Цитокины при хроническом гепатите с

Известно, что в структуре хронических поражений печени доля вирусного гепатита С достигает 40% и более, при котором в среднем через 21 год у 20% больных развивается цирроз печени, а у 8% формируется гепатоклеточная карцинома [24]. Высокая степень персистенции вируса гепатита С (ВГС) и хронизации процесса обусловлена тем, что, несмотря на распознавание вируса иммунной системой хозяина, он ускользает от элиминации из организма почти в 80% случаев [25]. Следует отметить, что в большой степени хроническое поражение печени опосредовано иммунными механизмами, а не прямыми цитопатическими эффектами самого вируса [6].

Несмотря на большое количество проведенных научных исследований и накопленного клинического опыта, проблема лечения гепатита С еще далека от решения. В настоящее время наиболее часто в качестве терапии ВГС-инфекции применяется комбинированное лечение пегилированным интерфероном (ИФН) в сочетании с рибавирином [37]. Следует отметить, что эффективность противовирусной терапии составляет всего 40–80% [19], что диктует необходимость поиска новых путей оптимизации лечения больных хроническим гепатитом С (ХГС).

Как было сказано выше, течение инфекционного процесса и его исходов в большей степени зависит от факторов врожденного и адаптивного иммунитета, что указывает на возможность проведения прицельной иммунотропной терапии ХГС. В связи с этим проблема поиска неизвестных мишеней среди иммунокомпетентных клеток для терапевтического воздействия при ХГС является чрезвычайно актуальной.

Известно, что сама печень является важным органом иммунной системы, который постоянно подвергается воздействию большого количества различных антигенов, таких как патогены, токсины, опухолевые клетки, комменсальные микроорганизмы, белки пищи [36], т. е. печень должна обладать иммунокомпетентностью, контролировать неуместный воспалительный ответ на безвредные антигены, тем самым селективно индуцировать либо иммунный ответ, либо толерантность на антигены. Кроме того, печень является крупнейшим сайтом для удаления CD8 + Т-клеток через антигенопосредованную клеточную гибель [40].

Результатом проникновения ВГС в организм является включение экстренной неспецифической защиты, т. е. врожденного иммунитета. Развитие естественного иммунного ответа тесно связано с функцией моноцитоидных и плазмоцитоидных дендритных клеток, при этом большую роль играют сигналы, поступающие в эти клетки через Toll-подобные рецепторы (TLR) [14]. Известно, что по уровню экспрессии различных видов TLR можно проводить мониторинг эффективности лечения [39], так как существуют данные, указывающие на то, что у ВГС-инфицированных пациентов уровень TLR-индукции ИФН I типа — альфа и бета (ИФН-альфа и ИФН-бета), а также фактора некроза опухолей (ФНО-альфа) дендритными клетками гораздо ниже, чем у здоровых людей [17]. Кроме того, у этих пациентов дендритные клетки не только нарушают продукцию ИФН-альфа/бета, но и сами не отвечают на ИФН-альфа, а также утрачивают способность к экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости [23]. Безусловно, неадекватная реакция дендритных клеток в самом начале иммунного ответа на ВГС отрицательно сказывается на процессе взаимодействия всех клеток — участников иммунного процесса, в частности, естественных киллеров (ЕК) и ЕК/Т-лимфоцитов (ЕКТ) и Т-лимфоцитов. Успешная противовирусная терапия ХГС увеличивала экспрессию TLR2, TLR4 и TLR9 на Т-клеточных субпопуляциях, однако не регистрировалась у пациентов без стойкого вирусологического ответа на терапию.

Обсуждая роль иммунной системы при ВГС-инфекции, особо следует подчеркнуть ведущее значение пусковых реакций адаптивного противовирусного иммунного ответа, осуществляемых Т-хелперами. Нормальное функционирование иммунной системы строится на балансе Т-хелперов 1 го и 2 го типов (Тh1, Th2), основанном на равноценной продукции регуляторных цитокинов [1]. Большинство исследователей сходятся во мнении, что преимущественное участие цитокинов, продуцируемых Тh2 лимфоцитами, ассоциируется с вирусной персистенцией и хронизацией процесса при ВГС-инфекции, а Тh1 лимфоцитов — со спонтанным выздоровлением при остром гепатите С и элиминацией возбудителя. В эксперименте было установлено, что усиление продукции ИЛ-4 и ИЛ-13 при отсутствии ИЛ-2 свидетельствует о преимущественной дифференцировке Т-хелперов в направлении Тh2 фенотипа на фоне вирусной персистенции [21]. Важную роль в регуляции баланса Th1/Th2 принадлежит субпопуляции Т-лимфоцитов CD3+/56+ (ЕКТ) [8]. Преобладание Th1 цитокинной продукции (ИЛ-2, ИФН-гамма) поддерживает клеточный иммунный ответ, обеспечиваемый цитотоксическими Т-лимфоцитами (ЦТЛ) [2].

