с гемофилией и ХГС дает результаты, сходные с таковыми у больных без гемофилии. 168, 169 Это важно в связи с большим количеством больных гемофилией, инфицированных HCV через контаминированные факторы свертывания в период до идентификации вируса и введения предохраняющих процедур.
Известно, что эссенциальная смешанная криоглобулинемия часто связана с ХГС. 128 Большинство больных, попавших в эту категорию, хорошо реагируют (как клинически, так и биохимически) на лечение интерфероном альфа. 125, 127, 128 В исследовании, проведенном в Италии, 127 у 26 больных, получавших ИФН альфа-2b (2 млн. ME в день в течение 1 месяца и затем через день - 5 месяцев на фоне стероидной терапии), наблюдалось уменьшение геморрагического васкулита и уровня АЛТ, исчезновение репликации HCV. 127 Предполагается, что интерферон aльфа может быть препаратом выбора у таких больных. 129
При лечении ИФН альфа-2b (5-3 млн. ME 3 раза в неделю в течение 26 недель) 9 больных с бета-талассемией и ХГС у 7 больных произошла нормализация уровня АЛТ и исчезновение репликации HCV. 5 больных имели стойкий положительный ответ, включая уменьшение портального, перипортального и лобулярного воспаления. 170
ИФН альфа-2b при ОГС
Применение ИФН альфа-2b при лечении ОГС привело к выводу, что данная терапия уменьшает вероятность хронизации инфекции. 171, 172 Целью проводимых в настоящее время работ является определение оптимальных доз и продолжительности лечения. В зависимости от переносимости препарата предлагаются различные режимы лечения ОГС:
- режим малых доз - 3 млн. ME ИФН альфа-2b А 3 раза в неделю в течение 3 месяцев;
- режим средних доз - 5 млн. ME ИФН альфа-2b А ежедневно в течение 2 месяцев, затем 3 млн. ME 3 раза в неделю в течение 4-10 месяцев;
- режим высоких доз - 10 млн. ME ИФН альфа-2b А до нормализации аминотрансфераз, далее 3 млн. ME ИФН альфа-2b А в течение 6 месяцев.
ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ
ИФН альфа-2b, как правило, хорошо переносится, и какие-либо побочные эффекты, которые могут иметь место, обычно легко купируются посредством простых профилактических мер.
Ранние побочные реакции
Ранние побочные реакции на лечение ИФН альфа-2b в виде гриппоподобного синдрома с лихорадкой, головными болями и ознобами обычно наблюдаются в течение 4- 6 часов после первых инъекций и могут быть уменьшены профилактическим приемом парацетамола. Преимущество парацетамола в том, что, будучи недорогим, он хорошо известен больному. Введение интерферона альфа непосредственно перед сном также способствует улучшению переносимости и может свести к минимуму проявления гриппоподобного синдрома. Данные проявления, как правило, полностью исчезают в течение первого месяца терапии.
Поздние побочные реакции
Поздние побочные реакции, такие как слабость, утомляемость и депрессия являются преимущественно дозозависимыми и могут регулироваться тщательным подбором дозы. Степень выраженности симптомов бывает различна, однако тяжелые проявления наблюдаются редко. Вероятность развития некоторых побочных эффектов выше у больных, имеющих аналогичные проявления до начала лечения. Например, серьезные психические отклонения имеют место, главным образом, у пациентов с предшествующими заболеваниями центральной нервной системы или психологическими проблемами. Подобно этому, у больных со склонностью к инфекциям (таким как хронический бронхит, рецидивирующая инфекция мочевых путей) увеличивается риск бактериальной инфекции. Снижение уровня лейкоцитов и тромбоцитов редко становится проблемой, если их уровень не был снижен до начала лечения. У большинства больных с тяжелыми побочными реакциями улучшение наступает сразу же после временной отмены или уменьшения дозы препарата.
Интерферонотерапия противопоказана больным с аутоиммунным гепатитом, тяжелыми заболеваниями сердца, сахарным диабетом и пациентам с выраженным нарушением синтетической функции печени.
ЭКОНОМИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ИФН альфа-2b ПРИ ХГС
Анализ применения ИФН альфа-2b в лечении ХГС в Великобритании показал оправданность затрат. Прямые медицинские затраты оценивались за время госпитализации и амбулаторного лечения. Они включали в себя стоимость лекарств, обследований, затраты при проведении трансплантации печени у определенного процента больных с декомпенсированным циррозом печени; были учтены также затраты на уход. Затем сделана 5% скидка. У лечившихся больных смертность была ниже, реже наблюдалось прогрессирование хронического гепатита в цирроз печени, а также развитие декомпенсированной стадии заболевания. Таким образом, авторы этого исследования показали, что терапия ХГС интерфероном альфа экономически обоснована, значительно улучшает состояние больного и потенциально сокращает число инфицированных. 176
Читайте также:
