Опухолевая интоксикация при лимфоме

1. Клиническая картина Лимфомы Ходжкина .Лимфома Ходжкина отличается многообразием клинических симптомов, обусловленных поражением различных групп лимфатических узлов и органов. Клинические симптомы ЛХ можно разделить на две группы: общие симптомы и местные проявления заболевания.

Общие симптомы(. Симптомы интоксикации) наблюдаются почти у каждого третьего больного ЛХ. К ним относятся: повышение температуры тела, потливость, особенно по ночам, слабость, быстрая утомляемость, похудение, кожный зуд (на всем теле или отдельно на гр. клетке, конечностях) , головные боли, боли в костях, суставах. Повышение температуры тела является одним из ранних симптомов JIX. В начале заболевания температура может быть субфебрильной и повышение ее чаще происходит по вечерам.

По мере прогрессирования заболевания наблюдается подъем температуры до 39—40 °С, по ночам отмечается озноб и обильные поты. Нередко больные жалуются на общую слабость. Иногда слабость появляется задолго до установления диагноза и ведет к снижению трудоспособности.

Кожный зуд является необязательным симптомом JIX и может отсутствовать на протяжении всего течения болезни, а иногда появляется задолго до поражения лимфатических узлов и органов и длительно остается единственным симптомом заболевания. Зуд кожи может быть генерализованным с распространением по всему телу, иногда он локализуется в определенных областях — передней поверхности грудной клетки, волосистой части головы, нижних или верхних конечностях, на ладонях, подошвах.

Начало заболевания с поражением подвздошных и паховобедренных лимфатических узлов встречается редко (3—%), но протекает более злокачественно и отличается плохим прогнозом. При изменениях в подвздошных и подмышечных лимфатических узлах одним из ведущих симптомов являются боли в нижней части живота, постоянные или схваткообразные.

Первичная ЛХ селезенки встречается не часто и характеризуется относительной доброкачественностью течения и большой продолжительностью жизни больных по сравнению с другими формами заболевания. Вовлечение селезенки в процесс происходит в 65—86% случаев. Единственным симптомом, сигнализирующим о ее поражении, является увеличение органа, что определяется методом УЗИ или радионуклидного исследования. Вместе с тем нормальные размеры селезенки не означают отсутствие изменений, равно как и увеличение ее не всегда свидетельствует о специфическом поражении.

Поражение костей наблюдается у 15—30% больных ЛХ. Наиболее часто наблюдается вовлечение в опухолевый процесс позвоночника (свыше 50% всех костных поражений), второе место занимают ребра, затем — грудина, тазовые кости. В трубчатых костях и костях черепа процесс локализуется весьма редко. Ведущим клиническим симптомом поражения костей являются боли. При поражении позвонков боли носят иррадиирующий характер и могут усиливаться при надавливании на остистые отростки измененных позвонков. При изменениях в нижнегрудных и верхнепоясничных позвонках возникают чувство онемения, слабость и подергивание в ногах. Поражение печени при JIX выявляется в 5—10% случаев при первичной диагностике, по данным аутопсии — в 30—80% случаев. Клиническими симптомами, свидетельствующими о поражении печени, являются..тошнота, изжога, чувство тяжести в правом подреберье, неприятный вкус во рту. У больных JIX может наблюдаться желтуха механического, паренхиматозного или гемолитического происхождения. Наличие желтухи значительно ухудшает прогноз заболевания.

Поражения костного мозга при JIX не имеют специфических особенностей и диагностируются в 2—5% случаев, на аутопсии опухоль выявляется в 20—29% случаев.

При JIX могут поражаться и другие органы и ткани: кожа, нервная система, щитовидная железа, слизистая полости рта, глоточного кольца, сердечная мышца, органы мочеполовой системы, молочные железы. Однако в литературе встречается небольшое количество публикаций, посвященных выявлению этих изменений.

2. Клиника неходжкинских лимфом:

Злокачественные лимфомы по клиническому течению подразделяют на агрессивные и индолент- ные. В некоторых случаях встречается высокоагрессивный вариант заболевания с очень быстрой генерализацией опухолевого процесса. Агрессивное клиническое течение присуще неходжкинским лимфомам высокой степени злокачественности. Индолентное (длительное хроническое спонтанное течение заболевания) характерно для злокачественных лимфом низкой степени злокачественности. Клинический прогноз агрессивных и индолентных лимфом в общих чертах различен. Агрессивные

лимфомы имеют шанс на излечение, индолентные — неизлечимы.

В отличие от лейкемий, при которых опухолевый процесс первично поражает костный мозг, а затем вторично вовлекает лимфатические узлы, злокачественные лимфомы первично поражают лимфоидную ткань и вторично — костный мозг.

Неходжкинские лимфомы возникают в любом органе, содержащем в норме лимфоидную ткань. Прежде всего, это периферические и висцеральные лимфатические узлы, тимус, лимфоидная ткань носоглотки, желудочно-кишечного тракта. Реже лимфомы первично появляются в селезенке, слюнных железах, легких, тканях орбиты и других органов. В зависимости от места первичной локализации злокачественные лимфомы делят на нодальные (в лимфатических узлах) и экстрано-

Первые клинические проявления злокачественной лимфомы, как и любого другого заболевания, могут быть самыми разнообразными. В силу специфичности поражения лимфоидной

ткани можно выделить три характерных варианта клинической симптоматики при злокачественных лимфомах:

• увеличение одного или нескольких лимфатических узлов, так называемый симптом лимфаденопатии;

• наличие экстранодальной опухоли со специфической симптоматикой органного поражения (например, кожные лимфомы, лимфома желудка, лимфома конъюнктивы, первичная лимфома ЦНС и др.);

• системная манифестация опухолевого процесса с появлением общей слабости, потери массы тела, лихорадки.

Доказана зависимость клинического прогноза у больных с диагнозом агрессивной злокачественной лимфомы от возраста, наличия экстранодальных очагов поражения, общего соматического состояния пациентов, стадии заболевания и уровня сывороточной лактатдегидрогеназы. Эти факторы легли в основу создания Международного прогностического индекса (МПИ). К неблагоприятным прогностическим признакам относятся возраст: старше 60 лет, общесоматический статус, повышение

уровня ЛДГ в 2 раза выше нормы, наличие более одного экстранодального поражения, III—IV стадия заболевания. В основном МПИ применяется только у пациентов с агрессивными неходжкинскими лимфомами, хотя он может быть использован и при других типах лимфом. Недостаточно изученными остаются вопросы прогностической ценности симптомов интоксикации, исходного уровня гемоглобина, общего белка и альбуминов, большой опухолевой массы и других факторов.

Лимфома Ходжкина (лимфогранулематоз, болезнь Ходжкина) – злокачественная опухоль лимфоидной ткани с образованием специфических полиморфно-клеточных гранулем. Опухолевый субстрат лимфомы Ходжкина – клетки Рида – Штернберга (лакунарные гистиоциты) – большие полиплоидные клетки, содержащие многодольчатое ядро. Основная масса опухоли пораженного лимфоузла представляет собой гранулему со скоплениями лимфоцитов (среди них преобладают Т-клетки), гранулоцитов, гистиоцитов, эозинофилов, плазматических и ретикулярных клеток. Ткань пораженного лимфоузла пронизана фиброзными соединительнотканными тяжами, исходящими из капсулы.

Заболевание названо в честь Томаса Ходжкина, который в 1832 году описал семь случаев болезни и предложил выделить в отдельную нозологическую единицу патологии, общей чертой которых является увеличение лимфатических узлов и селезенки, кахексия (крайнее истощение организма) и смертельный исход.

Адекватное и своевременное лечение позволяет получить хорошие результаты, добиться стойкой ремиссии удается более чем у 50% пациентов.

Средние показатели заболеваемости лимфомой Ходжкина колеблются в пределах 0,6–3,9% у мужчин и 0,3–2,8% у женщин и составляют в среднем 2,2 случая на каждые 100 000 населения. Болезнь встречается во всех возрастах, среди детских онкологических заболеваний занимает третье место по распространенности.

Причины лимфомы Ходжкина

Этиологический фактор заболевания остается невыясненным. Предполагается, что лимфома Ходжкина является В-клеточной опухолью, развивающейся на фоне Т-клеточного иммунодефицита, обусловленного гипофункцией тимуса.

Выделяют несколько предрасполагающих факторов:

инфекционные заболевания – клетки лимфатической системы начинают бесконтрольное деление и подвергаются мутациям под влиянием вирусов (герпевирусов, ретровирусов и др.);
врожденные заболевания иммунной системы – синдром Луи – Бар, синдром Вискотта – Олдрича и др.;
аутоиммунные заболевания – ревматоидный артрит, синдром Шегрена, целиакия, красная системная волчанка и др.;
генетическая предрасположенность – генетические маркеры не выявлены, но отмечается увеличение частоты лимфомы Ходжкина в семьях, где подобные заболевания уже диагностировались;
влияние канцерогенных химических веществ – бензолов, анилиновых красителей, солей тяжелых металлов, ароматических углеводородов пестицидов и др.;
работа, связанная с воздействием повышенной радиации, токов высокой частоты, облучения.

Формы заболевания

В основе классификации лимфомы Ходжкина лежит гистологическая характеристика пораженной ткани.

На ранних этапах заболевание, как правило, протекает без симптомов.

Выделяют четыре гистологических варианта лимфомы Ходжкина:

нодулярный (узелковый) склероз (типы 1 и 2) – самая распространенная форма заболевания, сопровождается образованием тяжей коллагена в лимфоузлах внутри полости грудной клетки, которые делят сформировавшуюся опухолевую ткань на множество участков округлой формы. Выявляются клетки Рида – Штернберга;
лимфогистиоцитарный (лимфоидное преобладание) – классический вариант лимфомы Ходжкина, для которого характерно наличие большого количества лимфоцитов в пораженном органе. Клетки Рида – Штернберга единичны, часто встречаются клетки Ходжкина. Скопления лимфоцитов сливаются между собой и формируют участки диффузного роста, фиброз и некрозы отсутствуют. Наиболее часто поражаются шейные подмышечные, паховые лимфатические узлы;
лимфоидное истощение – в пораженной ткани преобладают клетки Рида – Штернберга, между ними заметны единичные вкрапления лимфоцитов, уровень которых постоянно снижается. Вариант лимфоидного истощения обычно соответствует IV стадии распространения болезни и характеризуется неблагоприятным течением;
смешанно-клеточный вариант – гистологическая картина представлена большим количеством лимфоцитов, эозинофилов, плазмоцитов, клеток Рида – Штернберга в пораженной ткани. Часто обнаруживаются очаги некроза, поля фиброза.

Стадии лимфомы Ходжкина

При установлении стадий лимфомы Ходжкина учитывают данные результатов обследования и биопсии, определяют количество вовлеченных в патологический процесс органов и тканей, распространенность процесса выше или ниже диафрагмы:

I – поражена одна группа лимфатических узлов;
I E – I + вовлечение в патологический процесс одного экстралимфатического органа;
II – поражены две или более группы лимфатических узлов по одну сторону (сверху или снизу) от диафрагмы;
II E – поражение лимфоидного органа с увеличением 1-2 групп лимфоузлов, локализация поражения – по ту же сторону относительно диафрагмы;
III – поражены несколько групп лимфатических узлов по обе стороны (сверху и снизу) диафрагмы;
III S – присоединяется поражение селезенки;
III Е – III + локализованное поражение экстралимфатического органа или ткани;
IV – диффузное или диссеминированное (многофокусное) поражение одного или большего числа внутренних органов, которое может сопровождаться поражением лимфатических узлов.

Появление признаков биологической активности в период ремиссии указывает на начинающееся обострение.

IV стадия может иметь следующие варианты течения:

А – интоксикация отсутствует;
Б – признаки интоксикации, потеря массы тела за последние полгода;
а – биологическая активность по показателям анализов крови отсутствует;
б – биологическая активность выявлена.

Симптомы лимфомы Ходжкина

Первоначально патологический процесс развивается в лимфатических узлах. Они увеличиваются постепенно, опухолевый процесс распространяется и поражает другие органы и ткани. На ранних этапах заболевание, как правило, протекает без симптомов. По мере роста лимфоузлов они приобретают болезненность, и появляются симптомы, связанные со сдавливанием окружающих тканей и органов.

Местные признаки лимфомы Ходжкина:

увеличение лимфоузлов;
поражение внутренних органов.

Основной симптом лимфомы Ходжкина – лимфаденопатия (характеризуется значительным увеличением лимфатических узлов). Поражаются лимфоузлы среднего и переднего средостения, иногда – тимус. Также поражение может затронуть любые органы, в процесс могут быть вовлечены селезенка, печень, кожа, костный мозг, легкие, плевра, костная ткань.

Общие симптомы лимфомы Ходжкина:

лихорадка, имеющая волнообразный характер;
повышенное потоотделение ночью (профузный ночной пот);
слабость, апатия;
отсутствие аппетита;
кожный зуд;
резкая потеря веса без причины, снижение массы тела может достигать критических показателей;
анемия;
снижение иммунитета, восприимчивость к инфекционным заболеваниям.

При выраженном увеличении лимфатических узлов грудной клетки развиваются следующие симптомы:

сухой непродуктивный кашель;
охриплость голоса;
ощущение тяжести в пораженной зоне;
дисфагия (нарушение глотания);
диспноэ (одышка);
кава-синдром (нарушение кровообращения в бассейне верхней полой вены);
плеврит, перикардит.

В лечении лимфомы Ходжкина предпочтение отдается химиотерапии в сочетании с облучением, это дает максимальный эффект при минимальном количестве осложнений.

Когда процесс приобретает распространенный характер, появляются признаки поражения внутренних органов. Чаще всего обнаруживаются повреждения лимфатических узлов селезенки и печени. В результате увеличения этих внутренних органов происходит сдавление желудка и смещение почек. Вовлечение лимфатических узлов проявляется появлением болей в животе различной интенсивности.

Поражение легких, как правило, носит вторичный характер и является следствием перехода процесса с лимфатических желез средостения на легкие. Часто выявляется скопление жидкости в плевральных полостях.