Оценивая иммунный ответ при ВГС-инфекции в целом, следует подчеркнуть еще несколько обстоятельств. Гуморальный иммунный ответ, связанный с нейтрализующими антителами (АТ), направленными на Е2 вируса, малоэффективен из-за обилия вариантов генетически гетерогенного ВГС. Клеточный иммунный ответ играет более существенную роль в элиминации вируса в ходе острой инфекции, поскольку ассоциирован с полиспецифичностью противовирусных CD4 + и CD8 + Т-клеток. Было установлено, что именно полиспецифичные CD4 + и CD8 + клетки играют ведущую роль в спонтанном освобождении организма от вируса гепатита С, в частности, ВГС-специфичные CD8 + Т-клетки индуцируют апоптоз инфицированных гепатоцитов через Fas/CD95 рецептор [22], а также перфорин/гранзимзависимым путем с участием провоспалительного цитокина ИФН-гамма [38]. Однако у больных с ХГС наблюдается ослабление пролиферативной способности и специфической цитотоксичности CD8+ клеток по сравнению со выздоровевшими пациентами [18].

Персистенция ВГС также взаимосвязана, в первую очередь, c CD4 + и CD8 + Т-клеточным ответом [16], поскольку в конечном итоге после длительного контакта с вирусом ВГС-специфические Т-клетки теряют способность к иммунному ответу: они или элиминируются, или переходят в состояние клональной анергии, или способствуют росту регуляторных Т-клеток [38].

Взаимодействие между хемокинами и их рецепторами важно для привлечения ВГС-специфичных Т-клеток в печень для контроля инфекции. Когда адаптивный иммунный ответ не справляется с этой задачей, неспецифические цитотоксические Т-клетки без способности контролировать инфекцию также привлекаются в печень, что в конечном итоге приводит к постоянному ее повреждению. Содержание некоторых хемокинов и их рецепторов коррелирует с повреждением печени; уровни CXCL10 (IP-10) и CXCR3 могут помочь в оценке результатов лечения. В связи с этим регуляция хемокинов и их рецепторов может быть будущей мишенью для терапии, чтобы уменьшить воспаление печени и увеличить миграцию специфических цитотоксических Т-клеток в пораженную вирусом печень [35].

Было подтверждено, что механизмы, обеспечивающие высокий уровень вирусных антигенов, связаны с присутствием в крови регуляторных Т-клеток (Treg) и снижением функциональной активности дендритных клеток [7]. В последние годы проводится большое количество исследований по изучению фенотипа и функциональных способностей Treg-клеток при различных патологиях. Treg — это гетерогенная популяция клеток, включающая: классические CD4 + CD25 + субпопуляции, экспрессирующие Foxp3 — транскрипционный фактор, CD4 + T-клетки, секретирующие ИЛ-10 или трансформирующий фактор роста бета (ТФР-бета), а также некоторые CD8 + Т-клетки, дважды негативные Т-клетки и гамма-дельта-Т-клетки [33]. В частности, при иммуногистохимическом исследовании биоптатов печени больных ХГС, которым ранее не проводилось лечение, было обнаружено увеличение количества CD4 + FoxP3 + Тreg-клеток в несколько раз по сравнению со здоровыми людьми [32].

Установлено, что CD4 + FoxP3 + клетки находились в области некрозовоспалительных изменений и контактировали с CD8 + T-клетками, обеспечивая Treg-опосредовательное ингибирование СD8 + клеточной пролиферации через межклеточное взаимодействие. С помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени удалось установить четкую корреляцию между показателями CD8, FoxP3 и ИЛ-10 и четырьмя определенными генными кластерами: CD8 FoxP3, CD8 ИЛ-10, ТФР-бета-10 и ФНО-альфа-ТФР-бета [11]. Интересно, что соотношение FoxP3 + /CD8 + клеток существенно снижалось на стадии фиброза 3 (по шкале METAVIR) из-за резкого уменьшения количества FoxP3 Treg-клеток [11], приводящего к выраженной активизации иммунной системы, что подтверждают и наши исследования [3]. По-видимому, ВГС-специфичный Treg-ответ c секрецией ИЛ-10 может играть двойную роль при ВГС-инфекции: ослабление эффектов Т-клеток, обеспечивая тем самым вирусную персистенцию при острой инфекции, в то же время препятствуя развитию фиброза при хронической инфекции [31].

Известно, что увеличению количества CD4 + CD25 + FoxP3 + CD127 low Тreg способствует галектин-9, продуцируемый купферовскими клетками печени, что ингибирует эффекты CD4 + клеток и способствует апоптозу ВГС-специфичных ЦТЛ [4].

Оценка субпопуляционного состава Тreg может предсказать результат комбинированной терапии хронического гепатита С: у пациентов с устойчивым вирусологическим ответом регистрируется существенное увеличение Foxp3 + /CD4 + клеток, тогда как у неотвечающих на терапию наблюдается уменьшение Foxp3 + /CD4 + и увеличение CD8 + /Foxp3 + клеток в ответ на прием пегилированного ИФН-альфа и рибавирина [34].

Вероятно, дисфункция иммунной системы связана с появлением иммунодепрессивных клеток, приводящих к уменьшению стимулированных дендритных клеток и ЕК. В связи с этим можно предположить, что лечебные препараты, которые способны заблокировать подавляющие эффекты Treg-клеток и восстановить стимулирующие эффекты дендритных клеток и ЕК, могут затормозить прогрессирование ХГС [37].

С этой точки зрения особого внимания заслуживает патогенетическая роль еще двух категорий клеток, реакции которых относят к проявлениям врожденного иммунитета — ЕК и ЕКТ. В связи с тем что ВГС, благодаря своей гетерогенности, ускользает от вирус-специфического Т- и В клеточного ответа, особый интерес представляют особенности действия этого вируса на ЕК, поскольку роль этих клеток в формировании иммунных процессов в печени особенно велика [28]. С одной стороны, естественные киллеры препятствуют развитию фиброза печени через киллинг-активированные звездчатые клетки и продукцию ИФН-гамма, с другой — ЕК ингибируют регенерацию печени через продукцию ИФН-гамма и киллинг-гепатоциты [29]. Дело в том, что функциональные особенности естественных киллеров связаны как с их субпопуляционным составом, так и с экспрессией активирующих и ингибирующих рецепторов ЕК.

В литературе имеются данные о том, что у больных ХГС по сравнению со здоровыми людьми снижается число ЕК в печени и падает активность этих клеток в периферической крови (главным образом способность к секреции ИФН-альфа), а степень этих отклонений значительно уменьшается после терапии препаратами ИФН-альфа [12].

Таким образом, характеризуя функциональное состояние ЕК при ХГС, исследователи говорят о своеобразной дихотомии этих клеток — росте цитолитической активности и нарушении их секреторных функций, в частности, по продукции ИФН-гамма и ФНО-альфа [26]. Этот факт подтверждается также сведениями о том, что при ХГС фенотип ЕК поляризован в сторону роста экспрессии на поверхности этих клеток рецептора CD107a как маркера дегрануляции в процессе реализации цитотоксических свойств, но не роста ИФН-гамма продукции, при этом ЕК активно экспрессируют TRAIL (ФНО-зависимый лиганд, индуцирующий апоптоз), то есть проявляют склонность к апоптозу [27]. Наши исследования показали, что при ХГС процесс активации ЕК протекает волнообразно и максимально выражен на третьей (предцирротической) стадии (по шкале METAVIR) фиброзных изменений в печени и эта активность носит цитотоксический характер, поскольку на этой же стадии отмечалось резкое падение экспрессии маркера внутриклеточно расположенных цитолитических гранул (СD107 а), т. е. можно предположить, что шло активное их высвобождение [3].

При оценке функционального состояния ЕК следует учитывать то обстоятельство, что эти клетки делятся на две субпопуляции в соответствии с уровнем экспрессии CD56: CD56bright и CD56dim. CD56dim+ клетки населяют селезенку, являются циркулирующими лимфоцитами (более 90% ЕК крови), участвуют в реакциях естественной и антителозависимой цитотоксичности. Субпопуляция CD56bright, главным образом, находится в плотных тканях (печень, матка и др.), содержится в лимфе и составляет менее 10% ЕК крови. Именно эти клетки осуществляют регуляцию иммунного ответа через продукцию цитокинов [10].

При ХГС нарушается баланс между CD56bright и CD56dim субпопуляциями, в частности, в периферической крови наблюдается рост CD56bright ЕК и снижение уровня CD56dim ЕК, нередко отмечают корреляцию уровня CD56dim с вирусной нагрузкой [15]. В отсутствии ИФН-альфа количество активированных CD56dim ЕК значительно снижается, в то время как количество апоптотических CD56dim ЕК растет. Активированные CD56bright и апоптотические CD56bright имеют высокую степень корреляции с уровнем воспаления печени [20]. Также наблюдается высокий уровень экспрессии ингибиторных NKG2A рецепторов на CD56dim клетках, который сохраняется после лечения комбинированной терапией пегилированным ИФН-альфа и рибавирином у пациентов без вирусологического ответа [5].

Значение субпопуляционного состава естественных киллеров при ВГС-инфекции, по мнению Lin A. W., Gonzalez S. A., Cunningham-Rundles S. et al. [9], все-таки связано с субпопуляцией CD56bright, которая в наибольшей степени представлена в печени и в состоянии активации (CD69 + ) играет значительную роль в индукции воспалительных изменений в этом органе при гепатите С, в то время как CD56dim/CD69+ субпопуляция ЕК с цитолитической активностью имеет значение в защитных реакциях только у пациентов с благоприятным течением инфекции, поддающихся лечению.

ЕКТ — субпопуляция Т-лимфо­цитов, несущих антигенраспознающие рецепторы альфа и бета (ТСRαβ+), которые по рецепторам и свойствам сходны и с Т-лимфоцитами, и с ЕК. Эти клетки по линейным маркерам имеют фенотип CD3 + CD56 + , проявляют свойства и той и другой популяции, а также уникальные качества, характеризующие их как отдельную категорию лимфоцитов с определенной биологической ролью [13].

ЕКТ в большом количестве регистрируются в печени человека, в целом, инвариантные ЕКТ регулируют баланс Th1/Th2 путем продукции в разных соотношениях ИФН-гамма или ИЛ-4 и определяют усиление или супрессию иммунного ответа [13]. Основной особенностью ЕКТ является быстрый цитокинный ответ на гликолипиды микроорганизмов. Характер цитокинного профиля, который определяет функциональные способности ЕКТ, связан с субпопуляциями этих клеток. У человека описаны три фенотипических варианта: СD4 + , CD8 + , CD4 CD8 или дважды негативные (DN) ЕКТ. CD4 + секретируют преимущественно ИЛ-4 и ИФН-гамма. При ХГС эти клетки продуцируют преимущественно ИЛ-13, стимулирующий развитие фиброза печени. CD8 + субпопуляция ЕКТ обладает супрессорными свойствами, а дважды негативные клетки — цитотоксичностью [30].

По нашим данным, развитие фиброза печени во многом связано с функциями ЕКТ, критическое состояние которых также приходится на третью стадию фиброза печени, когда регистрируется выраженная активация иммунной системы, приводящая в итоге к циррозу печени [3]. Встает вопрос: чего же мы можем добиться назначением на этой стадии интерфероновой терапии Еще сильнее простимулировать клетки иммунной системы А хорошо ли это будет для конкретного больного Очевидно, что лечение ХГС должно осуществляться с учетом состояния иммунной системы на определенной стадии болезни, при дальнейшем назначении узконаправленной терапии на определенные иммунокомпетентные клетки.

Глубокое понимание патогенеза ХГС и роли отдельных клеток иммунной системы в этом процессе позволит существенно улучшить терапию ХГС и приблизиться к индивидуальному лечебному подходу.

Литература

Е. В. Шмелёва*, кандидат медицинских наук
Н. Д. Ющук*, доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН
О. Ф. Ерёмина*, доктор медицинских наук
И. П. Балмасова*, доктор медицинских наук
Е. С. Малова**, кандидат медицинских наук
О. С. Нагаева*

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Кляритская И. Л., Стилиди Е. И.

The article is devoted to the issue of the day of modern to the gastroenterologychronic viral hepatitis B and C. The special attention is spared to some pathogenetic mechanisms of these diseases, including the effect of some cytokines on the development of liver fibrosis.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Кляритская И. Л., Стилиди Е. И.

The role of various cytokines in the liver fibrogenesis in chronic viral hepatitis B and C

The article is devoted to the issue of the day of modern to the gastroenterologychronic viral hepatitis B and C. The special attention is spared to some pathogenetic mechanisms of these diseases, including the effect of some cytokines on the development of liver fibrosis.

Роль различных цитокинов в фиброгенезе печени при хронических вирусных гепатитах В и С.

И.Л. Кляритская, Е.И. Стилиди

Крымский государственный медицинский университет им. С.И. Георгиевского, Симферополь

Ключевые слова: хронические вирусные гепатиты В и С, фиброз печени, патогенез, цитокины, интерлейкины

Пристальное внимание многих ученых привлечено сегодня к проблемам хронических гепатитов в связи с их широкой распространенностью и развитием тяжелых осложнений в виде фиброза, цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, что требует безотлагательной и своевременной диагностики и мониторинга этих этапов развития для раннего вмешательства коррекции протокола лечения.

По данным ВОЗ, более 5% населения земного шара инфицировано вирусным гепатитом В и около 1% — вирусным гепатитом С. Сочетанная инфекция встречается у 3% населения Европы и обусловливает 5% случаев острых вирусных гепатитов [1,27]. Распространенность хронического вирусного гепатита В (ХГВ) широко варьирует от высокой (>8% в Африке, Азии и Восточно-Тихоокеанском регионе) и умеренной (2-7% в Южной и Восточной Европе) до низкой ( Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Неэффективность противовирусной терапии

В настоящее время продолжается поиск сывороточных показателей активности фиброгенеза. Наиболее существенной причиной этого является то обстоятельство, что биопсия печени проводится только в специализированных лечебных учреждениях, требует специальной подготовки клинициста и патоморфоло-га. Кроме того, биопсия печени не лишена возможного развития осложнений и целого ряда противопоказаний и ограничений к ее проведению. Широко доступные для определения в клинической практике сывороточные аминотрансфе-разы не отражают тяжесть гистопатоло-гических изменений в печени. Серологические методы диагностики вирусных гепатитов не определяют уровень и степень фиброгенеза. В настоящее время не существует специальных методов для точного определения промежуточных стадий фиброза, поэтому в последнее время все активнее дискутируется вопрос о возможности использования в этих целях исследований серологических маркеров фиброза [2]. Однако данные литературы о диагностических возможностях метода разнятся [3,17].

В процессе регуляции фиброгенеза огромную роль играют различные цитоки-ны. Цитокины — низкомолекулярные белки, которые продуцируются и секре-тируются преимущественно активированными клетками иммунной системы и участвуют в развитии иммунных реакций по клеточному или гуморальному типу. Вырабатываясь транзиторно, они имеют короткий полупериод жизни и действуют в очень низких концентрациях, связываясь с высокоафинными рецепторами на поверхности клеток-мишеней [13]. Цитокины не обладают специфичностью в отношении антигенов и являются медиаторами межклеточных коммуникаций, регулируя силу и продолжительность иммунного ответа и воспалительного процесса, участвуя в гемопоэзе, в трансплантационном и противоопухолевом иммунитете, в индукции толерантности и во многих других жизненно важных процессах [11, 7].Многочисленные исследования последних лет показали многообразие функций цитокинов [9].

Описано более 100 цитокинов, которые подразделяются на ряд семейств в зависимости от их клеточного происхождения (лимфокины, монокины), преимущественного пути развития эф-фекторных механизмов иммунного ответа (провоспалительные и противоспа-лительные), от инициации хемотаксиса (хемокины), регулировки роста и диф-ференцировки клеток (колониестимули-рующие и ростовые факторы) [5]. Цито-кины представляют собой не разрозненные пептиды. Это целостная система,

основными компонентами которой являются клетки-продуценты, сам белок-цитокин, воспринимающий его рецептор, и клетка-мишень [11].

Цитокины характеризуются следующими общими свойствами:

■ синтезируются в процессе реализации механизмов естественного или специфического иммунитета;

■ проявляют свою активность при очень низких концентрациях (порядка 10-11 моль/л);

■ служат медиаторами иммунной и воспалительной реакций и обладают аутокринной, паракринной и эндокринной активностью;

■ действуют как факторы роста и факторы дифференцировки клеток (при этом вызывают преимущественно медленные клеточные реакции, требующие синтеза новых белков);

■ образуют регуляторную сеть, в которой отдельные элементы обладают си-нергическим или антагонистическим действием;

■ обладают плейотропной (полифункциональной) активностью.

Классификация цитокинов может проводиться по их биохимическим и биологическим свойствам, а также по типам рецепторов, посредством которых цитокины, осуществляют свои биологические функции. В зависимости от того, какие клетки иммунной системы преимущественно синтезируют тот или иной цитокин, различают интерлейки-ны, монокины и лимфокины. В настоящее время 37 интерлейкинов (ИЛ) имеют цифровые обозначения (ИЛ-1 - ИЛ-37), остальные цитокины буквенные: КСФ (колониестимулирующие факторы), ФНО (фактор некроза опухолей), интерфероны (ИФН) и т.д. Цитокины иммунной системы можно условно подразделить на 4 следующие группы:

Гемопоэтические факторы (КСФ-О,-М,-ОМ, ИЛ-3 и ИЛ-7, эритропоэтин) -стимуляторы роста и созревания незрелых кроветворных клеток.

Регуляторы естественного иммунитета - провоспалительные цитокины (ИФНа, в, ИЛ-1 и ИЛ-6, ФНО-а, хемокины -ИЛ-8 и др.). Они участвуют в неспецифической защите организма от бактериальных и вирусных инфекций. Их основными мишенями являются клетки-фагоциты - макрофаги и гранулоциты.

Цитокины, регулирующие специфические иммунные реакции (ИЛ-2 и ИЛ-4, трансформирующий фактор роста (ТФР-в) и др.). Эти белки участвуют в активации, росте и дифференцировке зрелых лимфоцитов.

Цитокины, регулирующие воспалительные реакции, развивающиеся в процессе специфического иммунного ответа (ИФН-у, лимфотоксин, ИЛ-5, ИЛ-10 и др.). Их основная функция -активация неспецифических эффектор-ных клеток: цитотоксических макрофагов и естественных киллеров.

Продукция цитокинов в норме отсут-

ствует или минимальна. При активации клеток и появлении физиологических и патологических стимулов продукция этих аутокринных, паракринных и эндокринных молекул возрастает, тем самым регулируя клеточный ответ на внешние стимулы [16]. Цитокины (ЦК) имеют каскадный характер действия, что объясняется индукцией выработки одним цитокином другого, а также синергизмом (например, интерферон-у (ИФН-у) и ФНО-а) и антагонизмом (например, ИЛ-4 с ИФН-у) во взаимодействии. Именно разбалансированность цитокиновой регуляции и нарушение равновесия альтернативных по биологической активности пулов молекул способствует развитию патологии [13].

Данные многих исследователей о патогенезе гепатитов и ФП свидетельствуют о том, что ее повреждение практически всегда сопровождаются дисфункцией иммунной системы. Основой развития иммуно-комплексных реакций являются нарушения цитокинового статуса, поскольку именно цитокины непосредственно участвуют в развитии воспаления, иммунного ответа и регенерации печени [8]. Гиперфункция иммунной системы, а именно нарушение регуляции выработки провоспа-лительных и противоспалительных ЦК, определяет многие патологические процессы. Наибольшую роль в развитии заболеваний печени играют следующие провоспалительные ЦК: ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8. Все провоспалительные ЦК являются взаимными индукторами: ИЛ-1 усиливает продукцию самого ИЛ-1, а также интерлейкинов 6, 8 и ФНО-а. Последний, в свою очередь, индуцирует синтез интерлейкинов 1, 6 и 8 [14]. В таблице 1 представлены основные цитокины, вовлеченные в процессы фиброгенеза печени.

Характер иммунного ответа на вирусную инфекцию зависит от доминирующего участия клонов Т-лимфоцитов-хелперов (1Ъ) субклассов 1 и 2, которые различаются по спектру продуцируемых ими цитокинов. Активация ТЫ, продуцирующих ИФН- у, ИЛ-2, ФНО-а , ведет к стимуляции функций Т-лимфоцитов и макрофагов и развитию иммунного ответа по клеточному типу, который имеет решающее значение в защите от внутриклеточных микроорганизмов, включая вирусы. ТЪ2 секретируют ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-9, ИЛ-10 и ИЛ-13, стимулирующие преимущественно гуморальное звено иммунитета. Нарушение баланса продукции цитокинов - соотношения количества ТЫЛЪ2-клеток - имеет важное значение в иммунопатогенезе про-грессирования хронических гепатитов

Цитокины участвуют в регуляции развития воспалительной реакции печеночной ткани, апоптоза и некроза клеток печени, развитии холестаза и фиброза, но, как это ни парадоксально, данные цитокины одновременно являются медиаторами регенерации поврежденной ткани.

ФНО-а играет ключевую роль в развитии болезней печени. Данные клинических исследований указывают на то, что

ФНО-а опосредует не только ранние стадии нарушения обмена в печени, но и переход к более развернутой стадии ФП. Активация ФНО-а и их рецепторов вызывает агрегацию рецепторов, что ведет к образованию различных адапторных белков, активирующих малоактивные киназы и протеазы, включая каспазы. Митохондрии являются также важной мишенью для инициированных ФНО-а сигналов, приводящих клетку к гибели. Последовательное освобождение из митохондрий активных форм кислорода, цитохромоксидазы и других факторов, индуцирующих апоптоз в конечном итоге способствует индуцируемому разрушению клетки [21].

Трансформирующий фактор роста ß (ТФР-ß), по-видимому, является ключевым в развитии фиброгенеза. Он стимулирует синтез белков ЭЦМ, ингибирует их деградацию. Стратегия, нацеленная на разрушение синтеза ТФР-ß 1 и регуляторных путей, значительно уменьшает развитие ФП на экспериментальных моделях [16].

Вероятность возникновения и скорость прогрессирования тяжелых осложнений при хронических вирусных гепатитах колеблется в широких пределах и зависит не только от эффективности терапии, но и от иммунного статуса пациента, компенсаторных и регенерирующих функций печени. Иммунный статус обусловлен, в первую очередь, генетическими факторами, поэтому иммуногенетические аспекты определяют особенности развития и про-грессирования вирусного гепатита. Примечательно, что не вирусная форма, а особенности организма пациента определяют прогрессирование фиброза при инфицировании HCV. Вирусная нагрузка и генотип вируса не коррелируют с фиброзом, хотя эти факторы влияют на противовирусную терапию. С риском развития фиброза коррелирует уровень ТФР-ß, ангиотензина. [31].

Было доказано, что ИЛ-8 ингибирует антивирусную активность ИФН- у in vitro. Клиническое значение уровня ИЛ-8 при терапии ИФН-у у пациентов с вирусным гепатитом С не изучено. U. Mihm исследовали влияние 1, 2, 3-го генотипов HCV и плазменного уровня интерлейкина-8 на эффективность противовирусной терапии ИФН-а. Обследовано 214 пациентов с хроническим

Основные цитокины, принимающие участие в фиб

гепатитом С. По сравнению с группой контроля у них уровень ИЛ-8 был значительно выше (Р Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

3. Диагностическаяроль выявления коллагена IV типа и гиалуроновой кислоты в сыворотке крови больных хроническим гепатитом C для определения стадии фиброза печени / Ющук Н. Д., Знойко О. О., Сафиуллина Н.Х. и др. // Тер. арх. - 2005. - Т. 77, № 4. - С. 12-15.

4. Динамика уровней цитокинов сыворотки крови при противовирусной терапии хронического гепатита С / С.Н. Маммаев, Ш.Р. Рамазанов, А. О. Буеверов и др.// Клин перспективы гастроэнтерологии, гепа-тологии.-2008-№2.-С. 28-31.(А21) (А27)

5. Клинические лекции по гастроэнтерологии и гепатологии. Т. 3 / Под ред. А.В. Калинина, А.И. Хазанова.— М., 2002.— 363 с.

7. Нейко €.М. Вплив цитокнгв на перебгг хронгч-ного гепатиту С / Нейко €.М., Вгрстюк Н.Г // Журн. АМН Украти— 2001.— № 3— С. 576—583.

8. Особенности иммунного ответа и цитокиновый статус при различных вариантах течения цирроза печени / Шапиро ИЯ., Сек Ок Сун, Кноринг Б.Е. / / Мед. иммунол. - 2002. - Т. 4, № 4-5. - С. 545552.

9. Потапнев М. П. Апоптоз клеток иммунной системы и его регуляция цитокинами // Иммунология.— 2002.— № 4.— С. 237—243.

10. Прогностическое значение определения Ил-6 в сыворотке крови и цитохрома Р450 в ткани печениу больных хроническим гепатитом С /Ю.В. Коротча-ева, Л.М. Самоходская, А.И. Сперанский, Л.В. Козловская // Клин перспективы гастроэнтерологии, гепатологии.-2008-№2,том 18 -С. 42-47

11. Система цитокинов и болезни органов дыхания / Гельцер Б.И., Маркелова Е.В., Просекова Е.В. // Тер. арх.— 2002.— № 11.— С. 94—98.

12. Сторожаков Г.И. Патогенетические аспекты фиброгенеза при хронических заболеваниях печени / Г.И. Сторожаков Г.И., ИвковА.Н. // Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатол.- 2009. - № 2. -С. 3-10.

13. Фрейдлин И.С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокиновой иммунорегуляции // Иммунология.— 2001.— № 5.— С. 4—7. (А60)

14. Цитокины — общая система гомеостатической регуляции клеточных функций / Васильева Г.И., Иванова И.А., Тюкавкина С.Ю. / / Цитология.— 2001.— № 12.— С. 1101—1110.

15. American Assoáationfor the Study ofLver Diseases. Diagnosisa Management and treatment of hepatitis C / Strader D., Wright T., Thomas D. et al. // Hepatology. - 2004. - Vol. 39. - P. 1147-1171.

16. Bataller R. Liver fibrosis / Bataller R., Brenner D. //J. Clin. Invest. - 2005.-Vol. 115. - P. 209-218. (А23) .

17. Cales P. Marqueurs sanguins de fibrose hepatique / / THS: Rev. addict. - 2003. Т. 5, N20. - P. 104^1047.

18. Effects of interferon and ribavirin combination therapy on CD4+proliferation, lymphocyte activation, and Th1 and Th2 cytokine profiles in chronic hepatitis C / Mari-nho R T., Pinto R, Santos M.L. et al / / J. Viral Hepatol. - 2004. - Vol. 11. - P. 206-216.

19. European Association for the Study of the Liver EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J. Hepatol..-2009.-№ 50(2).-P. 227-242.

20. Extracellular matrix and the liver,approach to gene therapy. - 1st ed / Oka%aki I., Ninomiya Y., Friedman S. et al-Orlando: Academic Press, 2003. - P. 1536,100-110, 155-169.

21. Friedman S. Molecular regulation of hepatic fibrosis, an integrated cellular response to tissue injury // J. Biol. Chem. - 2000. - Vol. 275 (4). - P. 2247-2250.(A22)

22. Hepatitis viruses: live and let die / Herder K., Spring M.F., Galle P.R. / / Liver Int. - 2007. - Vol. 27. - P. 293-301.

23. Hepatitis C virus core protein inhibits microsomal triglyceride transfer protein activity and very low density lipoprotein secretion: a model of viral-related steatosis / PerlemuterG., SabileA., Letturon P. et al. // FASEB J.— 2002.— Vol. 16.— P. 185—194.

24. Immunoregulatory cytokines in chronic hepatitis C virus infection pre and posttreatment with interferon alpha / Cacciarelli T., Martinez O., Gish P. et al / / Hepatology.

- 1996. - Vol. 24, № 1. - P. 6-9.

25. Improved prediction of fibrosis in chronic hepatitis C using measures of insulin resistance in a probability index / SudA., Hui J.M., Farrell G.C. et al. // Hepatolo-g— 2004.— Vol. 39.— P. 1239—1247.

26. Increased intrahepatic cyclooxygenase 2, matrix metallo-proteinase 2, and matrix metalloproteinase 9 expression is associated with progressive liver disease in chronic hepatitis C virus infection- role of viral core and NS5A proteins /Nunez O., Fernandez-Martinez A.,Majano P. // Gut. - 2004.

- Vol. 53. -P. 1665-1672.

27. Interleikin-1beta gene polymorphism associated with hepatocellular carcinoma in hepatitis B virus infection /Hirankkarn N., Kimkong I., Kummee P / / World J. Gastroenterol.— 2006.— Vol. 12, N 5.— P. 776— 779.

28. Lapinski T.W. The levels of cytokines in HCV patients // Arch. Immunol. Ther. Exp. - 2001. - Vol.

29. Lavanchy D. Hepatitis B virus epidemiology, disease burden, treatment, and current and emerging prevention and control measures. J. Viral. Hepat.-2004.-№ 11(2).-P. 97-107.

30. Mihm U. Association of serum interleukin-8 with virologic response to antiviral therapy in patients with chronic hepatitis C // J. Hepatology.— 2004.— Vol.

40, N 5.— P. 1715—1723.

31. Natural history of liver fibrosis progression in patient with chronic hepatitis C. The OBSVIRC, METAVIR CUMVIR and dosvirc / Poyrond T, Bedosso P., Opolon P. et al. // Lancet.— 1997.— Vol. 349.— P. 825— 832.

Роль piзних цитоюшв в фiброгенезi печiнки при хрошчних вiрусних гепатитах В i С.

1.Л. Кляритська, O.I. Cminidi

Стаття присвячена актуальнiй проблемi сучасно! гастроентерологй - хронiчним вiрусним гепатитам В i С. Особлива увага надана деяким патогенетичним мехашзмам даних захворювань, вклю-чаючи вплив деяких цитоюшв на розвиток фiброзу печшки.

The role of various cytokines in the liver fibrogenesis in chronic viral hepatitis B and C.

I.L. Klyaritskaya, E.I. Stilidi

The article is devoted to the issue of the day of modern to the gastroenterology- chronic viral hepatitis B and C. The special attention is spared to some pathogenetic mechanisms of these diseases, including the effect of some cytokines on the development of liver fibrosis.