Ацетилцистеин при отравлении парацетамолом доза

Парацетамол (ацетаминофен) — анальгетик и антипиретик хорошо переносится в терапевтических дозах. Он используется один или в комбинациях с опиоидами (декстропропоксифен, кодеин или трамадол), нестероидными противовоспалительными средствами и др.

Тогда как прием парацетамола в дозе 150 мг/кг может привести к цитолитическому гепатиту. С целью уменьшения риска отравления, аптечная упаковка препарата была ограничена 8 граммами на коробку.

Отравление парацетамолом является частым. Оно составило 9,8% преднамеренных отравлений в 2006 году во Франции (первое место в этиологической структуре отравлений медикаментами), по данным центров острых отравлений.

В России, отравления парацетамолом, зарегистрированные токсикологическими центрами Иркутска, Санкт-Петербурга и Екатеринбурга, составляли в 2003-2007 годах от 1,1% до 8,8%.

Отравление парацетамолом обладает рядом особенностей:

• механизмы токсичности хорошо изучены и позволяют понять позднее проявление повреждения печени (дозо-зависимого);
• N-ацетилцистеин (NАС является нетоксичным эффективным антидотом, который при своевременном применении предотвращает индуцированное парацетамолом повреждение печени;
• определение уровня парацетамолемии позволяет предсказать риск развития токсического гепатита и применить NАС в нужное время.

Фармакокинетика и механизмы токсичности парацетамола

В терапевтических дозах парацетамол быстро всасывается в пищеварительном тракте (плазматический пик достигается через 30-60 минут); период полувыведения из плазмы составляет около двух часов.

Токсичность парацетамола связана с действием его активного метаболита N-ацетил-р-бензохинонимина (NAPQI), образуемого системой цитохрома P450 (cyp2E1), преимущественно в печени. NAPQI, образуемый в небольших количествах, детоксицируется восстановленным глутатионом (GSH, триацидаминированная форма глицина, глутамата и цистеина), затем элиминируется в виде дериватов меркаптуровых кислот и цистеина.

При принятии массивной дозы парацетамола GSH расходуется; этап его регенерации лимитируется запасами цистеина. Когда содержание GSH уменьшается ниже 20-30%, NAPQI образует ковалентные связи с макромолекулами мембран гепатоцитов, активируя свободнорадикальные процессы, приводит к возникновению центролобулярных некрозов печени (иногда канальцевых некрозов).

Механизм действия N-ацетилцистеина. NAC, принося цистеин, позволяет восстановить запасы GSH. Предполагаются и другие эффекты NAC: образование связей с NAPQI (восстановление, конъюгация), снижение токсических эффектов NAPQI.

Клиническая картина

Начальная фаза отравления характеризуется бедностью симптомов. Если возможно, то у пострадавшего необходимо уточнить время приема медикамента. Самое большее, что может наблюдаться через два часа с момента отравления это: анорексия, тошнота, рвота, боли в животе; эти симптомы могут отсутствовать.

Увеличение уровня печеночных ферментов (ASAT, ALAT) наблюдается, начиная с 12-24-ого часа, прежде чем появляется чувствительность и болезненность при пальпации в правом подреберье, сопровождающаяся нарушениями пищеварения. Это начальные признаки цитолитического гепатита.

При тяжелых формах отравления на 3-6-ой день развивается фульминантный гепатит с желтухой, расстройствами гемостаза, ДВС синдромом, почечной недостаточностью, энцефалопатией; в этих случаях смертность достигает 25%. Чрезвычайно важно развитие тубулярного некроза почек, лактоацидоза, острого панкреатита. Обсуждается возможность возникновения миокардита.

Вследствие возможной комбинации парацетамола с опиоидами, не следует пренебрегать вероятностью обнаружения парацетамола у пациента с синдромом отравления опиатами.

Парацетамолемия и номограмма

Определение концентрации парацетамола в крови имеет диагностическое и прогностическое значение (предсказание риска гепатита). Знание уровня парацетамолемии и срока между временем отравления и проведения исследования по адаптированной номограмме B.H.Rumack & H.Matthew, позволяет предвидеть риск развития токсического гепатита в зависимости от наличия или отсутствия факторов риска (медикаментозная индукция ферментов печени, алиментарное истощение, хронический алкоголизм).

Примечание. Линия A, проходящая через 200 мг/л к 4 часу, определяет тактику лечения пациента, не имеющего дополнительных факторов риска (гепатотоксичность вероятна, риск более 60% без применения NAC). Линия B, проходящая через 150 мг/л к 4 часу (снижение концентрации на 25% к 4 часу), была введена FDA (Food and Drug Administration), для принятия в расчет вероятных неопределенностей (время приема…; возможная гепатотоксичность) — она мало используется во Франции. Линия C, проходящая через 100 мг/л к 4 часу, определяет тактику лечения больного, имеющего один или несколько дополнительных факторов риска. — 100 мг/л = 0,66 ммоль/л; 0,1 ммоль/л = 15,15 мг/л.

Вследствие замедленного всасывания парацетамола в пищеварительном тракте при больших дозах, эта номограмма поддается интерпретации только спустя 4 часа с момента отравления.

Номограмма не используется для оценки риска в более ранние сроки и при предшествующем повторном приеме парацетамола в больших дозах с терапевтическими целями (например, ошибка в назначении препарата, передозировка при зубной боли), в том числе пролонгированных форм препарата, содержащих замедлители всасывания, а также при определении парацетамолемии в сроке свыше 24 часов с момента отравления.

Неотложная помощь

Госпитализация необходима в случае приема дозы, превосходящей 200 мг/кг у ребенка и 150 мг/кг у взрослого (125 мг/кг при наличии факторов риска) или, если принятое количество препарата неизвестно.

На догоспитальном этапе никакое лечение не рекомендовано, если парацетамол принят один, транспортировка пострадавшего может осуществляться без врачебного сопровождения; не существует рекомендации применения активированного угля на этом этапе.

Определение ASAT, ALAT, билирубина и уровня протромбина должно быть осуществлено при поступлении, затем 12 часов спустя, и возобновлено в следующие дни, в зависимости от тяжести.

Промывание желудка не представляет интереса. Использование активированного угля рекомендовано (одна доза 40-50 г; 1 г/кг у ребенка) через 1-2 часа после отравления.

N-ацетилцистеин показан, если уровень парацетамолемии, измеренный после 4-ого часа с момента отравления, расположен выше линии, соответствующей концентрации 200 мг/л через 4 часа (линия А) или, при наличии факторов риска, выше линии, соответствующей 100 мг/л в этот же срок (линия С).

Существует большое количество протоколов применения NAC пероральным и внутривенным путем, а также множество лекарственных форм NAC. Следует отметить, что никакой специальной формы NAC, предназначенной для перорального приема в качестве антидота, в аптечной сети не имеется.

В соответствии с протоколом внутривенного применения, доза препарата должна быть введена в течение часа, вместо рекомендованных 15 минут (то, что фигурирует еще в справочнике Vidal), это позволяет уменьшить риск появления анафилактоидной реакции.

Для протоколов перорального и внутривенного применения антидота могут быть констатированы следующие положения:

• минимальный риск развития гепатотоксических эффектов отмечается при начале введения NAC через 10 часов после приема токсической дозы парацетамола, независимо от конкретного протокола применения;
• риск гепатотоксичности увеличивается для пациентов, у которых введение антидота начато между 10-ым и 24-ым часом;
• применение NAC позднее 24-го часа неспособно предупредить повреждения печени.

Между тем, имеющиеся наблюдения позволяют утверждать, что использование NAC, осуществленное до 36-ого часа с момента отравления может ограничить тяжесть токсического гепатита.

Выбор пути введения зависит, прежде всего, от наличия или отсутствия рвоты. Ее возникновение обусловлено действием парацетамола, в частности при тяжелой интоксикации, или самим NAC при пероральном введении необходимой дозы.

Хотя, небольшое количество NAC может быть адсорбировано активированным углем, его предшествующее использование не препятствует введению NAC этим путем. Внутривенное введение показано при рефрактерных нарушениях пищеварения, в случае непереносимости перорального приема NAC.

Что касается перорального пути введения, то предпочтительнее использование раствора, предназначенного для эндотрахеобронхиальных инстилляций, по сравнению с использованием порошков в пакетиках по 200 мг, необходимое количество которых может быть весьма значительным.

Тошнотворный серный запах может быть смягчен фруктовым соком или кока-колой. Нежелательные эффекты минимальны (тошнота, рвота) и появляются чаще всего только во время введения препарата.

Протокол внутривенного введения осуществляется более часто, по практическим причинам (наличие на фармацевтическом рынке, отсутствие раздражения пищеварительного тракта, лучшая переносимость перфузии, длительность введения).

Анафилактоидные реакции (дозозависимая гистаминолиберация, индивидуальная чувствительность), средне тяжелые (вазомоторная гиперемия, зуд, сыпь, крапивница) или тяжелые (бронхоспазм, ангионевротический отек, артериальная гипотония), могут появиться в 2-3% случаев. Они, преимущественно, связаны со слишком большой скоростью введения NAC.

Наличие у пациента астмы является фактором риска появления этих побочных реакций. Они представляются более частыми в случаях, когда NAC применяли в отсутствие подтвержденного риска гепатита. Уменьшение скорости инфузии, а также использование блокаторов Н1-рецепторов гистамина снижает тяжесть проявления нежелательных эффектов.

Если реакция тяжелая, то необходимо прекращение введения NAC и проведение симптоматического лечения. В этих случаях требуется критическая оценка соотношения пользы и степени риска продолжения введения NAC.

Введение NAC продолжают (по 300 мг/кг/сут), если имеются обусловленные интоксикацией парацетамолом повреждения печени, почек или метаболический ацидоз.

Печеночно-клеточная недостаточность

Организация ведения больных с печеночно-клеточной недостаточностью не имеет частных особенностей. Перевод пациентов в реанимационное отделение, близкое к центру трансплантации печени, должен быть осуществлен рано.

Уменьшение уровня протромбина и фактора V 3,5 ммоль/л отчетливо коррелируют с неблагоприятным развитием заболевания.

Наиболее известными прогностическими критериями являются факторы King’s College: о неблагоприятном течении свидетельствует снижение рН артериальной крови 6,5), креатининемии >300 мкмоль/л и энцефалопатии 3 или 4 стадии.

Критерии Clichy проще (энцефалопатия 2 или 3 стадии с уровнем фактора V у пациентов старше 30 лет

Медицинский эксперт статьи

Отравление парацетамолом может вызывать гастроэнтерит в течение нескольких часов и повреждение печени в течение 1-3 сут после приема. Тяжесть поражения печени после однократной острой передозировки можно прогнозировать по концентрации парацетамола в плазме крови.

Лечение ацетилцистеином предупреждает или минимизирует гепатотоксичность парацетамола.

[1], [2], [3], [4], [5]

Код по МКБ-10

Патогенез

Парацетамол содержится более чем в 100 препаратах, продаваемых без рецепта, включая лекарственные препараты для детей (капсулы, таблетки и сиропы), а также препараты, применяемые при кашле и простуде. Многие лекарственные средства, назначаемые по рецепту, также содержат парацетамол. В связи с этим передозировка парацетамолом встречается часто. Основной токсический метаболит парацетамола, N-ацетил-b-бензохинонимин, продуцируется ферментной системой цитохрома Р450 печени; обезвреживается в печени глутатионом. Острая передозировка истощает запасы глутатиона в печени. В результате происходит накопление N-ацетил-b-бензохинонэмина, вызывающее некроз гепатоцитов, возможно повреждение других органов (почки, поджелудочная железа). Теоретически, алкогольная болезнь печени и пониженное питание могут повышать риск поражения, так как состояние ферментной системы гепатоцитов обусловливает повышенное образование N-ацетил-bбензохинонимина, и вследствие истощения (что характерно для алкоголиков) приводит к снижению запасов глутатиона. Однако неясно, повышается ли риск на самом деле. Прием алкоголя может оказывать защитное действие, так как печеночные ферменты системы Р450 предпочтительно метаболизируют этанол и, как следствие, не могут продуцировать токсичный N-ацетил-b-бензохинонимин.

Для отравления нужна острая передозировка суммарно >150 мг/кг массы тела (около 7 г для взрослых) в течение суток.

Хронический избыточный прием или повторные передозировки ведут к поражению печени в редких случаях. Обычно хроническая передозировка возникает вследствие приема неоправданно высокого количества препарата для лечения боли, а не умышленного отравления.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

Симптомы отравления парацетамолом

Легкое отравление может протекать бессимптомно, либо симптомы минимально выражены в течение 48 ч с момента приема препарата.

[15], [16], [17], [18]

Клиническая симптоматика, проходящая 4 стадии, включает анорексию, рвоту, тошноту, боли в правом подреберье. Может повышаться активность аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланиламинотрансферазы (АЛТ), а при тяжелом отравлении - общего билирубина и MHO. Повышение активности ACT >1000 ед/л более вероятно в результате отравления парацетамолом, чем при хроническом гепатите или алкогольной болезни печени. При этом возможны почечная недостаточность и панкреатит, иногда без печеночной недостаточности. После 5 сут поражение печени либо регрессирует, либо прогрессирует в полиорганную недостаточность, которая нередко фатальна.

О передозировке парацетамола следует подумать у всех пациентов с неслучайным приемом препарата, который может быть суицидальной попыткой, поскольку для этого характерна передозировка. Кроме того, на ранних стадиях симптомы передозировки минимальны, потенциально она смертельна, но излечима, а пациенты с нарушенным сознанием или после суицида могут не сообщить о ней.

Вероятность и тяжесть поражения печени можно прогнозировать по количеству принятого препарата, либо более точно по его концентрации в крови. Если известно время приема препарата, для прогнозирования тяжести поражения печени можно использовать номограмму Рамэка-Мэттью? если время приема препарата неизвестно, применять номограмму нельзя. При однократной острой передозировке традиционной или быстродействующей формой (абсорбируется на 7-8 мин быстрее) парацетамола его концентрацию измеряют после 4 ч с момента приема и наносят значения на номограмму. Если концентрация 150 мкг/мл ( 990 ммоль/л), и симптомов интоксикации нет, риск поражения печени очень невысок. Более высокая концентрация указывает на возможность развития печеночной недостаточности. При передозировке пролонгированного парацетамола (у которого есть 2 пика концентрации с интервалом в 4 ч) его концентрацию измеряют через 4 ч после приема и еще раз через 4 ч. Лечение показано, если один из показателей превышает параметры линии Rumack-Matthew.

[19], [20], [21], [22], [23], [24], [25]

Симптомы могут отсутствовать или напоминать таковые при острой передозировке. Номограмму Рамэка-Мэттью не применяют, но вероятность клинически значимой печеночной недостаточности можно оценить на основании активности аминотрансфераз и концентрации парацетамола в крови. При нормальных показателях ACT и АЛТ ( 10 мкг/мл и существует вероятность поражения печени, необходимо повторно исследовать активность ACT и АЛТ в течение суток. Если при повторном измерении активность ферментов не повышена - риск печеночной недостаточности невелик, при повышении активности можно предполагать развитие поражения печени. Поражение печени также необходимо предполагать в случае изначально высокой активности аминотрансфераз независимо от концентрации парацетамола в крови.

[26], [27], [28], [29], [30], [31], [32]

Стадии

Время с момента приема

Анорексия, тошнота и рвота

Боль в правом подреберье (характерно); АЛТ, ACT, а при тяжелом отравлении общий билирубин и MHO могут быть повышены

Рвота и признаки печеночной недостаточности; значения АЛТ, ACT, общего билирубина и MHO пиковые; в некоторых случаях развиваются почечная недостаточность и панкреатит

Регресс поражения печени или прогрессирование его в полиорганную недостаточность (иногда фатальную)

[33], [34]

К кому обратиться?

Лечение отравления парацетамолом

Если предполагается наличие парацетамола в ЖКТ назначают активированный уголь. Антидотом при отравлении парацетамолом служит ацетилцистеин. Это предшественник глутатиона, снижающий токсичность парацетамола вследствие увеличения запаса глутатиона в печени и, возможно, благодаря другим механизмам.

При остром отравлении ацетилцистеин назначают, если вероятность поражения печени основана на величине дозы парацетамола или его концентрации в плазме крови. Наиболее эффективен препарат в первые 8 ч после отравления.

При хроническом отравлении ацетилцистеин назначают на первые 24 ч, если поражение печени вероятно (АЛТ и ACT не повышены, концентрация парацетамола увеличена незначительно). Если при повторном (через 24 ч) исследовании АЛТ и ACT не повышены, введение ацетилцистеина прекращают. В случае повышения ACT и АЛТ необходим ежедневный контроль ферментемии и продолжение терапии ацетилцистеином до нормализации этих показателей. Если поражение печени вероятно (особенно при высокой активности трасаминаз при поступлении) проводят полный курс терапии ацетилцистеином.

Ацетилцистеин одинаково эффективен при введении внутривенно и внутрь. Внутривенно препарат вводят в виде постоянной инфузии. Нагрузочную дозу 150 мг/кг на 200 мл 5 % раствора глюкозы или 0,9 % раствора натрия хлорида вводят в течение 15 мин; затем поддерживающую дозу 50 мг/кг в 500 мл 5 % раствора глюкозы или 0,9 % раствора натрия хлорида вводят в течение 4 ч; затем 100 мг/кг в 1000 мл 5 % раствора глюкозы или 0,9 % раствора натрия хлорида вводят в течение 16 ч. При лечении детей необходима коррекция доз для снижения общего объема вводимой жидкости; рекомендована консультация с Центром контроля за отравлениями.

Нагрузочная доза ацетилцистеина при приеме внутрь составляет 140 мг/кг, затем назначают еще 17 дополнительных доз по 70 мг/кг каждые 4 ч. Из-за малоприятного вкуса препарат назначают в разведении 1:4 с газированным напитком или соком, но все же его прием может вызвать рвоту. При рвоте можно назначить антиэметики; если рвота случилась в течение 1-го часа после приема противорвотного средства, его принимают повторно.

Лечение печеночной недостаточности поддерживающее. Пациентам с фульминатной печеночной недостаточностью может потребоваться пересадка печени.

Дополнительно о лечении

Прогноз

При соответствующем лечении летальность невысока. К 24-48 ч плохими прогностическими признаками служат:

• рН 3;
• креатинин >2,6;
• печеночная энцефалопатия III стадии (спутанность сознания и сонливость, полубессознательное состояние) или IV стадии (ступор и кома);
• гипогликемия и тромбоцитопения.

Указанные параметры исследуют через 24 и 48 ч с момента отравления. Острое отравление парацетамолом не приводит к развитию цирроза печени.

[35], [36], [37], [38]

АЦЦ (N-ацетилцистеин) представляет собой N-ацетилированное производное природной аминокислоты L-цистеина.

Пероральная биодоступность АЦЦ низка, возможно, вследствие интенсивной метаболизации согласно эффекту первого прохождения. В стационарном состоянии объем распределения составляет 0,6 л/кг. Период полувыведения при внутривенном применении близок к 6 ч.

Удаляется антидот из организма к основном с мочой в виде неорганического сульфата, несколько меньшего количества таурина и исходного АЦЦ. Фармакокинетические исследования показывают, что средняя максимальная концентрация АЦЦ в плазме равна 554 мг/л после внутривенного введения первой ударной дозы 150 мг/кг. В это время наиболее вероятно развитие отрицательных реакций.

Показания. АЦЦ (N-ацетилцистеин) показан при лечении передозировки ацетаминофена в следующих случаях.
1. Плазменная концентрация ацетаминофена через 4— 12 ч после его перорального приема находится выше "линии лечения", показанной на рисунке ниже.
2. Принята внутрь однократная доза ацетаминофена более 100 мг/кг, а его плазменную концентрацию определить невозможно.
3. Налицо или весьма вероятна острая индуцированная ацетаминофеном печеночная недостаточность.

Пероральный АЦЦ — единственный официально утвержденный в США антидот для всеобщего применения при передозировках ацетаминофена. Он отнесен к категории экспериментальных лекарств с ограниченной доступностью. АЦЦ обеспечивает максимальную защиту от гепатотоксичности, если его вводят до истечения 8—10 ч после передозировки ацетаминофена.

Затем эффективность его применения снижается, хотя даже при использовании не более чем через 16 ч после передозировки не отмечено ни одного летального исхода. По поводу пользы АЦЦ через 14—36 ч после нее данные противоречивы. Исследования в гепатологическом отделении больницы Королевского колледжа в Лондоне показали, что внутривенное введение АЦЦ в период до 72 ч после передозировки снижает риск прогрессирования печеночной энцефалопатии до III/IV степени этого расстройства и смертность от молниеносной печеночной недостаточности.

Поздняя АЦЦ-терапия не связана с повышенной опасностью отрицательных эффектов. Вероятно, при раннем применении посредством АЦЦ можно защитить как печень, так и почки. По-видимому, при вызванной ацетаминофеном гепатотоксичности введение этого антидота оправдано вне зависимости от того, сколько времени прошло после приема последней дозы лекарства.

Начало и продолжительность лечения отравления парацетамолом ацетилцистеином (АЦЦ). Если, исходя из анализа номограммы, принято решение начать АЦЦ-терапию, ее курс следует провести независимо от дальнейшего снижения уровня ацетаминофена, т. е. даже при его плазменных уровнях ниже "линии лечения" прекращать введение антидота не стоит. Пациенты с подозрением на слабую передозировку могут ждать уточнения концентрации ацетаминофена в плазме в течение 10—12 ч после его перорального приема без введения АЦЦ, если таковое вообще потребуется.

В качестве пероральной ударной дозы 140 мг/кг дают 5 % раствор АЦЦ. Концентрация имеющихся в продаже препаратов 10 и 20 %, поэтому их необходимо разводить. Для этого подходит обычная вода и даже газированный ароматизированный напиток. Затем через каждые 4 ч пациенту дают еще 17 доз по 70 мг/кг в виде аналогичного 5 % раствора. В результате за 72 ч суммарная доза составит 1330 мг/кг.

Внутривенное введение АЦЦ (N-ацетилцистеина). В Великобритании и Канаде АЦЦ применяют как перорально, так и внутривенно. К преимуществам внутривенной АЦЦ-терапии относится возможность лечения больных с тошнотой и рвотой, а также одновременного использования активированного угля без снижения плазменного уровня антидота.

Хотя катамнестических клинических испытаний по сравнению пероральной и внутривенной эффективности АЦЦ не проводилось, судя по данным одного ретроспективного контролируемого исследования, не исключено, что при позднем начале терапии (спустя более 16 ч после передозировки) ее первый способ дает лучшие результаты. Показания к внутривенному применению АЦЦ такие же, как и для назначения антидота внутрь.

20-часовая схема. Этот подход заключается во внутривенном введении 150 мг/кг в 200 мл 5 % раствора декстрозы в течение 15 мин, затем 50 мг/кг в 500 мл 5 % раствора декстрозы за 4 ч, а после этого — еще 100 мг/кг в 1 л 5 % раствора декстрозы в течение 16 ч. Таким образом, суммарную дозу 300 мг/кг вливают за 20 ч. Эта схема эффективно предупреждает поражение печени, почечную недостаточность и летальный исход, если лечение начато в течение 8 ч после передозировки, а при более позднем начале эффективность быстро снижается. В Великобритании АЦЦ вводят внутривенно в 5 % растворе глюкозы. Если во время вливания у пациента появляются стридор, приливы или гипотензия, терапию прерывают и проводят симптоматическое лечение вероятной аллергической реакции.

48-часовая схема. Если после передозировки ацетаминофена прошло 10—24 ч, особенно если принята высокая его доза, надо подумать о 48-часовой схеме лечения. В клинических испытаниях в США используется суммарная доза 980 мг/кг АЦЦ в течение 48 ч. Ударная доза составляет 140 мг внутривенно (3 % раствор, получаемый разведением 20 % маточного раствора 5 % водным раствором глюкозы) за 1 ч. Через 4 ч вводят первую из 12 поддерживающих доз по 70 мг/кг АЦЦ внутривенно. Каждую из них вводят также в течение 1 ч. Нерандомизированное испытание, проведенное в США, показывает, что эта 48-часовая схема сходна по эффективности с 20-часовой внутривенной и 72-часовой пероральной при раннем применении антидота.

Однако, если лечение начинают через 16—20 ч после передозировки, 48-часовая внутривенная терапия, по-видимому, дает лучшие результаты, чем 20-часовая.

Внутривенное введение АЦЦ в течение 20 ч снижает смертность при использовании даже через 24—36 ч после передозировки. Позднее (через 36 ч после нее) начало такой терапии безопасно.

Доза АЦЦ (ацетилцистеина) при отравлении парацетамолом. Выпускаемый сейчас препарат АЦЦ (Mucomyst) разработан для ингаляционного применения и может содержать примеси. Возможность удалить их с помощью миллипоровых фильтров не изучалась. Минимальная эффективная доза не установлена, хотя внутривенно вводят меньше АЦЦ, чем перорально. Средняя стационарная концентрация АЦЦ после 12 ч 20-часового курса составляет 35 мг/л. Эффективность АЦЦ, по-видимому, сходна при обоих способах введения. Оптимизация терапии по дозировкам и продолжительности для пациентов из групп высокого риска, которых лечат через 16 ч после передозировки, требует проведения дальнейших клинических испытаний.

Обобщая, можно сделать вывод, что результаты использования 20-, 48- и 72-часового (перорального) курсов сходны: значимых различий в уровнях смертности и последствиях отравления при их применении не обнаружено.

Нежелательные эффекты применения АЦЦ при отравлении парацетамолом:

а) Пероральная форма. АЦЦ (ацетилцистеин) не гепатотоксичен. Его неприятный запах сводится к минимуму, если пить препарат через соломинку. Если пациент не переносит пероральной формы АЦЦ, альтернативой является введение его через назогастральную или дуоденальную трубку (фирм Miller-Abbort, Cantor) с внутривенной инъекцией метоклопрамида в дозе 1 мг на 1 кг массы тела. Внутривенные дозы ондансетрона 0,15 мг/кг через каждые 8 ч (всего три раза) также повышают переносимость перорального АЦЦ. Системных анафилактических реакций при таком способе введения антидота не отмечалось. Изредка наблюдается сульфгемоглоби-немия (цианоз с сердечно-дыхательной недостаточностью, повышением уровня сульфгемоглобина и нормальным насыщением крови О2).

б) Внутривенная форма. Примерно в 3—9 % случаев спустя приблизительно 15—60 мин после начала внутривенного введения АЦЦ наблюдаются анафилактоидные реакции (тромбоцитопения, сыпь, приливы, боль в груди, тахикардия, лихорадка, гипотензия, ангионевротиче-ский отек, бронхоспазм). Они зависят от сывороточной концентрации антидота (обычно начинаются, когда последняя превышает 500 мкг/л) и, вероятно, обусловлены неиммунологическим механизмом выделения гистамина. В большинстве случаев такие реакции слабые и обычно купируются антигистамин-ными агентами, адреналином или снижением скорости вливания АЦЦ.

АЦЦ при отравлении парацетамолом (ацетаминофеном) пролонгированного действия

Эта пероральная форма, по-видимому, сходна с таблетками в пленочной оболочке Tylenol Extra Strength (500 мг). Назначают по 2 таблетки (в сумме 1300 мг) каждые 8 ч взрослым и детям в возрасте от 12 лет. Рекомендуемая доза не должна превышать 6 таблеток (3900 мг) за 24 ч. Время до достижения пика уровня в крови после приема 1300 мг составляет около 1—2 ч. Клинических и токсикологических контролируемых исследований передозировки не проводилось. Лечение острых случаев, если с момента приема прошло не более 8 ч, предусматривает стандартные процедуры по очистке пищеварительного тракта, определение начального уровня ацетаминофена в крови и его уровней через 4 ч и позже.

Если они соответствуют области выше линий номограммы, назначают АЦЦ. Уровни ниже 10 мкг/мл, по-видимому, не токсичны. Если они ниже линии вероятной токсичности, но выше 10 мкг/мл, надо начать АЦЦ-терапию и повторно определять уровень ацетаминофена через 4—6 ч. Если пациент поступил поздно или принял высокую дозу ацетаминофена, антидот начинают вводить еще до получения первых результатов анализа. Если после вливания стандартных 17 доз уровни ацетаминофена еще выявляются, можно подумать о продлении АЦЦ-терапии.

Douglas и соавт. считают, что после однократной передозировки токсикокинетика пролонгированной и обычной форм парацетамола (ацетаминофена) примерно одинакова, т. е. первый случай не требует альтернативного диагностического подхода. Однако, по мнению Graudins и соавт., измерение уровня ацетаминофена после массивной передозировки его пролонгированной формы может привести к недооценке важности антидота, если пользоваться номограммой, основанной на применении обычных препаратов парацетамола.

Потенциально еще сильнее ограничивает роль таких номограмм позднее всасывание лекарства. Нетоксичные уровни парацетамола (ацетаминофена) на этих графиках не исключают последующей гепатотоксичности. Temple и Mrazik полагают, что при передозировке пролонгированной формы ацетаминофена его плазменные уровни надо измерить как минимум через 4 ч после приема, а затем еще через 4—6 ч. Если какое-либо из полученных значений выше линии потенциальной токсичности на номограмме Рамэка— Метью, необходимо провести полный курс ацетилцистеиновой терапии. Если они ниже этой линии, токсичность маловероятна. Однако если второе значение выше первого или находится рядом с областью потенциальной токсичности, желательно дополнительно измерить концентрации ацетаминофена и начать или продолжить введение антидота.

Если тип принятого ацетаминофенового препарата точно не известен, целесообразно лечить как в случае передозировки формы с пролонгированным действием. Номограмма необходима при передозировке ацетаминофена пролонгированного действия, когда первоначальные уровни вещества в плазме не находятся в потенциально токсичных пределах.

Передозировка АЦЦ (N-ацетилцистеина)

Самые тяжелые реакции на внутривенное введение АЦЦ связаны с применением его избыточных доз. Признаки передозировки сходны с анафилактоидными реакциями, но симптомы тяжелее. Сердечно-сосудистый коллапс и смерть ребенка в возрасте 4 лет совпали по времени с внутривенным введением ему АЦЦ при плазменном уровне ацетаминофена ниже "токсичной" линии. С внутривенной АЦЦ-терапией связано несколько летальных исходов, однако потенциальная роль в этих случаях молниеносной почечной недостаточности не позволяет сделать окончательные выводы о значении АЦЦ с точки зрения причины гибели больных.