Поражение нервной системы обнаруживается после экстенсивного распространения лимфогранулематоза в лимфатических железах и внутренних органах. Чаще всего встречаются поражения спинного мозга, при которых лимфогранулематозные элементы разрастаются в эпидуральной клетчатке и сдавливают спинной мозг. В таких случаях болезнь протекает как опухоль спинного мозга с проводниковыми расстройствами чувствительности, парезами и параличами, болями в конечностях.

Два основных пути поражения костной ткани – лимфогематогенное распространение и прорастание лимфогранулемы в костную ткань. Первичные костные повреждения выявляются на протяжении первого года болезни, вторичные изменения в костях проявляются через 1,5–2,5 года от начала болезни. Изменения скелета возникают при распространении процесса из прилежащих лимфатических узлов, плевры, средостения. Лимфогранулематозная ткань вызывает разрушение структуры кости и остеосклероз. Давление увеличенных лимфатических узлов на прилежащие нервные сплетения проявляются интенсивными болями в области позвоночника, в пораженных костях скелета.

При лечении больных с ранними и генерализованными стадиями заболевания лимфомы Ходжкина 5-летняя выживаемость, свободная от прогрессирования, составляет 90%, с III стадией – 60–80%, на IV стадии ремисии достигает менее 45% больных.

Отмечают также признаки биологической активности процесса, обусловленной продукцией цитокинов: повышение уровня сывороточного гаптоглобина, скорости оседания эритроцитов, содержания церулоплазмина и лактатдегидрогеназы, концентрации фибриногена выше референсных значений. Появление признаков биологической активности в период ремиссии указывает на начинающееся обострение.

Диагностика

Раннее выявление заболевания затруднено в силу того, что клинические симптомы не имеют строго определенного характера, а часто и вовсе отсутствуют.

Диагностика лимфомы Ходжкина основана на морфологической картине пораженного лимфатического узла или органа. Назначается рад исследований:

клинический осмотр и сбор анамнеза – особое внимание обращается на симптомы интоксикации, проводится пальпация всех периферических групп лимфатических узлов, селезенки и печени, осмотр носоглотки, миндалин;
биопсия пораженных лимфоузлов с гистологическим и иммуногистохимическим анализом биоптата. Критерием лимфомы Ходжкина является присутствие во взятом материале специфических клеток Рида – Штернберга, незрелых клеток Ходжкина;
лабораторные исследования – общий и биохимический анализ крови, скорость оседания эритроцитов, активность щелочной фосфатазы в сыворотке крови, почечные и печеночные пробы. В клиническом анализе крови обнаруживают повышение СОЭ, нейтрофильный лейкоцитоз, возможна умеренная эозинофилия, увеличение концентрации фибриногена, тромбоцитоз, снижение содержания альбуминов. В начальной стадии болезни в анализах крови выявляют умеренный лейкоцитоз, который по мере прогрессирования заболевания сменяется лейкопенией;
лабораторная оценка функции щитовидной железы – при поражении шейных лимфатические узлов;
иммунофенотипические исследования опухолевой ткани – выявляют качественные и количественные нарушения Т-клеточного звена иммунитета.
рентгенологические исследования грудной клетки, скелета, желудочно-кишечного тракта – имеют ведущее значение в определении характера и выявлении локализации поражений;
УЗИ брюшной полости – с той же целью, что и рентгенография;
компьютерная томография, магниторезонансная томография шеи, органов грудной клетки, живота и таза – позволяет выявить наличие опухолевых образований в разных частях тела;
трепанобиопсия – проводится при подозрении на поражение костного мозга подвздошных костей;
остеосцинтиграфия – при повышенном уровне щелочной фосфатазы в сыворотке крови;
диагностическая лапаротомия – применяется для взятия биоптатов мезентериальных и парааортальных лимфатических узлов.

Лечение лимфомы Ходжкина

Разработаны разные схемы терапии, их выбор осуществляется с учетом типа и степени поражения, длительности течения и тяжести заболевания, наличия сопутствующей патологии.

Предполагается, что лимфома Ходжкина является В-клеточной опухолью, развивающейся на фоне Т-клеточного иммунодефицита, обусловленного гипофункцией тимуса.

Общая схема лечения лимфомы включает в себя два этапа:

стимуляцию ремиссии с помощью цикловой химиотерапии;
консолидацию ремиссии посредством радикальной лучевой терапии и поддерживающих циклов лекарственной терапии.

При планировании объема лечения учитываются неблагоприятные факторы, определяющие тяжесть и распространенность опухолевого процесса:

вовлечение трех и более зон лимфатических коллекторов;
массивное поражение селезенки и/или средостения;
наличие изолированного экстранодального поражения;
увеличение СОЭ более 30 мм/ч при наличии симптомов интоксикации и более 50 мм/ч при их отсутствии.

Применяются разные варианты лучевой терапии – от локального облучения первичных очагов поражения в сниженных дозах до облучения по радикальной программе всех лимфоузлов при IV A стадии. Для предотвращения распространения опухолевых клеток по лимфатической системе проводится облучение смежных с очагами поражения ее регионарных отделов.

Полихимиотерапия заключается в одновременном применении нескольких цитостатиков. Существуют разные схемы комбинированной химиотерапии (протоколы), препараты назначают длительными курсами. Лечение поэтапное, предусматривает проведение двухнедельных циклов с двухнедельными интервалами, после завершения шести циклов назначают поддерживающее лечение.

Предпочтение отдается химиотерапии в сочетании с облучением, это дает максимальный эффект при минимальном количестве осложнений. Сначала проводят вводную полихимиотерапию с облучением только увеличенных лимфоузлов, затем – облучение всех остальных лимфоузлов. После лучевого воздействия проводится поддерживающая химиотерапия по той или иной схеме. Интенсивное лечение в период улучшения уменьшает число поздних осложнений и увеличивает возможности терапии обострений.

Средние показатели заболеваемости лимфомой Ходжкина колеблются в пределах 0,6–3,9% у мужчин и 0,3–2,8% у женщин и составляют в среднем 2,2 случая на каждые 100 000 населения.

Если процесс локален и доступен для хирургического вмешательства, производится удаление селезенки, изолированных лимфоузлов, единичных конгломератов лимфатических узлов с последующим облучением на гамма-терапевтических установках. Спленэктомия также показана при глубокой депрессии кроветворения, препятствующей проведению цитостатического лечения.

В случае прогрессирования заболевания и неэффективности терапии показана пересадка костного мозга.

Возможные последствия и осложнения

Болезнь Ходжкина может иметь следующие осложнения:

сепсис;
рак головного или спинного мозга;
кровотечения;
давление новообразования на дыхательные пути, приводящее к асфиксии;
синдром верхней полой вены;
развитие механической желтухи (при сдавлении желчного протока);
иммунологические сдвиги;
кишечная непроходимость (при сдавлении кишечника лимфатическими узлами);
кахексия;
дисфункция щитовидной железы;
образование свищей периферических лимфатических узлов;
миокардиты и перикардиты;
вторичные злокачественные новообразования;
нарушение белкового обмена почек и кишечника;
побочные явления химиотерапии и облучения.

Прогноз

Адекватное и своевременное лечение позволяет получить хорошие результаты, добиться стойкой ремиссии удается более чем у 50% пациентов. Эффективность терапии предопределяется дифференцированным подходом к разработке схем лечения для разных групп пациентов, выделенных на основании неблагоприятных прогностических факторов.

При применении интенсивных программ клинический эффект, как правило, наблюдается уже в процессе первого цикла. При лечении больных с ранними и генерализованными стадиями заболевания лимфомы Ходжкина 5-летняя выживаемость, свободная от прогрессирования, составляет 90%, с III стадией – 60–80%, на IV стадии ремисии достигает менее 45% больных.

Болезнь Ходжкина встречается во всех возрастах, среди детских онкологических заболеваний занимает третье место по распространенности.

Неблагоприятные прогностические признаки:

массивные конгломераты лимфоузлов более 5 см в диаметре;
лимфоидное истощение;
одновременное поражение трех и более групп лимфатических узлов;
расширение тени средостения более чем на 30% объема грудной клетки.

Профилактика

Специальные меры первичной профилактики болезни Ходжкина не разработаны. Особое внимание уделяется вторичной профилактике – предотвращению рецидивов. Людям, перенесшим лимфому Ходжкина, рекомендуется исключить физио-, электро- и тепловые процедуры, избегать физических перегрузок, инсоляции, им противопоказана работа, связанная с воздействием вредных производственных факторов. Для предупреждения снижения количества лейкоцитов проводятся переливания крови. С целью предотвращения нежелательных явлений женщинам рекомендуется планировать беременность не ранее чем через два года после выздоровления.

Видео с YouTube по теме статьи:

Лимфома Ходжкина (ЛХ) была впервые описана Т. Ходжкиным в 1832 г. у 7 больных как заболевание, при котором имелась генерализованная лимфоаденопатия и поражение селезенки, не связанное с инфекцией, метастазами опухолей или другими заболеваниями.

В дальнейшем С. Березовский, К. Штернберг и Д. Рид описали крупные многоядерные клетки в опухолевом лимфоузле и предположили, что они являются морфологическим субстратом болезни.

На протяжении более чем столетия эта болезнь рассматривалась как хроническое воспалительное заболевание, что отражает старое название-лимфогранулематоз.

Однако, поскольку в клетках Березовского-Штернберга (кБ-Ш) была выявлена анеуплоидия и моноклональность, болезнь Ходжкина, или, по классификации ВОЗ, лимфома Ходжкина, рассматривается как злокачественная опухоль. Заболеваемость ЛХ составляет 1,5-4,5 на 100000 населения в год с некоторым преобладанием мужчин, хотя среди молодых больных преобладают женщины; распределение по возрасту - бимодальное.

