Возбудители инфекций в орит

В повседневной практике в стационаре клиницисту приходится сталкиваться с двумя группами инфекционных болезней. К первой из них относятся внебольничные инфекции — инфекционные процессы, возникшие вне стационара и по поводу которых пациент поступил в стационар. Ко второй группе — госпитальные (внутрибольничные, нозокомиальные) инфекции, развившиеся у пациента в стационаре.

Практически важные различия между двумя указанными группами инфекционных болезней касаются их этиологической структуры и антибиотикорезистентности возбудителей. Для внебольничных инфекций характерен ограниченный и достаточно стабильный состав наиболее вероятных возбудителей, зависящий от локализации инфекционного процесса. Спектр возбудителей госпитальных инфекций, как правило, несколько менее предсказуем. Возбудители внебольничных инфекций, в сравнении с возбудителями госпитальных, характеризуются также существенно меньшим уровнем антибиотикорезистентности. Указанные различия важны для выбора рациональной эмпирической терапии инфекций в стационаре.

В стационарах в условиях тесного контакта между отдельными пациентами, а также между больными и персоналом появляется возможность обмена штаммами микроорганизмов. Параллельно на фоне интенсивного применения антибиотиков происходит селекция антибиотикорезистентных штаммов.

В результате в лечебных учреждениях складывается микроэкологическая ситуация, характеризующаяся доминированием определенных штаммов микроорганизмов и преобладанием среди них антибиотикорезистентных штаммов. Доминирующие в лечебном учреждении штаммы называют госпитальными. Четких критериев, позволяющих признать тот или иной штамм госпитальным, не существует. Антибиотикорезистентность является важным, но необязательным признаком.

При попадании в стационар происходит неизбежный контакт пациента с госпитальными штаммами бактерий. При этом, по мере удлинения сроков пребывания в лечебном учреждении, возрастает вероятность замены собственной микрофлоры пациента госпитальной, а соответственно и развития инфекций, вызванных госпитальной микрофлорой. Точно установить срок, в течение которого происходит колонизация нестерильных локусов пациента госпитальной микрофлорой, достаточно сложно, так как это определяется многими факторами (возраст, нахождение в палатах интенсивной терапии, тяжесть сопутствующей патологии, антибиотикотерапия или применение антибиотиков с профилактической целью). Соответственно так же сложно установить временной интервал — когда возникающую инфекцию следует считать госпитальной. В большинстве случаев инфекция считается таковой при проявлении клинической симптоматики через 48 и более часов от момента госпитализации пациента.

Оценить частоту госпитальных инфекций в нашей стране сложно из-за отсутствия официальной регистрации данных заболеваний. По данным международных многоцентровых исследований, средняя частота госпитальных инфекций в лечебных учреждениях составляет 5–10% [1–3], а в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) достигает 25–49% [4–6]. В значительной части исследований, посвященных этиологии госпитальных инфекций, отражена ситуация в тех стационарах, в которых выполнялись данные работы. Поэтому их результаты могут быть экстраполированы на другие учреждения лишь с большой долей условности. Даже многоцентровые исследования не могут считаться исчерпывающими, хотя и являются наиболее репрезентативными.

Наиболее полноценно изучена структура и этиология инфекций в ОРИТ. По данным многоцентрового исследования, проведенного в один день в 1417 ОРИТ 17 стран Европы и охватившего более 10 тыс. пациентов, находившихся на лечении, у 44,8% пациентов были выявлены те или иные инфекции, причем частота ОРИТ-ассоциированных инфекций составила 20,6% [6]. Наиболее часто в ОРИТ регистрировались пневмония (46,9%), инфекции нижних дыхательных путей (17,8%) и мочевыводящих путей (ИМВП) (17,6%), ангиогенные инфекции (12%). В этиологической структуре инфекций доминировали грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae (34,4%), Staphylococcus aureus (30,1%), Pseudomonas aeruginosa (28,7%), коагулазонегативные стафилококки (КНС) (19,1%), грибы (17,1%). Многие этиологически значимые микроорганизмы характеризовались устойчивостью к традиционным антибиотикам, в частности встречаемость метициллинрезистентных стафилококков составила 60%, в 46% случаев P. aeruginosa была устойчива к гентамицину [7].

Сходные результаты, касающиеся этиологической структуры инфекций, были получены в другом исследовании [4], в ходе которого также было установлено, что большинство пациентов, находящихся в ОРИТ (72,9%), получали антибиотики с лечебной или профилактической целью. Наиболее часто назначались аминогликозиды (37,2%), карбапенемы (31,4%), гликопептиды (23,3%), цефалоспорины (18,0%). Спектр применяемых препаратов косвенно подтверждает высокий уровень антибиотикорезистентности в ОРИТ.

В рамках системы контроля за госпитальными инфекциями в США (NNIS) проводится постоянный мониторинг госпитальных инфекций и антибиотикорезистентности. В 1992–1997 гг. было выявлено превалирование в ОРИТ инфекций мочевыводящих путей (31%), пневмонии (27%), первичных ангиогенных инфекций (19%), причем 87% первичных ангиогенных инфекций были связаны с центральными венозными катетерами, 86% пневмоний — с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ) и 95% мочевых инфекций — с мочевыми катетерами [5]. Ведущими возбудителями пневмонии, связанной с ИВЛ (нозокомиальная пневмония при ИВЛ — НПивл), были Enterobacteriaceae (64%), P. aeruginosa (21%), S. aureus (20%); среди возбудителей ангиогенных инфекций были КНС (36%), энтерококки (16%), S. aureus (13%), грибы (12%). При мочевых инфекциях доминировали грибы и Enterobacteriaceae.

Таким образом, в этиологической структуре наиболее частых форм госпитальных инфекций наибольшее значение имеют пять групп микроорганизмов, на долю которых приходится до 90% всех случаев заболеваний: Staphylococcus aureus; КНС, среди которых наибольшее значение имеют S. epidermidis и S. saprophyticus; энтерококки, прежде всего E. faecalis и E. faecium; Еnterobacteriaceae, среди которых доминируют E. coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus spp., Serratia spp.; группа неферментирующих бактерий, прежде всего P. aeruginosa и в меньшей степени Acinetobacter spp.

На основании первичной локализации очага инфекции можно судить о предполагаемой этиологии заболевания, что, безусловно, служит надежным ориентиром в выборе эмпирического режима антибактериальной терапии (табл. 1).

Сложности лечения госпитальных инфекций зависят от следующих факторов:

тяжести состояния больного, обусловленной основным заболеванием;
частого выделения из раны или брюшной полости двух и более микроорганизмов;
возросшей в последние годы резистентности микроорганизмов к традиционным антибактериальным препаратам, прежде всего пенициллинам, цефалоспоринам, аминогликозидам, фторхинолонам.

Кроме того, необоснованное, часто бессистемное применение антибиотиков ведет к быстрой селекции и распространению в рамках стационара устойчивых штаммов микроорганизмов.

Проведение рациональной антибактериальной терапии госпитальных инфекций невозможно без современных знаний об этиологической структуре инфекционных заболеваний и антибиотикорезистентности их возбудителей. На практике это означает необходимость выявления микробиологическими методами этиологического агента инфекции и оценки его антибиотикочувствительности. Только после этого речь может идти о выборе оптимального антибактериального препарата.

Однако в практической медицине ситуация не так проста, и даже самые современные микробиологические методики часто не в состоянии дать клиницисту быстрый ответ или даже вообще уточнить возбудителя заболевания. В этом случае на помощь приходят знания о наиболее вероятных этиологических агентах конкретных нозологических форм госпитальных инфекций (табл. 1), спектре природной активности антибиотиков и уровне приобретенной резистентности к ним в данном регионе и конкретном стационаре. Последнее представляется наиболее важным при планировании антибактериальной терапии госпитальных инфекций в стационаре, где отмечается наиболее высокий уровень приобретенной резистентности, а недостаточная оснащенность микробиологических лабораторий и низкий уровень стандартизации исследований по оценке антибиотикочувствительности не позволяют сформировать реальное представление об эпидемиологической ситуации в медицинском учреждении и разработать взвешенные рекомендации по лечению.

Из наиболее распространенных в стационарах нашей страны механизмов антибиотикорезистентности следует выделить следующие, имеющие наибольшее практическое значение.

Стафилококки, устойчивые к метициллину (оксациллину). Метициллинрезистентные стафилококки проявляют устойчивость ко всем β-лактамным антибиотикам (пенициллинам, цефалоспоринам, карбапенемам), включая ингибиторзащищенные, а также ассоциированную устойчивость ко многим другим группам препаратов, включая аминогликозиды, макролиды, линкозамиды, фторхинолоны. Эти микроорганизмы во всех случаях сохраняют чувствительность только к ванкомицину и линезолиду, бoльшая часть из них также чувствительны к рифампицину, фузидину, ко-тримоксазолу.
Энтерококки, устойчивые к ванкомицину (VRE). С высокой частотой встречаются в ОРИТ США, данные по нашей стране отсутствуют, однако сообщения о выделении VRE имеются. VRE сохраняют чувствительность к линезолиду, в некоторых случаях — к ампициллину.
Микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae (прежде всего Klebsiella spp. и E. coli), продуцирующие β-лактамазы расширенного спектра и устойчивые к цефалоспоринам I, II, III поколений. Наиболее надежны в данном случае карбапенемы, в некоторых случаях активность сохраняют цефепим и цефоперазон/сульбактам. Среди других механизмов устойчивости энтеробактерий следует отметить гиперпродукцию некоторыми представителями (прежде всего Enterobacter spp., Serratia spp., Citrobacter freundii) хромосомных β-лактамаз класса С, которые также эффективно гидролизуют цефалоспорины III поколения и, кроме того, не чувствительны к действию ингибиторов β-лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам). Против этих микроорганизмов активность сохраняют цефепим и карбапенемы.
P. aeruginosa, устойчивая ко многим антибиотикам вплоть до панрезистентных штаммов. Предсказать фенотип устойчивости P. aeruginosa в каждом конкретном случае сложно, поэтому особое значение приобретают локальные данные по антибиотикорезистентности. В последние годы увеличилась распространенность штаммов P. aeruginosa, проявляющих устойчивость к карбапенемам, цефалоспоринам. Из наиболее активных антипсевдомонадных антибиотиков следует выделить цефтазидим, цефепим, меропенем, амикацин.

Учитывая указанные сложности лечения госпитальных инфекций (тяжесть состояния пациентов, часто полимикробный характер инфекции, возможность выделения при нозокомиальных инфекциях возбудителей со множественной устойчивостью к антибактериальным средствам), необходимо сформулировать следующие принципы рационального применения антибиотиков в стационаре.

Антибактериальную терапию следует начинать неотложно при регистрации инфекции до получения результатов бактериологического исследования.
Выбор стартового эмпирического режима терапии должен осуществляться с учетом вероятного спектра возбудителей (табл. 1) и их возможной резистентности (данные локального мониторинга антибиотикорезистентности).
Первоначальная оценка эффективности терапии проводится в течение 48–72 ч после начала лечения по уменьшению выраженности лихорадки и интоксикации. Если в эти сроки не наблюдается положительного эффекта, то режим терапии следует скорректировать.
Профилактическое применение антибиотиков в послеоперационном периоде (при отсутствии клинических признаков инфекции) следует признать нерациональным и нежелательным.
Введение антибиотиков следует осуществлять в соответствии с официальными инструкциями. Основные пути введения — внутривенный, внутримышечный, пероральный. Другие способы (интраартериальный, эндолимфатический, внутрибрюшной, эндотрахеальный и др.) не имеют доказанных преимуществ по сравнению с традиционными.

Выбор антибактериального препарата может осуществляться на основании установленной этиологии заболевания и уточненной чувствительности возбудителя к антибиотикам — такую терапию определяют как этиотропную. В других ситуациях, когда возбудитель не определен, препарат назначается эмпирически. В последнем случае выбор антибиотика основывается на вероятном спектре микроорганизмов, вызывающих инфекцию определенной локализации, и знании основных тенденций антибиотикорезистентности наиболее вероятных возбудителей. Понятно, что в клинической практике до уточнения этиологии заболевания эмпирический подход используется наиболее часто.

При тяжелых инфекциях принципиально важно назначение уже на первом этапе лечения адекватного режима антибактериальной терапии, что подразумевает применение эмпирической терапии с максимально полным охватом всех потенциальных возбудителей инфекции данной локализации. Этот принцип стартовой эмпирической терапии, проводимой в полном объеме, особенно актуален при лечении таких инфекций, как НПивл, перитонит, сепсис, так как установлено, что в случае неадекватной стартовой терапии достоверно увеличивается риск летального исхода [8–10]. По нашим данным [11], в случае неадекватного выбора стартовой эмпирической терапии НПивл риск летального исхода увеличивается в 3 раза.

Адекватная эмпирическая антибактериальная терапия должна отвечать следующим требованиям.

Выбранный режим терапии охватывает всех потенциальных возбудителей инфекции.
При выборе антибактериального препарата учитывается риск селекции полирезистентных штаммов возбудителей.
Режим антибактериальной терапии не должен способствовать селекции в отделении резистентных штаммов бактерий.

Рекомендации по эмпирическому назначению антибактериальных препаратов для лечения госпитальных инфекций во всех случаях будут иметь очень условный характер, так как они не учитывают локальные данные по уровню антибиотикорезистентности в каждом конкретном медицинском учреждении. Поэтому в представленных ниже рекомендациях лишь оговаривается перечень антибиотиков, потенциально наиболее эффективных при конкретных инфекциях с учетом глобальных тенденций и состояния антибиотикорезистентности в стране, причем в связи с этим препараты перечисляются в алфавитном порядке. В лечебных программах приведенные режимы антибактериальной терапии разделены на две группы — оптимальные средства и альтернативные средства.

Под оптимальными средствами подразумеваются режимы антибактериальной терапии, применение которых, по мнению автора и с позиций доказательной медицины, позволяет с наибольшей долей вероятности достичь клинического эффекта. При этом также учитывался принцип разумной достаточности, т. е. по возможности в качестве средств выбора рекомендовались антибиотики с наиболее узким спектром антимикробной активности.

При составлении представленных рекомендаций авторы также принимали во внимание ряд документов, опубликованных в последние годы [12–15].

Антибактериальная терапия проводится до достижения стойкой положительной динамики состояния пациента и исчезновения основных симптомов инфекции. В связи с отсутствием патогномоничных признаков бактериальной инфекции абсолютные критерии прекращения антибактериальной терапии установить сложно. Обычно вопрос о прекращении антибиотикотерапии решается индивидуально, на основании комплексной оценки динамики состояния пациента. В общем виде критерии достаточности антибактериальной терапии могут быть представлены следующим образом:

Обычные сроки антибактериальной терапии госпитальных инфекций различной локализации составляют от 5 до 10 дней. Более длительная антибиотикотерапия не желательна из-за развития возможных осложнений лечения, риска селекции резистентных штаммов и развития суперинфекции. При отсутствии стойкого клинико-лабораторного ответа на адекватную антибактериальную терапию в течение 5–7 дней необходимо проведение дополнительного обследования (УЗИ, КТ и др.) для выявления осложнений или очага инфекции другой локализации.

В определенных клинических ситуациях требуются более длительные режимы антибактериальной терапии. Обычно такой подход рекомендуется для инфекций, локализующихся в органах и тканях, в которых терапевтические концентрации антибиотиков труднодостижимы и, следовательно, имеется более высокий риск персистирования возбудителей и рецидивов инфекции. Это относится прежде всего к остеомиелиту, инфекционному эндокардиту, вторичному гнойному менингиту. Кроме того, при инфекциях, вызванных S. aureus, обычно также рекомендуют более длительные курсы антибактериальной терапии — 2–3 нед.

Представленные схемы антибактериальной терапии действенны в отношении наиболее характерных и часто встречающихся в медицинской практике госпитальных инфекций. Вместе с тем некоторые сложные клинические ситуации не рассматриваются в рамках данной статьи, так как с трудом поддаются стандартизации. В таких случаях вопрос о тактике лечения следует решать совместно со специалистом по антимикробной химиотерапии или клиническим фармакологом.

С. В. Яковлев, доктор медицинских наук, профессор
ММА им. И. М. Сеченова, Москва

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

Согласно современной концепции раннее назначение адекватной (перекрывающей спектр наиболее важных возбудителей) антибактериальной терапии (АБТ) при тяжелых инфекциях снижает летальность больных, находящихся в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) [1–3] (рис. 1). При стартовом назначении антибиотика максимально широкого спектра (деэскалационный режим) можно ожидать снижения показателей смертности при таких угрожающих жизни инфекциях, как сепсис тяжелого течения; вентилятор–ассоциированная пневмония (ВАП); распространенный перитонит, инфицированный панкреонекроз.

Основные возбудители и выбор
антибиотикотерапии при тяжелых
бактериальных инфекциях
При тяжелом сепсисе АБТ должна быть начата в течение первого часа после постановки диагноза и взятия крови для посева. В этиологии сепсиса заметную роль играют стафилококки, включая коагулазонегативные виды (S. epidermidis и др.), наблюдается неуклонное увеличение метициллин (оксациллин) резистентных штаммов, растет частота сепсиса, вызываемого Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. [4] (рис. 2). Для выбора оптимальной схемы эмпирической АБТ следует принимать во внимание локализацию первичного очага, место возникновения сепсиса (внебольничный, госпитальный), уровень устойчивости возбудителей нозокомиальных инфекций (рис. 3). При первоначальном старте с карбапенемов или с комбинации препаратов, перекрывающих спектр возможных патогенов, и стабилизации гемодинамики, регрессе синдрома системной воспалительной реакции (ССВР)1 и органной дисфункции в течение 3–4 дней переход на антибиотик более узкого спектра по результатам бактериологического исследования оправдан с позиции контроля резистентности проблемных возбудителей и экономии материальных средств.
Нозокомиальная пневмония является самой частой инфекцией (>45%) в ОРИТ и ведущей причиной летальных исходов, что обусловлено высокой частотой инвазивных вмешательств (интубация трахеи и др.) и более тяжелым течением основного и сопутствующих заболеваний у этих больных [5]. При ранней ВАП, возникшей в течение первых 5 сут. после искусственной вентиляции легких (ИВЛ), в качестве возбудителей доминирует микрофлора, обычно колонизирующая ротоглотку (Streptococcus pneumoniae, Haemophylus influenzae, анаэробы при наличии аспирации) с высокой чувствительностью к антибиотикам. При поздней ВАП (более 5 сут. ИВЛ) преобладают полирезистентные нозокомиальные микроорганизмы: Enterobacteriaceae, P.aeruginosa, Acinetobacter spp., MRSA2 [4] (рис. 2). Независимыми факторами риска возникновения ВАП, вызванной полирезистентными возбудителями (ПРВ), являются: длительность ИВЛ более 7 дней (ОШ3=6); предшествующая АБТ (ОШ=14); назначение цефалоспоринов III поколения, фторхинолонов, имипенема, способствующих селекции ПРВ (ОШ=4) [6].
У всех пациентов с подозрением на ВАП (о чем свидетельствует появление лихорадки, гнойной мокроты, снижение уровня оксигенации, наличие лейкоцитоза или лейкопении с увеличением количества юных форм) до начала АБТ необходимо сделать посев двух образцов крови из вены, произвести количественный посев и окраску мокроты или эндотрахеального аспирата по Граму. Обилие полиморфно–ядерных лейкоцитов (ПЯЛ) подтверждает наличие воспаления, а возможность дифференцировать грамотрицательные палочки и грамположительные кокки позволяет обосновать выбор эмпирического режима АБТ. При большом количестве ПЯЛ и отсутствии бактерий можно предположить присутствие атипичных микроорганизмов (вирусы, легионеллы, микобактерии) либо неинфекционную природу заболевания. Диагностическим титром является 105–106 бактерий в 1 мл аспирата, а при исследовании бронхоальвеолярного лаважа – 104 микробов/мл. Чувствительность количественного метода может быть снижена предшествующим назначением АБТ в течение 48–72 ч до забора образца. При ранней ВАП назначают препараты без антисинегнойной активности. При поздней ВАП в отсутствие микробиологических данных и факторов риска наличия ПРВ проводят стартовую АБТ с учетом локальных данных мониторинга антибиотикорезистентности. При подозрении на MRSA препаратами выбора являются ванкомицин и линезолид, а при наличии риска инфекции Acinetobacter или P. aeruginosa – меропенем. Не ранее 48–72 ч от начала АБТ возможна ее коррекция с учетом динамики заболевания и дополнительных данных микробиологического мониторинга. При высокой клинической эффективности стартовой АБТ и отсутствии осложнений продолжительность лечения в течение 7 сут. оказывается достаточной. У пациентов с инфекциями, вызванными Acinetobacter или P. aeruginosa, может потребоваться более продолжительная терапия. Алгоритм микробиологического мониторинга и АБТ ВАП представлен на рисунке 4.
Тяжелые интраабдоминальные инфекции (ИАИ) представлены распространенным перитонитом, панкреатогеным абсцессом и инфицированным панкреонекрозом. Они характеризуются быстрым развитием генерализованной реакции макроорганизма, обусловленной действием бактериальных эндо– и экзотоксинов и различных медиаторов воспаления. Отличительными особенностями ИАИ являются полиэтиологичность, охватывающая широкий круг потенциальных возбудителей инфекционного процесса, и полимикробная этиология, осложняющая клиническую оценку результатов микробиологического исследования при установлении ведущего возбудителя инфекции и часто представленная аэробно–анаэробными ассоциациями микроорганизмов [7].
Перитонит является воспалением брюшины, сопровождающимся местными и общими симптомами. Первичные перитониты встречаются редко (около 1% случаев). Основную проблему представляют вторичные перитониты, возникающие как осложнение острых хирургических заболеваний и травм органов брюшной полости. Летальность при тяжелых формах заболевания составляет 25–30%, а при развитии полиорганной недостаточности достигает 80–90% [8]. При вторичных перитонитах этиологическими агентами являются собственные микроорганизмы кишечника с естественным (невысоким) уровнем резистентности (среди аэробов чаще Escherichia coli, среди анаэробов чаще Вacteroides fragilis) [9]. Энтерококки часто выделяются из перитонеальной жидкости в ассоциации с другими бактериями, но эффективность лечения ВП не зависит от степени активности антибактериальных препаратов против Enterococcus spp. [10]. Проведение микробиологической диагностики при внебольничном перитоните нецелесообразно в отличие от послеоперационного перитонита, где возрастает значение госпитальных штаммов с более высоким уровнем резистентности (P. aeruginosa, Enterobacter spp., Serratia spp., Acinetobacter spp., MRSA и MRSE4) и повышается роль Enterococcus spp. в качестве этиологического агента [11] (рис. 2).
Третичный перитонит (без источника инфекции) встречается у больных в критических состояниях с нарушением механизмов противоинфекционной защиты и вызывается полирезистентными штаммами Enterobacteriaceae, Staphylococcus spp., Enterococcus spp., Pseudomonas spp., грибами рода Candida [12].
Хирургическое лечение составляет основу медицинской помощи при перитонитах: проведение операции в первые часы дает до 90% выздоровлений, в течение первого дня – 50%, позже третьего дня – всего 10% [13]. Однако, по возможности, операцию лучше отложить на 2–3 часа для целенаправленной подготовки к ней. Исход заболевания зависит от качества предоперационной подготовки и оперативной тактики, а также от грамотного комплексного лечения больного в послеоперационном периоде, где наряду с прочими лечебными мероприятиями важную роль играет эмпирическая антимикробная терапия (рис. 5). Ее продолжительность составляет 5–7 дней при отсутствии вторичных осложнений.
Панкреонекроз (ПН) является формой острого панкреатита (ОП) с некротической деструкцией поджелудочной железы (ПЖ). У 25–70% больных происходит инфицирование некротических очагов на 1–3–й неделях заболевания, а в сроки более 3 мес., как правило, развиваются панкреатогенные абсцессы [14]. Для диагностики и прогноза ОП, помимо оценки клинической картины заболевания и лабораторных показателей, важным является проведение инструментальных обследований, включающих ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости и забрюшинного пространства, лапароскопию, компьютерную томографию (КТ). Методом ранней и точной дифференциальной диагностики стерильного ПН и его септических осложнений является чрескожная пункция под контролем УЗИ или КТ с микробиологическим исследованием биосубстрата. Определение уровня прокальцитонина (ПКТ) с высокой долей вероятности позволяет диагностировать наличие инфекции. Стартовую оценку тяжести проводят по шкалам APACHE II и Ranson, для динамической оценки тяжести используют АРАСНЕ II и SOFA (шкала оценки полиорганной дисфункции). При значениях шкалы Ranson/Glasgow более 4 баллов, APACHE II более 9 баллов развитие деструктивного панкреатита носит преимущественно осложненный характер. Динамическая ежедневная оценка тяжести состояния больного по шкале APACHE II составляет основу объективизации показаний к операции и дифференцированного подхода в выборе тактики комплексного лечения при ПК. На современном уровне для точного прогнозирования течения ОП и его осложнений целесообразным является определение уровня содержания С–реактивного белка (СРБ) и прокальцитонина (ПКТ) в крови больного панкреатитом в динамике заболевания. В совокупности показатели позволяют оценить распространенность ПК (табл. 1).
Тактика и методы комплексного лечения деструктивного панкреатита определяются фазой патологического процесса и тяжестью состояния больного. Его следует проводить в условиях отделения интенсивной терапии (рис. 6). Основой выбора антибактериальных препаратов при ПК являются данные микробиологических исследований и способность антибиотиков селективно проникать в ткани ПЖ через гематопанкреатический барьер [15,16]. В зависимости от различной пенетрирующей способности в ткани ПЖ можно выделить три группы антибактериальных препаратов (табл. 2).
Монотерапия проводится меропенемом, имипенемом, эртапенемом (в отсутствие риска синегнойной инфекции) и цефоперазоном/сульбактамом. Комбинированная терапия включает метронидазол в комбинации с цефепимом или цефтриаксоном, или с фторхинолонами (пефлоксацином, ципрофлоксацином, левофлоксацином). При риске инфекции проблемными микроорганизмами используют следующие режимы АБТ: P. aeruginosa – меропенем (1–2 г 3 раза/сут.) или имипенем (0,5 г 4 раза/сут.); MRSA – ванкомицин (15 мг/кг/сут. в 2 введения) или линезолид (600 мг 2 раза/сут.); E. coli, Klebsiella spp. (БЛРС+)5 – меропенем (имипенем) ± амикацин (15 мг/кг/сут.) или нетилмицин (5–6 мг/кг/сут.); Candida spp. – флуконазол (6 мг/кг/сут.), при резистентности – амфотерицин/каспофунгин/вориконазол. Необходимо помнить, что инвазивный кандидоз при ПК возникает у 37% больных, а отсутствие антимикотической терапии резко увеличивает риск летального исхода [17].
Длительность АБТ при различных клинических формах ПК зависит от тяжести состояния больных, продолжительности многоэтапного хирургического лечения, регресса симптомов ССВР (тяжесть состояния по АРАСНЕ II ≤ 3 баллов).
Показанием к операции является инфицированный ПК и/или панкреатогенный абсцесс, септическая флегмона забрюшинной клетчатки, гнойный перитонит независимо от степени полиорганных нарушений.
Карбапенемы как препараты выбора при эмпирической терапии тяжелых инфекций
Карбапенемы (имипенем, меропенем и эртапенем)6 являются антибиотиками с наиболее широким спектром активности. Они проявляют быстрое бактерицидное действие в отношении грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий. Природной устойчивостью к карбапенемам обладают метициллинрезистентные стафилококки, Enterococcus faecium, Stenotrophomonas maltophilia. У имипенема в 2–4 раза выше активность in vitro против метициллинчувствительных стафилококков, S. pneumoniae и Enterococcus faecalis, а меропенем в 4–64 раза превосходит имипенем по действию на грамотрицательные бактерии, что имеет особое значение в отношении P. aeruginosa – самого частого возбудителя инфекций в ОРИТ [18,19]. Карбапенемы проявляют равную антианаэробную активность, более высокую по сравнению с метронидазолом, клиндамицином, цефокситином [20]. Эртапенем в отличие от имипенема и меропенема не действует на P. aeruginosa и Acinetobacter spp. [21] и характеризуется высоким связыванием с белками сыворотки крови, что увеличивает период его полувыведения до 4 ч по сравнению с 1 ч у антисинегнойных карбапенемов [22].
Механизмы резистентности микроорганизмов к карбаренемам сходные, исключением является P. aeruginosa. Карбапенемы проникают в клетку через особые белковые структуры внешней мембраны – пориновые каналы. Наиболее частым механизмом устойчивости синегнойной палочки к имипенему является утрата поринового белка OprD (или снижение его экспрессии) в результате мутаций, происходящих с частотой 10–7, что ведет к нарушению проникновения антибиотика в клетку [23]. При этом МПК увеличивается с 1–2 мкг/мл до 8–32 мкг/мл, что сопровождается клинической неэффективностью препарата. Этот механизм резистентности не затрагивает меропенем, так как его транспорт в клетку может осуществляться и через другие порины.
Резистентность меропенема связана с активацией систем активного выведения антибиотика за пределы микроорганизма (эффлюкс). Данный механизм устойчивости зависит от деятельности протеинов MexA–MexB–OprM, причем MexB представляет собой локализованный на цитоплазматической мембране эффлюксный насос, OprM образует поры, через которые удаляется антибиотик, а MexA связывает их воедино. При этом МПК увеличивается незначительно (с 0,12–0,5 мкг/мл до 2–4 мкг/мл7), а клиническая эффективность меропенема сохраняется при его назначении в суточной дозе 3 г. Лишь сочетание обоих механизмов – активного выведения и утраты порина OprD (что возможно при двух одновременных генных мутациях, вероятность которых крайне низкая – 10–14), приводит к развитию резистентности и неэффективности терапии [24].
По данным отдельных авторов, до 44% штаммов P. aeruginosa, резистентных к имипенему, сохраняли чувствительность к меропенему [25]. Потребление имипенема коррелирует с ростом резистентности к нему и антисинегнойным цефалоспоринам у P. aeruginosa [26]. Напротив, применение меропенема не ведет к селекции AmpC штаммов P. aeruginosa – гиперпродуцентов хромосомных бета–лактамаз8, так как препарат подавляет и дерепрессированные штаммы–мутанты [27].
Оптимизация режимов
дозирования карбапенемов
Важная роль в достижении максимальной клинической и микробиологической эффективности карбапенемов принадлежит рациональному их дозированию с учетом фармакокинетических и фармакодинамических (ФК/ФД) параметров. Карбапенемы относятся к время–зависимым антибиотикам. Стабильный бактерицидный и адекватный клинический эффект при их применении может быть достигнут, если концентрации препарата в крови в 2–4 раза превышают значения МПК бактерий в течение 40–50%–го интервала времени между дозами (%Т>МПК более 40% коррелирует с бактериальным киллингом) [28]. Для меропенема этот период длится 4 ч. Эффективность антибиотика можно повысить путем увеличения дозы, кратности применения (3–4 раза в сутки) и/или продолжительности инфузии.
Исходя из параметра 40%Т>МПК методом математического моделирования Monte Carlo было показано, что при инфузии 500 мг меропенема в течение 30 мин. каждые 8 ч достигается выраженный бактерицидный эффект в отношении E. coli и K. pneumoniae, но недостаточный для Acinetobacter baumanii и P. aeruginosa. Удлинение сроков инфузии антибиотика в той же дозе до 3 ч сопровождается заметным повышением его эффективности, сопоставимой с активностью меропенема при болюсном введении в дозе 2 г [29] (рис. 7). Также было показано, что при заданных значениях МПК 16 мкг/мл 3–часовая инфузия 2 г меропенема позволяет достичь показателя 48%Т>МПК, а это свидетельствует о возможности эффективного воздействия на штаммы, считающиеся резистентными к меропенему на основании данных МПК [30]. Полученные результаты были подтверждены в клиническом исследовании у больных с ВАП, где при 3–часовой инфузии 2 г меропенема каждые 8 ч создавались концентрации в плазме, превышающие МПК 16 мкг/мл в течение почти 60% 8–часового интервала [31] (рис. 8). В другом исследовании при лечении ВАП меропенемом в течение 14 дней (1 г каждые 6 ч) клиническая эффективность в режиме продленной инфузии (15 больных) была выше, в сравнении с болюсным введением (18 больных) препарата (93,3% против 63,3%; р=0,038), а атрибутивная летальность была ниже (соответственно, 6,7% и 23,3%; р=0,236) [32] (рис. 9). Режим дозирования меропенема в виде продленных инфузий наряду с фармакодинамическими преимуществами (достижение более высоких концентраций препарата в очаге воспаления, преодоление резистентности возбудителей) имеет фармакоэкономические преимущества, обеспечивающие снижение курсовой стоимости лечения [33,34].
Заключение
Массовое эмпирическое назначение карбапенемов связано со значительными финансовыми затратами и способствует селекции полирезистентных штаммов грамотрицательных бактерий, поэтому их следует применять строго по показаниям. Они являются препаратами первого ряда при инфекциях у больных в критическом состоянии (по шкале АРАСНЕ II более 13 баллов), при поздней (более 5 суток) ВАП, инфицированном панкреонекрозе, послеоперационном менингите (меропенем, но не имипенем!), при инфекциях у больных с нейтропенией, при гнойных процессах в легких на фоне иммунодефицита. У этих пациентов можно ожидать снижение смертности при проведении деэскалационной терапии.
При синегнойной инфекции меропенем превосходит имипенем по степени активности, а для преодоления приобретенной резистентности P. aeruginosa перспективным является применение антибиотика в режиме продленной инфузии.

1 ССВР характеризуется двумя или более признаками: темпе-
ратура тела >38°С или 90/мин.; частота дыхательных движений >20/мин.; лейкоци-
ты крови >12х109/л или 10
2 Метициллинрезистентные штаммы S. aureus.
3 ОШ – отношение шансов.
4 Метициллинрезистентные штаммы S. epidermidis (MRSE).
5 Штаммы, продуцирующие бета–лактамазы расширенного
спектра (БЛРС), гидролизующие природные и полусинтети-
ческие пенициллины, цефалоспорины I и отчасти II поколе-
ния, цефалоспорины III и IV поколений. Они сохраняют чув-
ствительность к действию ингибиторов, а продуцирующие их
бактерии (чаще K. pneumoniae и E. coli) отличаются ассоции-
рованной резистентностью к другим антибиотикам: гентами-
цину – до 80%, ципрофлоксацину – 40–60%.
6 В 2008 году в России зарегистрирован новый препарат дори-
пенем.
7 Согласно критериям NCCLS значения МПК для чувствитель-
ных, с умеренной чувствительностью и резистентных штам-
мов P. aeruginosa составляют, соответственно, ≤4 мкг/мл, 8
мкг/мл и ≥16 мкг/мл.
8 Бета–лактамазы AmpC способны гидролизовать пеницилли-
ны и цефалоспорины I–III поколения, устойчивы к действию
ингибиторов, чувствительны к цефалоспоринам IV поколения
и карбапенемам.

Читайте также: