Ванкомицин при mrsa инфекции

Российская медицинская академия последипломного образования, Москва

Введение
К резистентной грамположительной флоре в настоящее время относят резистентные к метициллину или оксациллину стафилококки, энтерококки – резистентные к ампициллину и ванкомицину, пневмококки – со сниженной чувствительностью или резистентные к пенициллину и цефалоспоринам III генерации. В плане хирургических инфекций наиболее актуальными возбудителями являются резистентные стафилококки.

Колонизация
MRSA способны колонизировать слизистую оболочку носа, кожу, реже их обнаруживают в моче и кале. Перенос MRSA руками персонала является главным путем распространения флоры от одного пациента к другому. Колонизация секрета дыхательных путей у пациентов, которым проводится искусственная вентиляция легких (ИВЛ), и в ожоговых отделениях может возникать в результате попадания из воздуха контаминированных капель от медицинского персонала и колонизовать или инфицировать пациентов. Добиться эрадикации MRSA при колонизации кожи и слизистых оболочек существенно сложнее, чем вылечить инфекцию. Это связано с относительно небольшим количеством антибиотиков, активных в отношении MRSA, которые могут попадать в секрет слизистой оболочки носа в концентрации, необходимой для элиминации микробов. В соответствии с основными принципами лечения инфекционных болезней колонизация не нуждается в лечении, лечение должны получать только пациенты с признаками инфекции.
Применение некоторых антибиотиков может приводить к увеличению колонизации MRSA, например цефтазидима. Колонизация пациентов в первую очередь зависит от строгости мер по контролю инфекций. Одни и те же методы применяются для ограничения распространения MSSA и MRSA [2, 4–7, 14,15].

Области наиболее частого развития инфекций и колонизации
В табл. 2 представлен спектр инфекций, вызванных MRSA. Кожа и мягкие ткани являются наиболее частой локализацией инфекций, вызванных MRSA. Инфекции могут быть ограничены верхними слоями дермы (целлюлит) или вовлекать более глубокие структуры (абсцессы мягких тканей). Инфекции, вызванные стафилококками, отличаются от инфекций, вызванных стрептококками группы А, наличием булл и отсутствием генерализованного воспаления. Высокая лихорадка, озноб, лимфангит более характерны для инфекций, вызванных стрептококками группы А. Стафилококковые абсцессы мягких тканей могут развиваться в результате тупой или открытой травмы, могут быть вызваны MSSA или MRSA. Эти абсцессы чаще возникают у пациентов с сахарным диабетом, сопровождаются высокой лихорадкой и ознобом. При стафилококковом целлюлите озноб наблюдается редко в отличие от стрептококкового. MRSA может быть причиной возникновения синдрома токсического шока у пациентов, колонизированных или инфицированных токсигенными штаммами [1, 11].

Инфекции костей и суставов
S.aureus – наиболее частая причина инфекций костей и суставов, в том числе септического артрита и острого остеомиелита. В зависимости от географических особенностей возбудителями могут быть и MSSA, и MRSA. Клинические проявления не отличаются от таковых, вызванных другими возбудителями. Возбудителями инфекций искусственных суставов бедра и колена наиболее часто бывают коагулазонегативные стафилококки (CNS), S.aureus (в том числе MRSA) занимает второе место. Из-за низкой вирулентности CNS S.aureus чаще является причиной остро развивающейся инфекции искусственных суставов [2, 12, 16].

Ангиогенные инфекции
Стафилококковый эндокардит обычно протекает в виде острого инфекционного эндокардита (ОИЭ). Увеличение роли MRSA в развитии ОИЭ объясняется расширением географического распространения. Обычно стафилококковые ОИЭ поражают нормальные клапаны в результате стафилококковой бактериемии. Нозокомиальные случаи ОИЭ могут возникать после применения внутрисердечных устройств для мониторинга. Стафилококковый эндокардит может быть результатом катетеризации сосудов, внутрисердечной установки электрода водителя ритма, может сопровождаться поражением нативного или искусственного клапана. Стафилококковый ОИЭ часто наблюдается у внутривенных наркоманов, для которых характерно поражение клапанов правого отдела сердца. Прогноз эндокардита у этой категории пациентов лучше, чем у нормальных пациентов с аналогичной локализацией инфекции [2, 11].
Катетеризация центральных вен необходима для проведения современного лечения. Однако эти устройства лишены нормальных защитных механизмов и создают туннель через кожу и мягкие ткани, достигающий центральных вен. Кожа человека обычно колонизована стафилококками, которые могут распространяться вдоль катетеров и достигать кровотока. Стафилококковая бактериемия может прекращаться самостоятельно, но может быть причиной локальной или метастатической инфекции. У некоторых пациентов развивается тяжелый сепсис и летальный исход. Клинические проявления стафилококковой бактериемии зависят от области входных ворот, количества флоры и состояния резистентности макроорганизма. У пациентов со стрептококковой бактериемией или эндокардитом обычно можно обнаружить источник в виде инфекции кожи и мягких тканей или костей и суставов. В отсутствие определенного источника инфекции обязательно необходимо иметь в виду высокую вероятность эндокардита. У некоторых пациентов источник инфекции вообще может быть не обнаружен. Для эффективного лечения стафилококковой бактериемии всегда необходимо исключить вероятность инфекции, связанной с внутривенными устройствами, которые должны быть удалены или заменены [7, 12].

Остеомиелит позвоночника
Обычно бывает осложнением бактериемии S.aureus. Стафилококки, попадающие в кровоток, обычно инфицируют те кости и суставы, которые до этого имели повреждения. Стафилококковые инфекции и абсцессы часто наблюдаются в телах позвонков или дисках, поврежденных артритом. У пожилых пациентов могут возникать паравертебральные или эпидуральные абсцессы с признаками остеомиелита позвоночника [2, 11, 17].

Выбор адекватной терапии MRSA
Основным препаратом для лечения инфекций, вызванных MRSA, долгие годы являлся ванкомицин, который был внедрен в клиническую практику в 1956 г., однако интенсивно не использовался примерно до середины 70-х годов [18]. Возрастание применения ванкомицина было связано с появлением необходимости лечения инфекций, вызванных MRSA, с 2% (1974 г.) до более чем 50% (2000 г.) [18, 19]. Ванкомицин в основном применяли для лечения пациентов с инфекциями, вызванными MRSA, пациентов с инфекциями, вызванными грамположительными бактериями, при наличии противопоказаний к применению бета-лактамных антибиотиков и пациентов с инфекциями, связанными с имплантацией искусственных материалов или катетеризацией центральных вен.
Эффективность ванкомицина были доказана, и в настоящее время он применяется с целью профилактики эндокардита в результате транзиторной бактериемии, возникающей у пациентов с аллергией на пенициллин, которым проводятся инвазивные диагностические и лечебные процедуры, у пациентов с абдоминальной, гинекологической или урологической патологией [20]. Тем не менее в последнее время обсуждаются серьезные проблемы, связанные с его применением. Во-первых, быстрая инфузия ванкомицина приводит к выделению гистамина (синдром “красного человека”), которое обычно отсутствует при более медленном введении препарата. У 3–4% пациентов выявляются аллергические реакции немедленного типа в виде крапивницы, а у небольшого количества пациентов развивается обратимая миелосупрессия [19, 21]. Во-вторых, ванкомицин не может применяться внутрь для лечения тяжелых инфекций из-за низкого всасывания, поэтому он вводится только внутривенно в виде медленной инфузии (не менее 60 мин) 2 раза в сутки. В-третьих, у клиницистов возникает вопрос об адекватности применения ванкомицина в определенных обстоятельствах из-за недостаточной клинической эффективности и высокой частоты рецидивов инфекции [22–26]. И последнее, много вопросов возникает по клинической эффективности в отношении штаммов со сниженной чувствительностью к ванкомицину (VISA), уже не говоря о штаммах, резистентных к ванкомицину [27–30].
Несмотря на то что клиническая эффективность в отношении VISA пока недостаточно изучена, появление этих микроорганизмов является индикатором высокой вероятности появления резистентных штаммов [29–31], что стало реальностью в 2002 г., когда было опубликовано сообщение о 2 пациентах с инфекциями, вызванными резистентными к ванкомицину S.aureus (VRSA) [27, 32]. В обоих случаях изоляты имели ген vanA, который определяет резистентность к ванкомицину и который, предположительно, мог быть получен от энтерококков, резистентных к ванкомицину (VRE), в процессе лечения полимикробных инфекций. В апреле 2004 г. был описан третий клинический штамм VRSA, который был выделен от пациента, длительно находящегося в доме престарелых [33]. В марте 2003 г. при изучении этого штамма оказалось, что он имеет и mecA, и vanA гены, однако этот случай не был эпидемиологически связан с двумя другими выделенными ранее VRSA. Хотя этот штамм содержал ген vanA, минимальная подавляющая концентрация (МПК) к ванкомицину была низкой при тестировании автоматическим методом. Резистентность к ванкомицину была выявлена референтным методом (серийным разведением). Поэтому было сделано заключение, что такие инфекции, вызванные VRSA, могли быть еще, однако не были подтверждены лабораторно. Поэтому рекомендуется все клинические штаммы проверять ручными методами (серийным разведением, диско-диффузионными методами). Альтернатива ванкомицину
В последние 5 лет в мире применяется 3 альтернативных ванкомицину препарата для лечения инфекций, вызванных MRSA: хинупристин/дальфопристин, линезолид и даптомицин. Основные сравнительные характеристики препаратов, активных в отношении MRSA, представлены в табл. 3. Однако в РФ в настоящее время из всех этих препаратов для клинического применения доступен только линезолид. Поэтому целесообразно провести сравнение ванкомицина и линезолида.
Линезолид – первый препарат класса оксазолидинонов, который может вводиться внутривенно или назначаться внутрь. Препарат при приеме внутрь обладает очень высокой биодоступностью (около 100%) и сывороточная концентрация сопоставима с таковой при парентеральном введении [34]. Линезолид показан для лечения инфекций, вызванных резистентными к ванкомицину E. faecium; нозокомиальной пневмонии, вызванной S.aureus (штаммами, чувствительными и резистентными к метициллину) и Streptococcus pneumoniae (штаммы, резистентные к пенициллину); осложненных инфекций кожи и подкожной клетчатки, в том числе диабетической стопы и остеомиелита, вызванных S.aureus, S.pyogenes, S.agalactiae; внебольничной пневмонии, вызванной S.pneumoniae или S.aureus.
При проведении рандомизированного многоцентрового двойного слепого исследования одна группа пациентов (n=400) получала линезолид по 600 мг внутривенно через 12 ч, а затем по 600 мг внутрь через 12 ч, а другая группа (n=419) получала оксациллин по 2 г внутривенно через 6 ч с последующим переходом на диклоксациллин по 500 мг внутрь через 6 ч. Клиническая эффективность линезолида составила 90%, а препаратов сравнения – 85%. Наиболее частыми побочными эффектами оказались тошнота, рвота, диарея и головная боль; случаи резистентности к линезолиду уже описаны в литературе.
В многоцентровом исследовании, проведенном в Северной Америке, Латинской Америке и Европе, проведено сравнение линезолида (внутривенно с переходом на прием внутрь) и ванкомицина (только внутривенно) у 460 пациентов с подозрением или подтвержденной инфекцией, вызванной резистентными к метициллину стафилококками. Средняя продолжительность стационарного лечения оказалась достоверно короче у пациентов с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей, которые получали линезолид. При этом пациенты в основном были выписаны в течение первой недели лечения, внутривенная терапия продолжалась только несколько дней. Пациенты, которых лечили ванкомицином, вынуждены были до конца лечения получать внутривенные инфузии препарата, что и привело к их более поздней выписке. Одним из положительных моментов являлось снижение потребления медицинских ресурсов в группе пациентов, получавших линезолид, в результате раннего перехода на прием препарата внутрь с более короткой продолжительности стационарного лечения [35].
Высокая эффективность линезолида по сравнению с ванкомицином позволила сократить общую продолжительность лечения c 14 до 9 дней (p=0,052) в целом, а у пациентов, оценка которых проводилась только клинически, – с 16 до 8 сут (p=0,0025) [36].

Бактерицидные и бактериостатические препараты
До настоящего времени в клинической среде обсуждается проблема преимуществ и недостатков применения для лечения инфекций антибактериальных препаратов, обладающих бактерицидным и бактериостатическим действием. Первая публикация, разделившая антимикробные препараты на бактерицидные и бактериостатические, была сделана в 70-е годы [37]. Имелось в виду, что бактерицидные препараты убивают бактерии, а бактериостатические – только ингибируют их рост. Это простое разделение препаратов по их активности было очень привлекательным для клиницистов, так как интуитивно приводило к заключению о том, что бактерицидная активность имеет существенные преимущества. Однако, несмотря на 30-летнюю историю обсуждения этой проблемы, до настоящего времени нет согласованного мнения по поводу клинической значимости этих различий.
К группе препаратов с бактериостатическим эффектом относят макролиды, тетрациклины, сульфаниламиды, клиндамицин, линезолид и левомицетин. Антимикробные препараты считаются бактериостатическими в том случае, если отношение минимальной бактерицидной концентрации (МБК) и минимальной ингибирующей концентрации в отношении определенного микроорганизма равно или выше 16. Если это отношение меньше или равно 4, препарат считается бактерицидным. Согласно общепринятым стандартам лабораторной диагностики (NCCLS) препарат считается бактерицидным в том случае, если он снижает количество колониеобразующих единиц в миллилитре более чем на 3 десятичных логарифма (99,9%) после 18–24-часовой инкубации в жидкой питательной среде [38]. Для того чтобы быть уверенным в точности оценки киллинга, соответствующего 99,9%, количество микробов для проведения исследования МБК должно составлять не менее 5 ґ 10 5 КОЕ/мл.
К группе бактерицидных препаратов относят бета-лактамные антибиотики, аминогликозиды, ванкомицин, фторхинолоны, даптомицин, метронидазол. Традиционно определение бактерицидной активности основано на исследовании in vitro, когда активность препарата должна быть достаточной для подавления роста 99,9% микроорганизмов. Обычно применяется стандартная лабораторная методика (in vitro) – метод определения чувствительности к антибиотикам с помощью последовательных разведений антибиотика в питательной среде (бульон) с определением МПК и МБК. Если МБК превышает МПК в 32 раза или более, микроб определяется как толерантный. Литература по клиническому значению толерантных штаммов S.aureus обширна, однако данные очень сложно интерпретировать из-за того, что методы и определения слишком вариабельны [39, 40].
Изучение кривой зависимости гибели микробов от времени является другим методом определения киллинга бактерий. В этих исследованиях измерение микробного киллинга оценивали в зависимости от времени и концентрации [41]. Имеется сомнение в возможности проведения этого теста в обычной лаборатории, так как он является достаточно сложным, дорогим и не имеет однозначной интерпретации результатов. Данный метод (исследование кривой бактериального киллинга) позволяет изучить взаимодействие препаратов, оценить синергичное действие пенициллина и аминогликозидов в лечении эндокардита, вызванного энтерококками. Исследование бактерицидности сыворотки, или тест Schlichter, который является модификацией метода разведения бульона, применяется более 40 лет для определения бактерицидной активности [42]. Особенностью этого метода является то, что сыворотка, полученная из области инфекции (точно так же, как суставная жидкость или ликвор), может быть использована для определения бактерицидной активности, однако это тест используется очень редко из-за сложности стандартизации и интерпретации результатов.

Таблица 1. Сравнительная характеристика нозокомиальных и внебольничных MRSA

Грамположительные кокки составляют значительную долю возбудителей инспекционных осложнений у онкологических больших в хирургических отделениях. Лидирующая роль в структуре грамположительных возбудителей у онкологических больных с послеоперационными РИ принадлежит S. aureus. По данным CDC, у здоровых людей S. aureus колонизирует слизистую оболочку носа в 20% случаев. Но-сительство МRSA регистрируется у 0,8-1% больных при госпитализации. В онкологии с S. aureus связано 20,8% НКИ. Более 30% послеоперационных РИ обусловлено S. aureus, 14 % — S. epidermidis.

Посев крови редко может помочь клиницистам в диагностике послеоперационных раневых инфекций в области брюшной полости. Интраабдоминальные инфекции это распространенная проблема, стоящая на 2-м месте среди наиболее частых причин летальности от инфекции. По зарубежным данным, рост из крови микроорганизма, идентичного микроорганизму из инфицированной послеоперационной раны, регистрируется в 0% случаев при аппендэктомии и достигает 5% при наличии чрескожных дренажных устройств. При инфицированных послеоперационных ранах наиболее целесообразно назначать посев крови больным отделения реанимации, где летальность от инфекции высока.

В хирургии 15,2% бактериемии обусловлены S. aureus и статистически значимо связаны с летальностью. Зависимость развития послеоперационной бактериемии от вида микроорганизма, выделенного из рапы, более значима, чем от типа хирургической операции. Выявление S. aureus в ране - независимый фактор риска послеоперационной стафилококковой бактериемии с летальностью до 16%.
Анализ чувствительности Staphylococcus spp. касается в первую очередь препаратов, имеющих основное клиническое значение.

В отношении метициллин-чувствительных стафилококков (MSSA, MSSE), следует упомянуть группу фторхинолонов, применяемых для лечения стафилококковых инфекций (особенно кожи и мягких тканей), например левофлоксацин (Таваник) и моксифлоксацин (Авелокс), которые обладают более высокой активностью при стафилококковых инфекциях в сравнении с традиционными препаратами данной группы. Между этими антибиотиками нет полной перекрестной резистентности. По нашим данным, для трех наиболее часто выделяемых видов стафилококков (S. aureus, S. epidermidis, S. haemolylicus) моксифлоксацин статистически значимо более эффективен in vitro по сравнению с левофлоксацином.

Как правило, препаратами выбора для лечения стафилококковых инфекций служат b-лактамные антибиотики. Существует два основных механизма устойчивости стафилококков к этой группе препаратов: продукция b-лактамаз или наличие дополнительного пенициллинсвязывающего белка (ПСБ2а). Выявление этих механизмов и четкое их разграничение у конкретных штаммов стафилококков позволяют точно прогнозировать эффективность всей группы b-лактамных антимикробных препаратов без необходимости определения чувствительности к каждому препарату в отдельности.
В связи с этим следует руководствоваться следующими правилами при анализе антибиотикограммы стафилококков:

• чувствительность к бензилпенициллину/ампициллииу: штамм не имеет механизмов резистентности. Можно прогнозировать чувствительность ко всем остальным b-лактамным антибиотикам (например, к цефазолипу, цефотаксиму и др.). Препараты выбора: природные пенициллины (например, бензилпенициллин — пенициллин G);

• устойчивость к бензилпенициллину/ампициллину, но чувствительность к оксациллину/метициллину: штамм продуцирует ферменты b-лактамазы (пенициллиназы), способные разрушать природные и полусинтетические пенициллины.

В данном случае можно применять b-лактампые антибиотики с потенциальной антистафилококковой активностью (антистафилококковые пенициллины, цефалоспорипы I, II, IV поколений, карбапеиемы). Препараты выбора: ингибиторзащищенные пенициллины (например, амоксициллин/клавуланат — Амоксиклав, Аугментин) или цефалоспорипы I (например, цефазолин - Кефзол) и II (например, цефуроксим) поколений;

• устойчивость и к бензилпенициллину/ампициллину, и к оксациллину/метициллину: штамм имеет ПСБ2а, следовательно, все b-лактамные антибиотики клинически будут неэффективны, даже если в антибиотикограмме будет указана чувствительность к ним.

Для штаммов с истинной оксациллин/метициллин-резистентностью характерна ассоциированная резистентность к антибиотикам и других групп (например, к гентамицину, клиндамицину, ципрофлоксацину и др.). Препараты выбора: гликопептиды (ванкомицин), вторая линия — оксазолидиноны (линезолид). Таким образом, определение чувствительности стафилококков к антибиотикам в рутинной работе при определенных обстоятельствах можно ограничить двумя тестами: определение чувствительности к бензилпенициллипу и оксациллипу (выявление истинной резистентности к оксациллипу подразумевает выявление гена тесА, кодирующего синтез ПСБ2а).

По нашим данным, при послеоперационных раневых инфекциях штаммы S. aureus, обладающие истинной резистентностью к оксациллину (MRSA), составляют всего 9,5% (39 из 410), что статистически значимо ниже в сравнении с коагулазонегативными стафилококками (КНС). Так, 66,9% (204 из 305) штаммов S. epidermidis и 100% (191 из 191) штаммов S. haemolyticus были расценены как метициллин-резистентные коагулазонегативные стафилококки (КНС).

MRSA важный нозокомиальный патоген, составляющий более 50% НКИ в США, один из основных возбудителей послеоперационных раневых инфекций (РИ). Доля MRSA в структуре послеоперационных раневых инфекций (РИ) в США выросла С 9% в 1995 г. до 30% в 2000 г. с атрибутивной летальностью 21 %.

J.J. Engemann и соавт. изучили влияние MRSA на исход при послеоперационных инфекциях у 479 больных и пришли к выводу, что летальность у больных без инфекции составила всего 2,1%, при инфекции, обусловленной метициллин-чувствительными S. aureus (MSSA), — 6,7%, что статистически значимо выше, чем в случае без инфекции. Для MRSA летальность была статистически значимо выше, чем в каждом из предыдущих случаев, — 20,7%. Кроме того, стоимость лечения возрастала с 29 455 долларов США в случае без инфекции до 52 791 долларов при MSSA и достигала 92 363 долларов при MRSA.
Таким образом, экономические потери и увеличение летальности при хирургических инфекциях, обусловленных MRSA и MR-КНС, очевидны.

Пациенты больниц и медицинские работники по сути представляют собой потенциальный резервуар для штаммов MRSA, любые меры по уменьшению значимости этих резервуаров могут способствовать снижению НКИ, обусловленных MRSA. Весьма эффективным может быть выявление носителей штаммов MRSA среди медработников, а также обследование больных перед госпитализацией путем исследования слизистой оболочки полости носа с последующей санацией выявленных носителей или их изоляцией. Выделение специальных помещений для больных, колонизированных или инфицированных штаммами MRSA, с ограничением их передвижения в пределах больницы уже не только признано целесообразным, по и имеет место на практике во многих зарубежных клиниках.

Для лечения взрослых больных с послеоперационными раневыми инфекциями, обусловленными MRSA, рекомендован ряд препаратов: ванкомицин, линезолид, даптомицин, тигециклин, телеванцин. В недалеком будущем будет доступен новый антибиотик цефтаролин (цефалоспорин, Зинфоро). Хотя новые антибиотики с эффективностью против MRSA по сравнению с вапкомицином не демонстрируют особых преимуществ. Следует обращать внимание на то, какие штаммы циркулируют в конкретном стационаре: если МПК ванкомицина в отношении S. aureus не более 2 мкг/мл, назначать ванкомицин можно при его клинической эффективности, по в случае МПК > 2 мкг/мл (VISA штамм со сниженной чувствительностью ванкомицину, VRSA — ванкомицин резистентный штамм) следует переходить на альтернативные препараты.

По данным отечественных стационаров чувствительность к ванкомицину всех исследованных в ходе мониторинга штаммов стафилококков высока, но статистически значимо ниже для S. epidermidis по сравнению с S. aureus и S. haemolyticus. Эффективность линезолида (Зивокс) и тигециклина in vitro составляет 100% в отношении всех видов стафилококков.

Русское название

Латинское название вещества Ванкомицин

Химическое название

Брутто-формула

Фармакологическая группа вещества Ванкомицин

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Код CAS

Характеристика вещества Ванкомицин

Ванкомицина гидрохлорид — трициклический антибиотик группы гликопептидов, выделенный из Amycolatopsis orientalis (Nocardia orientalis). Молекулярная масса 1485,71.

Хорошо растворим в воде, умеренно — в метаноле, слабо — в высших спиртах, ацетоне и эфире.

Фармакология

Образует комплекс с ацил-D-аланин-D-аланином мукопептида клеточной стенки бактерий, ингибирует ее формирование и повышает проницаемость, нарушает синтез РНК . Активен в отношении аэробных грамположительных микроорганизмов: Staphylococcus spp. ( в т.ч. Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis, включая метициллин-устойчивые штаммы), Streptococcus spp., в т.ч. Streptococcus bovis, Streptococcus viridans, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae (включая штаммы, резистентные к пенициллину), Streptococcus agalactiae, Listeria monocytogenes; анаэробных грамположительных микроорганизмов: Actinomyces spp., Enterococcus spp. ( в т.ч. Enterococcus faecalis), Corynebacterium diphtheriae, Clostridium spp. In vitro неактивен в отношении грамотрицательных микроорганизмов, микобактерий, грибов, вирусов, простейших. Не существует перекрестной резистентности между ванкомицином и другими антибиотиками. Оптимум действия — при pH 8, при снижении pH до 6 эффект резко уменьшается. Активно действует только на микроорганизмы, находящиеся в стадии размножения.

Плохо всасывается при приеме внутрь. При интраперитонеальном введении возможно системное всасывание до 60% (при введении в дозе 30 мг/кг концентрация в плазме — около 10 мг/мл) в течение 6 ч. Связывание с белками плазмы — 55%. После в/в введения терапевтические концентрации определяются в асцитической, синовиальной, плевральной и перикардиальной жидкостях, в жидкости перитонеального диализата, в моче, ткани ушка предсердия. Не проникает через ГЭБ (при менингите обнаруживается в ликворе в терапевтических концентрациях). Проникает через плаценту. Выделяется с грудным молоком. Практически не метаболизируется. T_1/2 из плазмы при нормальной функции почек у взрослых — 4–6 ч, при хронической почечной недостаточности замедляется, при анурии — до 7,5 дней. При многократном введении возможна кумуляция. Около 75% выводится почками путем клубочковой фильтрации в первые 24 ч; у пациентов с удаленной или отсутствующей почкой выводится медленно, и механизм выведения неизвестен. В небольших и умеренных количествах может выводиться с желчью. При введении внутрь почти целиком выделяется с фекалиями. В незначительных количествах выводится при гемодиализе или перитонеальном диализе.

Применение вещества Ванкомицин

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к ванкомицину возбудителями (при неэффективности и непереносимости пенициллинов, цефалоспоринов и других антибиотиков): сепсис, эндокардит, инфекции костей и суставов ( в т.ч. остеомиелит), инфекции ЦНС ( в т.ч. менингит), инфекции нижних отделов дыхательных путей ( в т.ч. пневмония), инфекции кожи и мягких тканей. Для приема внутрь: псевдомембранозный колит, вызванный Clostridium difficile, энтероколит.

Противопоказания

Гиперчувствительность, неврит слухового нерва, беременность (I триместр), кормление грудью.

Ограничения к применению

Почечная недостаточность, нарушение слуха ( в т.ч. в анамнезе), беременность (II и III триместр), у новорожденных, пожилой возраст.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано в I триместре беременности. Применение во II–III триместре беременности возможно только по жизненным показаниям.

Категория действия на плод по FDA — C.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия вещества Ванкомицин

Со стороны нервной системы и органов чувств: вертиго, снижение слуха, звон в ушах.

Со стороны ССС и крови (кроветворение, гемостаз): обратимые нейтропения, лейкопения, эозинофилия, тромбоцитопения; редко — агранулоцитоз.

Со стороны органов ЖКТ : тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит.

Со стороны мочеполовой системы: нефротоксичность (вплоть до развития почечной недостаточности), чаще при комбинации с аминогликозидами или при назначении более 3 нед в высоких концентрациях, проявляющаяся повышением плазменных концентраций креатинина и азота мочевины; редко — интерстициальный нефрит (у пациентов, принимавших одновременно аминогликозиды, и при нарушении функции почек в анамнезе).

Аллергические реакции: сыпь (включая эксфолиативный дерматит), синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, васкулит.

Взаимодействие

При сочетании с аминогликозидами, амфотерицином B, бацитрацином, петлевыми диуретиками, цисплатином, циклоспорином, полимиксинами возрастает риск потери слуха и поражений почек. Колестирамин снижает эффективность ванкомицина при его приеме внутрь. Совместное применение с общими анестетиками может привести к развитию эритемы, гистаминоподобных приливов и анафилактическому шоку.

Передозировка

Симптомы: усиление выраженности побочных явлений.

Лечение: симптоматическое в сочетании с гемоперфузией и гемофильтрацией.

Пути введения

Меры предосторожности вещества Ванкомицин

При назначении недоношенным и нормальным новорожденным желателен контроль концентрации в сыворотке крови. При одновременном применении с общими анестетиками увеличивается частота побочных эффектов, поэтому ванкомицин лучше вводить перед общей анестезией.

В период лечения необходимо проведение аудиограммы, определение функции почек (анализ мочи, показатели креатинина и азота мочевины). Желательно определять концентрации ванкомицина в сыворотке крови (при почечной недостаточности, у пациентов старше 60 лет).