Первый пик заболеваемости наблюдается в возрасте 15-30 лет, второй - после 50 лет, хотя первый пик заболеваемости у лиц желтой расы отсутствует. Одним из факторов риска является высокий социально-экономический статус.

Этиология и патогенез ЛХ

Комбинация признаков воспалительной реакции и признаков злокачественного заболевания при лимфоме Ходжкина привело к дебатам о том, какие из признаков имеют опухолевое, а какие - инфекционное происхождение.

Считается, что вирусная инфекция в подростковом возрасте может запустить пролиферацию предопухолевых лимфоидных клеток. В США в 50% случаев ЛХ была выявлена интеграция EBV в геном клеток опухоли. Однако, поскольку не во всех случаях ЛХ положительна на EBV, похоже, что он является только кофактором для пока неизвестного причинного фактора.

Клиническая картина у пациентов с ЛХ, положительных по EBV, не отличается от таковой у пациентов, отрицательных по EBV. Это позволило предположить, что EBV вызывает генетическую нестабильность у предрасположенных пациентов.

В ряде исследований было показано, что патогномоничные для лимфомы Ходжкина кБ-Ш в 80% случаев происходят из зрелых медленно пролиферирующих В-клеток зародышевых центров фолликулов лимфоузла, в 20% они являются дериватами цитотоксических Т-лимфоцитов.

В-клеточное происхождение клеток Ходжкина и кБ-Ш подтверждено клональной реаранжировкой генов Ig с отсутствием экспрессии поверхностного Ig. Соматические мутации с реаранжировкой генов Ig определяются в В-клетках зародышевых или постзародышевых центров в предшественниках кБ-Ш, хотя могут происходить и на других ступенях развития В-лимфоцитов.

Поскольку кБ-Ш в большинстве случаев относятся к линии В-лимфоцитов, они имеют фенотип CD30+, часто CD15+, CD25+, в большинстве случаев CD45-, CD20-. Дополнительно эти клетки имеют маркеры дендритических клеток. Реакция с aнти-CD30-антителами типична для ЛХ, но не специфична, т.к. она положительна с активированными лимфоидными клетками и клетками анапластической крупноклеточной лимфомы.

Клиническая картина

Типичным для начальной стадии ЛХ является постепенное увеличение одного или нескольких лимфоузлов, чаще шейных, менее часто - подмышечных. Поражение паховых или бедренных лимфоузлов в начале заболевания выявляется менее чем в 10% случаев.

Лимфоузлы имеют плотноэластическую консистенцию, не спаяны с кожей, безболезненные. В 2-5% случаев отмечаются боли в пораженных лимфоузлах после приема алкоголя; у 10% пациентов появляется неспецифический зуд кожи. В ранней стадии болезни лимфоузлы могут самопроизвольно регрессировать.

Довольно типичной манифестацией заболевания является увеличение медиастинальных лимфоузлов, что часто выявляется при случайном рентгенисследовании органов грудной клетки, с одышкой или без нее.

Поражение легких носит как очаговый, так и инфильтративный характер, иногда с распадом и образованием полостей, в мокроте кБ-Ш обнаруживаются крайне редко. Аускультативная картина крайне скудная. Патогномоничных признаков при поражении печени нет, и достоверно установить диагноз можно только при гистологическом исследовании биоптата печеночной ткани. Поражение костного мозга бывает менее чем у 5% больных.

Его можно предположить при наличии стойкой тенденции к анемии, тромбоцитопении и лейкопении, однако при отсутствии данных симптомов поражение костного мозга устанавливают только при трепанобиопсии; стернальная пункция в большинстве случаев неинформативна. Примерно у 1/3 больных выявляется волнообразная лихорадка с повтором волн через различные промежутки времени.

Считается, что интоксикационный синдром обусловлен цитокинами, секретируемыми в основном кБ-Ш: IL-1, вызывающий лихорадку и профузную ночную потливость при ЛХ; фактор некроза опухоли (ФНО)-а и ФНО-в, продуцируемые клетками этой же линии, а также повышение активности простагландина Е2, могут быть причиной интоксикационного синдрома. Дефицит клеточного иммунитета при лимфоме Ходжкина может быть результатом иммуносупрессивного действия в-трансформирующего фактора роста (TGF).

Поражение ЦНС во время установления диагноза выявляется крайне редко и наблюдается обычно при прогрессировании в поздних стадиях болезни (врастание опухоли из лимфоузлов по миелиновым оболочкам).

Характерных изменений в периферической крови нет. У части больных отмечается повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), иногда тенденция к нейтрофильному лейкоцитозу или лимфоцитопении. При биохимическом исследовании выявляется дисглобулинемия, повышение уровня фибриногена, гаптоглобина, церулоплазмина, острофазовых белков, которые не являются специфическими, но отражают активность процесса. Уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) повышается редко.

Диагноз и дифференциальный диагноз

При наличии увеличенного лимфоузла более 2,0 см в диаметре или при наличии более мелких лимфоузлов в течение более 6 недель, при наличии интоксикационного синдрома или других признаков злокачественной лимфомы показана биопсия лимфоузла. Дифференциальную диагностику проводят с другими опухолями, НХЛ, реактивными процессами. При подтверждении диагноза ЛХ необходимо определить стадию заболевания.

С этой целью проводится обследование, включающее:

- клиническое физикальное обследование,
- лабораторное обследование: общий анализ крови, СОЭ,
- рентгенисследование органов грудной клетки,
- компьютерную томографию шеи, органов грудной клетки и брюшной полости,
- фиброларингоскопию для исключения поражения Вальдейерова кольца,
- трепанобиопсию,
- позитронную эмиссионную томографию для дифференциальной диагностики опухолевых и фибронекротических очагов,
- биопсию печени при подозрении на ее поражение.

Применение лапароскопии с целью уточнения стадии заболевания выполняется крайне редко при отсутствии увеличенных периферических или медиастинальных лимфоузлов, поскольку ее выполнение позволяет изменить стадию только в 20% случаев.

В настоящее время для определения стадий ЛХ используется принятая в Ann-Arbor (1971 г.) классификация в модификации Costwold (1990 г.):

стадия I поражение одной лимфатической зоны или структуры (IE) или локализованное поражение одного экстралимфатического органа или ткани в пределах одного сегмента;

стадия II поражение двух или более лимфатических областей по одну сторону диафрагмы либо локализованное поражение одного экстралимфатического органа или ткани и их регионарных лимфоузлов с поражением других лимфатических областей по ту же сторону диафрагмы или без него (IIE). Указывается число пораженных лимфатических зон;

стадия III поражение лимфоузлов или структур по обе стороны диафрагмы, которое может сочетаться с локализованным поражением одного экстралимфатического органа или ткани (IIIE) либо с поражением селезенки (IIIS) или поражением того и другого (IIIE+S). Рекомендуется выделять верхние абдоминальные лимфоузлы (ворота печени, селезенки) - стадия и нижние (парааортальные, мезентериальные) - стадия III2;

стадия IV диссеминированное (многофокусное) поражение одного или нескольких экстралимфатических органов с поражением лимфоузлов или без него, либо изолированное поражение экстралимфатического органа с поражением отдаленных (не региональных) лимфоузлов. Метастазы в печень и КМ - всегда IV стадия.

На симпозиуме в Costwold введен еще один индекс - неуверенная полная ремиссия для обозначения сомнительной полной ремиссии, когда после окончания лечения остаются увеличенные лимфоузлы диаметром не более 1,5 см.

Согласно классификации ВОЗ (2002 г.), гистологически различают 2 группы лимфомы Ходжкина:

- нодулярную форму ЛХ с преобладанием лимфоцитов (5% от всех ЛХ),
- классическую ЛХ.

Последнюю группу подразделяют на 4 варианта:

- лимфоидное преобладание 5-8%,
- нодулярный склероз 35-55%,
- смешанно-клеточный 20-35%,
- лимфоидное истощение 3-4%.

Выделение вариантов имеет большое прогностическое значение. Благоприятными являются варианты лимфоидного преобладания и нодулярного склероза, а смешанно-клеточный и вариант лимфоидного истощения относятся к неблагоприятным вариантам.

Частота вариантов различна в различных странах мира. Нодулярный склероз чаще встречается у молодых женщин, для него характерна большая опухолевая масса лимфоузлов средостения. Вариант лимфоидного преобладания напоминает клинически В-клеточную лимфому низкой степени злокачественности.

Гистологические данные при лимфоме Ходжкина разнообразны и различаются в зависимости от варианта:

- нодулярная форма ЛХ с преобладанием лимфоцитов. Среди реактивных клеток преобладают малые лимфоциты, а типичные кБ-Ш и кХ немногочисленны. Иммунофенотипически этот вариант идентичен смешанно-клеточному и нодулярному склерозу;

- лимфоидное преобладание. Чаще наблюдается нодуляр-ный с реактивной фолликулярной гиперплазией и формированием центров размножения, реже - диффузный характер роста; возможно их сочетание. Превалируют малые лимфоциты с наличием некоторого количества эпителиоидных гистиоцитов. Редко могут встречаться кБ-Ш, но они не экспрессируют CD15. Диагностическими являются крупные лимфоцитарные и гистиоцитарные клетки. Некрозы и фиброз в опухолевой ткани отсутствуют;

Терапия лимфомы Ходжкина

К ним относятся:

Интерес к лечению ранних стадий ЛХ объясняется тем, что 2/3 больных обращаются за медицинской помощью в стадиях заболевания. В тактике лечения четко прослеживается тенденция к сокращению объема интенсивности терапии у больных с благоприятным прогнозом и интенсификации лечения больных с ФНП.

Для больных лимфомой Ходжкина без ФНП ВОНЦ предложена следующая схема терапии: два цикла ABVD + облучение зон исходного поражения в суммарной очаговой дозе (СОД) 30 Гр + два цикла ABVD, поскольку при оценке отдаленных результатов отмечено достоверное преимущество схемы ABVD перед МОРР.

При наличии хотя бы одного ФНП проводится больший объем полихимиотерапии (ПХТ): три цикла ABVD или CVPP + облучение всех лимфатических коллекторов выше диафрагмы в СОД 40 Гр + три цикла по той же схеме. Однако, поскольку у 5% пациентов отмечается прогрессирование процесса, а у 15% - ранние рецидивы, изучается применение более интенсивных режимов: BEACOPP, Stanford V в комбинации с облучением пораженных зон.

Данные стадии предполагают вовлечение в процесс лимфоузлов по обе стороны диафрагмы, а в стадии IV - дополнительное поражение экстралимфатических органов (легкие, печень, костный мозг). После стандартной ПХТ (МОРР, ABVD) отмечаются прогрессирование или рецидивы в 30—Ю% случаев.

Поэтому рекомендуется применение одного из протоколов: COPP-ABVD, BEACOPP в стандартных дозах, эскалированный BEACOPP или Stanford V. Обычно первые три протокола предполагают проведение восьми циклов, причем при проведении двух последних протоколов необходимо применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) с 8-го дня каждого цикла до нормализации уровня гранулоцитов.

Ниже приводится дизайн выполняемых протоколов.

Таблица 1. Дизайн выполняемых протоколов

Протоколы МОРР и СОРР повторяются каждые 28 дней; протокол COPP-ABVD повторяется через 57 дней; протоколы BEACOPP (стандартный и эскалированный) повторяются через 22 дня от первого дня предыдущего цикла.

При нодулярной форме ЛХ с преобладанием лимфоцитов наблюдается увеличение периферических лимфоузлов, внутренние органы поражаются редко. Пациенты в IA стадии выявляются в 75% случаев. Клиническое течение медленное, но с частыми рецидивами. В I-IIA стадии заболевания проводится облучение пораженных зон в СОД 30 Гр. Пациенты в IIB-IV стадиях должны лечиться по более агрессивным схемам с включением ритук-симаба в дозе 375 мг/кв.м. в/венно в первый день цикла (протокол R-COPP).

Терапия ЛХ у больных подросткового возраста проводится по схемам ОЕРА и ОРРА.

Таблица 2. Схемы ОЕРА и ОРРА

У пациентов в I-IIA стадиях (юноши) проводятся 2 курса ОЕРА, у девушек - 2 курса ОРРА.

Во IIB, IIIA, IE, IIE стадиях (юноши) проводятся 2 курса ОЕРА и 2 курса СОРР-терапии; у девушек - 2 курса ОРРА и 2 курса СОРР-терапии. В стадиях IIIB-IV, IIEB, IIIEA, IIIEB (юноши) проводятся 2 курса ОЕРА и 4 курса СОРР-терапии, у девушек в этих стадиях - 2 курса ОРРА и четыре курса СОРР-терапии.

Терапия рецидивов лимфомы Ходжкина

Клинический диагноз рецидива должен быть подтвержден данными биопсии. При рецидиве в течение первого года или прогрессировании заболевания показана высокодозная терапия с аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК).

Высокодозная терапия включает четыре цикла сальваж-терапии (ICE, MIME, Dexa-BEAM с интервалами в 21 день), ESHAP, DHAP. Если рецидив наблюдается после ПХТ, длительная ремиссия может быть после дополнительной лучевой терапии плюс дальнейшая ПХТ; при рецидиве после лучевой терапии показана ПХТ плюс дополнительная лучевая терапия на область рецидива.

Результаты ауто-ТГСК при рецидиве более эффективны, чем при выполнении алло-ТГСК (хотя у молодых больных при наличии HLA-совместимого донора предпочтительнее выполнение алло-ТГСК).

Среди осложнений лечения ЛХ наиболее часто встречаются дисфункция щитовидой железы (гипопаратиреодизм в 6-25%), риск возникновения рака железы составляет 2,4-6,8%.

Бессимптомные перикардиты и миокардиты отмечаются у 50% больных, подвергшихся лучевой терапии (облучение средостения), острые перикардиты - в 2-13% случаев. У 20% больных развивается острый лучевой пульмонит и хронический рестриктивный фиброз. При сочетании программы ABVD с облучением средостения изменения в легочной ткани возникают у 49% больных.

Нарушения сперматогенеза при наличии интоксикационного синдрома выявляются у 60% мужчин, причем программа ABVD вызывает транзиторную азооспермию с восстановлением через 2 года. Транзиторная аменорея наступает у 60% женщин. Herpes zoster развивается после комбинированной химиолучевой терапии у 25% больных.

Читайте также: