Современные представления об инфекции clostridium difficile

Инфекция, вызываемая Clostridium difficile, в настоящее время является серьезной угрозой госпитальной среде, удлиняет время пребывания многих больных в стационаре, а также становится причиной смерти некоторых из них.

а) Причины и механизмы развития. Носительство С. difficile как коменсалов отмечается у 2-3% взрослых и достигает 10-20% у лиц пожилого возраста.

Заражение этим микроорганизмом происходит контактным путем через руки и другие загрязненные поверхности. С. difficile представляет собой анаэробную спорообразующую грамположительную палочку. Это очень жизнестойкая бактерия, которая резистентна ко многим дезинфицирующим средствам, включая спиртсодержащий гель, но гибнет при воздействии дезинфектантов, выделяющих хлор.

Последовательность событий, лежащих в основе заболевания, состоит в колонизации кишечника госпитализированного больного токсигенным штаммом С. difficile, который при назначении больному антибиотиков, нарушающих нормальное микробное равновесие, трансформируется из спор в вегетативные формы.

Последние, пролиферируя, вызывают клостридиальную бактериальную инфекцию. Патогенные штаммы С. difficile продуцируют энтеротоксин (токсин А) и цитотоксин (токсин В), которые связываются поверхностью клеток слизистой оболочки кишечника. Осложнения клостридиальной инфекции включают дегидратацию, нарушение электролитного баланса, развитие псевдомембранозного колита, перфорацию толстой кишки, токсический мегаколон, смерть.

Возбудитель псевдомембранозного колита - Clostridium difficile

б) Факторы риска. Некоторые антибиотики, в частности антибиотики широкого спектра действия и клиндамицин, особенно склонны вызывать описанную последовательность событий.

Поэтому перечень предпочтительных для применения антибиотиков рекомендует микробиолог лечебного учреждения. а антибиотики, которые склонны вызывать клостридиальную инфекцию, назначают лишь при крайней необходимости.

Нередко больным до госпитализации назначают ингибиторы протонной помпы по поводу рефлюкс-эзофагита. Эти препараты способствуют росту С. difficile и потому являются серьезным фактором риска клостридиальной инфекции. Из других факторов риска следует отметить возраст больного старше 65 лет, лечение антибиотиками в последние 3 месяца до госпитализации, госпитализация в анамнезе, воспалительные заболевания кишечника, лечение цитотоксическими препаратами.

в) Симптомы и клиника. Критериями диагностики клостридиальной инфекции являются жидкий стул или токсический мегаколон и положительные результаты исследования кала на клостридиальный токсин иммуноферментным методом. При легкой форме инфекции отмечается лишь жидкий стул, но при среднетяжелой форме появляются также гипертермия, интенсивная боль в животе, кровотечение из нижних отделов ЖКТ и нейтрофилия.

Тяжелая форма характеризуется усугублением перечисленных симптомов. Диарея становится профузной, снижается уровень альбумина в сыворотке крови, повышается концентрация в ней лактата, нарушается функция почек.

г) Лечение инфекции Clostridium difficile. Важное значение имеют ранняя диагностика и своевременное лечение.

Инфекцию, вызванную Clostridium difficile, следует заподозрить при появлении у госпитализированного больного диареи, особенно если она повторилась более 3 раз в течение 24 ч. Больного следует перевести в изолированную палату в течение 4 ч и соблюдать меры, направленные на профилактику заражения и распространения инфекции (мытье рук после каждого контакта с больным, использование перчаток и фартука. Палату, где лежал больной, дезинфицируют раствором гипохлорита.

В течение 4 ч два образца кала больного направляют на микробиологическое исследование и анализ на энтеротоксин и консультируются с инфекционистом.

Лечение включает внутривенное возмещение потери жидкости. Назначают метронидазол или ванкомицин внутрь в течение 10 дней. При тяжелой форме инфекции препаратами выбора являются ванкомицин, назначаемый внутрь, и вводимый внутривенно метронидазол. Всем больным с подозрением на тяжелую форму клостридиальной инфекции следует незамедлительно выполнить рентгенологическое исследование брюшной полости и вызвать ответственного гастроэнтеролога, хирурга и микробиолога.

После консультации микробиолога ингибиторы протонной помпы и антибиотики следует отменить.

[youtube.player]

Современные представления о clostridium difficile-ассоциированной диарее у детей

Статья посвящена проблемам диагностики, клиники, терапии и профилактики Clostridium difficile-ассоциированной диареи у детей в современных условиях и основана на данных мировой литературы, опыте госпиталя, в котором работает автор, и ее личных наблюдениях.

C.difficile, диарея, дети, пробиотики.

C.difficile-ассоциированная инфекция вызывает­ ди­арею, псевдомембранозный колит, антибиотикоассо­ции­ро­ванную диарею и часто наблюдается у детей, которые не находились на антибактериальной терапии [1,12]. Этиологическим фактором заболеваний является микроорганизм Clostridium difficile, который распространен повсеместно. Он грамположителен, анаэробен, образует споры. C.difficile продуцирует два токсина — А (энтеротоксин — активен в отношении слизистой кишечника и вызывает водянистую диарею) и В (цитотоксин — повышает проницаемость сосудов кишечника в малых дозах, а в больших способен приводить к летальности в эксперименте на животных) [9, 12]. По последним данным, обнаружен более вирулентный штамм C.difficile NAP I (North American pulsed-field gel electrophoresis assay), токсин которого в 16 раз активнее токсина А и в 23 раза — токсина В [22].

C.difficile-ассоциированная диарея возникает у пациентов с нарушенной микрофлорой кишечника, чаще во время антибактериальной терапии или после ее прекращения. Интересен тот факт, что C.difficile относится к сапрофитной флоре кишечника и чрезмерный микробный рост в результате подавления облигатной интестинальной микробиоты приводит к повышенной чувствительности энтероцитов к токсинам C.difficile [9, 14]. По данным литературы, диарею чаще вызывают ампициллин, цефалоспорины 2-го и 3-го поколения, клиндамицин. Исследования J. Pepin, N. Saheb, M.A. Coulombe et al. предполагают, что использование фторхинолонов в схемах лечения создает высокий риск развития нового штамма NAP I [24]. По нашим данным, любой антибиотик способен вызвать диарею, ассоциированную с C.difficile. Так, интенсивная и в большинстве случаев комбинированная терапия полусинтетическими пенициллинами, аминогликозидами и цефалоспоринами 3-го поколения в условиях ОРИТ приводит к тому, что у 23 % детей в течение 3 недель наблюдения возникают симптомы антибиотико-ассоциированной диареи (8 % — тяжелые, 67 % — среднетяжелые и 15 % легкие диареи) [8]. Особую группу составляют дети, длительно принимающие рифампицин и другие противотуберкулезные препараты (изониазид, стрептомицин, этамбутол, пиразинамид и др.). У данной категории больных часто встречаются осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта, которые регистрируются у 22 % всех больных. К ним относятся глоссит, стоматит, нарушение вкуса (металлический привкус во рту), снижение (отсутствие или извращение) аппетита, тошнота, рвота, метеоризм, боли в животе, диарея. В большинстве случаев диарея характеризовалась легким течением, тяжелых форм нами не было зафиксировано [3, 4]. Другими факторами риска возникновения C.difficile-диареи являются гастроинтестинальные оперативные вмешательства, химиотерапия, зондовое питание, эндоскопические (особенно ректальные) исследования, лечебные клизмы [23]. С другой стороны, все больше описывается случаев, когда антимикробные препараты не провоцируют развитие диареи [26], что значительно осложняет понимание эпидемиологии этой инфекции.

Микрофлора кишечника здорового организма проявляет защитные свойства, а нормальная кислотность желудка разрушает споры патогенных C.difficile. Прием антибиотиков подавляет рост нормальной микрофлоры, но не C.difficile [3, 12]. Кроме того, такие события, как отлучение от груди младенца, химиотерапия, воспалительные заболевания, непроходимость кишечника, возможно, предрасполагают к C.difficile-ассоциированной диарее [23]. Механизм воздействия энтеротоксина А основывается на связи со специфическими рецепторами щеточной каймы кишечника. Рецепторы цитотоксина В пока не найдены. Известно, что вызванная обоими клостридиальными токсинами модификация белков энтероцитов приводит к гибели клеток. Воспаление в кишечнике вызывает развитие диареи и образование псевдомембран. Антитела к токсинам способны предотвратить присоединение последних к клеткам и гибель энтероцитов или предупредить развитие клинической картины заболевания [12, 16].

Диагноз основывается на определении C.difficile или их токсинов в стуле пациентов с диареей или колитом, связанным с приемом антибиотиков. Токсины могут быть определены несколькими методами. Экспресс-диагностика занимает 24–48 часов. Во многих клинических лабораториях используют метод иммуноферментного анализа (ELISA) для определения токсина А или токсинов А+В. Большинство фирм-производителей, использующих метод ELISA, считают диагностическим порогом 1 нг/мл токсинов в стуле [12, 22]. Превышение уровня токсина в стуле свидетельствует об опасности возникновения C.difficile-ассоциированной диареи. Нахождение обоих токсинов подтверждает положительный результат, поэтому рекомендуем определять токсины А+В одновременно. Культуральный метод по выявлению бацилл C.difficile в стуле не способен дифференцировать штаммы, продуцирующие токсины, от непродуцирующих. Интерпретация положительных результатов (выявление бацилл C.difficile или их токсинов) у детей должна дополняться клиническими симптомами диареи и связью ее с приемом антибиотика при отсутствии других значимых этиологических факторов. При колоноскопии и сигмоскопии обнаруживают инфильтративные изменения стенки кишечника и мембраны, что свидетельствует о токсическом колите. Лейкоциты в фекалиях находят приблизительно у половины обследованных, скрытая или явная кровь также частое явление [16, 22, 23].

Терапия C.difficile-ассоциированной диареи включает отмену антибиотика или его замену, если это возможно. Нерешенной проблемой является продолжение антибактериальной терапии по жизненным показаниям. Одновременно необходимо восполнять жидкость и электролиты. Возврат симптомов, неэффективность отмены антибиотиков, наличие тяжелого заболевания требуют назначения метронидазола как специфического противомикробного средства в дозе 20–40 мг/кг/сутки в 3–4 приема или ванкомицина (25–40 мг/кг/сутки) в течение 7–10 дней [9, 12]. Использование метронидазола у детей предпочтительнее, так как он недорогой и не вызывает формирования ванкомицин-резистентных штаммов Enterococcus, которые особенно опасны для госпитализированных пациентов [1, 3, 23].

В 1987 г . в письме в журнал Lancet появилось сообщение, в котором S.L. Gorbach и соавт. рекомендуют использовать с целью лечения пробиотики [18]. Пробиотики — это живые микроорганизмы, которые при введении в организм в достаточном количестве способны улучшать состояние здоровья человека [6, 15, 17]. К ним относят пробиотические штаммы рода Lactobacillus, Saccharomyces и некоторые другие. Данные о применении Bifidobacterium bifidum недостаточны и противоречивы. Пробиотики способны занимать места адгезии бактерий на энтероцитах, тем самым осуществляют защиту слизистой оболочки кишечника от патогенных бактерий, вырабатывать антибактериальные субстанции и разрушать токсины [19, 25, 27]. Взаимодействие молочной кислоты и лимфоидных образований кишечника активирует защитные свойства слизистой кишечника, в том числе выработку защитного секреторного IgA против патогенных клостридий [20].

Профилактика C.difficile-инфекции, которая часто связана с пребыванием пациента в стационаре или в детских интернатах, должна быть направлена на деконтаминацию спорами. Они устойчивы в окружающей среде, нечувствительны к высокой температуре, к некоторым дезинфицирующим (спиртсодержащим) растворам. Обнаруживается контаминация спорами кроватей, постельного белья, ванн, рук медперсонала. Обсемененные спорами электронные термометры, стетоскопы, эндоскопы легко могут вызывать вспышки инфекционной диареи в лечебных заведениях [13, 22]. Таким образом, профилактика C.difficile-ассоциированной диареи требует таких мероприятий, как общая гигиена и гигиена рук медперсонала, изоляция больных с положительными результатами исследований на токсины, поддержание чистоты в медицинских заведениях и использование высокоспецифичных дезинфицирующих антимикробных агентов на основе гипохлорита. Опыт нашей клиники свидетельствует, что длительное назначение пробиотических препаратов на основе штаммов Lactobacillus rhamnosus R0011 с первых часов антибактериальной терапии и одновременно с антибиотиком снижает риск развития C.difficile-ассоциированной диареи как в условиях ОРИТ, так и в обычном стационаре в 6 раз [11, 20].

Заболевают C.difficile-ассоциированной диареей дети вы­со­кого риска, в частности принимающие антибиотики, однако, как показали наши наблюдения, даже в условиях кон­такта с большим числом токсин-позитивных больных в ус­ловиях противотуберкулезного отделения медицинский пер­со­нал (врачи, медсестры, санитарки) остается интактным и активные либо субклинические формы инфекции не развиваются.

Таким образом, C.difficile-ассоциированная диарея является в настоящее время одной из распространенных в развитых странах бактериальных диарей, и роль ее в формировании заболеваемости и смертности взрослого и детского населения, вероятно, будет возрастать в ближайшие годы. Перспективными направлениями борьбы с инфекцией являются антибактериальная терапия, бактериотерапия и бактериопрофилактика с помощью современных пробиотических препаратов, разработка вакцины, средств дезинфекции. Уточнение эпидемиологии заболевания позволит разработать новые методы профилактического контроля инфекции.

1. Бабаян М.Л. Современные методы профилактики антибиотикоассоциированных диарей у детей // Детская гастроэнтерология и нутрициология. — 2005. — Том 13, № 18. — С. 1206-1207.

2. Всемирная организация здравоохранения: Реализация новых рекомендаций по клиническому ведению диареи. — 2006. — С. 26-36.

3. Іванько О.Г., Пацера М.В. Антибіотико-асоційована діарея у дітей в умовах неможливості відміни антибіотиків // Проблемні питання діагностики та лікування дітей з соматичною патологією. — Харків, 2008. — С. 47-48.

4. Іванько О.Г., Пацера М.В., Чернишова Л.І., Радутна О.А. Ви­значення токсинів А+В Clostridium difficile у випорожненнях дітей, які отримували лікування з приводу туберкульозу // Медико-соціальні проблеми дитячого віку. — Тернопіль, 2007. — С. 50-51.

5. Иванько О.Г., Пацера М.В., Чернышова Л.И., Радутная Е.А. Использование пробиотиков для профилактики осложнений противотуберкулезной терапии у детей // Сучасні проблеми фтизіатрії та пульмонології в умовах промислового міста. — Запоріжжя, 2007. — С. 6-7.

6. Лацидофил — пробиотик высокого качества. — Институт Розелл, 2005. — 31 с.

8. Радутна О.А. ААД у дітей, обумовлена Clostridium difficile // Перінатологія та педіатрія. — 2008. — № 2(34). — С. 71-73.

9. Чернишова Л.І., Самарін Д.В., Крамарєв С.О. Гострі кишкові інфекції у дітей. — К., 2006. — 163 с.

10. Шальмин А.С., Иванько О.Г, Пацера М.В, Радутная Е.А. Патогенетическое обоснование применения современных пробиотиков у детей, больных легочным туберкулезом // Актуальные проблемы медицины и биологии. — Киев, 2007. — С. 135-144.

11. Aas J., Gessert C.E., Bakken J.S. Recurrent Clostridium difficile colitis: Case series involving 18 patients treated with donor stool administered via a nasogastric tube // Clin. Infect. Dis. — 2003. — 36. — 580-585.

12. Bortlett J.G. Antibiotic-associated diarrhea // NTJM. — 2002. — 346. — 334-9.

14. Corther G. Microbial ecology of the human digestive tract and probiotic impact: Annual Scientific Exchange 2005. Institut Rosell. — Rome . — Р . 8-10.

15. Cremoni F., di Caro S., Nista E.C. et al. Meta-analisis: the effect of probiotic administration on antibiotic-associated diarrhea // Alimentation, Pharmacology&Therapy. — 2002. — 16. — Р . 1461-1467.

16. Delmee M. The Clostridium difficile epidemic in Europe: difficulties and diagnosis. Abstract booklet 2007. Clostridium difficile: an old bug with new tricks? — Р . 12-19.

17. Dial S., Jayaraman D., Tompkins T., Menzies D. Evaluation of the effectiveness of the probiotic lacidofil in the prevention of antibiotic associated diarrhea: pilot study for a randomized controlled trial. Annual Scientific Exchange 2003. Summary of probiotic Presentations&Poster abstracts. Institut Rosell — Lallemand Nutrition Group. — Р . 31-33.

18. Gorbach S.L., Shang T.W., Goldin B.R. Successful treatment of relapsing Clostridium difficile colitis with Lactobacillus GG // Lancet. — 1987. — 26. — Р . 1519.

20. Hidding I., Koning K. Probiotics in the prevention and treatment of antibiotic assotiated diarrhea //Agro Food industry hi-tech. — July — August 2005. — Anno 16, № 4. — Р . 18-20.

21. Johnson S. The Clostridium difficile epidemic in US and Canada: implications and strategies. Abstract booklet 2007. Clostridium difficile: an old bug with new tricks? — Р . 4-11.

22. Pelleschi M.E. Clostridium difficile — Associated Disease // Critical Care Nurse. — February 2008. — Vol. 28(1). — Р . 27-35.

24. Pepin J., Saheb N., Coulombe M.A. et al. Emergence of floroquinolones as the predominant risk factor for Clostridium difficile-associated diarrhea: a corhort study during an epidemic in Quebec // Clin. Infect. Dis. — 2005. — 41(9). — 1254-1260.

26. Rabatsky T. et al. Mor. Mortal. Wkly Rep. CDC Surveill Summ. — 2008. — 57. — 340-343.

27. Szajewska H., Mrucowicz J. Meta-analysis: non-pathogenic yeast Saccharomyces boulardii in the prevention of antibiotic-associated diarrhea // Alimentation, Pharmacology&Therapy. — 2005. — 22. — Р . 365-372.

[youtube.player]

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

Р ациональная антибиотикотерапия является одной из важнейших составляющих в лечении детей с различными инфекционно–воспалительными заболеваниями. Однако широкое и не всегда обоснованное применение антибиотиков в педиатрической практике нередко приводит к развитию разнообразных осложнений (аллергические и токсические реакции, дисбактериозы и др.) [8,12]. Особое место среди антибиотико–индуцированных осложнений занимают дисбактериозы кишечника, которые могут сопровождаться суперинфекцией и клинически значимой активацией условно–патогенных энтеробактерий с развитием колитов и энтероколитов. При этом В.Ф. Учайкин и А.А. Новокшенов (1999) подчеркивают, что до 20% всех антибиотико–ассоциированных диарей и 90–100% псевдомембранозных колитов обусловлено Clostridium difficile–инфекцией [9].

Clostridium difficile–инфекция (клостридиоз диффициле) – острая, антропонозная, анаэробная инфекция с энтеральным путем заражения, характеризующаяся различной степенью выраженности клинических проявлений – от бессимптомного бактерионосительства и легких диарей до тяжелых форм заболевания в виде псевдомембранозного колита.

Этиология. Возбудитель клостридиоза диффициле – Clostridium difficile – строго анаэробная, спорообразующая, грамположительная бацилла [7]. Вегетативные формы Clostridium difficile обладают способностью продуцировать экзотоксины, среди которых идентифицированы повреждающие кишечную стенку энтеротоксин (токсин А) и цитотоксин (токсин В) [7,11,16]. Установлено, что токсин А, стимулируя гуанилатциклазу, повышает секрецию жидкости в просвет кишечника и способствует развитию диареи. Токсин В обладает выраженным цитопатогенным действием. Предполагают, что ингибируя процессы синтеза белка в энтеро– и колоноцитах, токсин В нарушает функции их клеточных мембран. Это приводит к потере калия и развитию электролитных нарушений. Споры Clostridium difficile проявляют высокую устойчивость к факторам внешней среды и стандартным дезсредствам, а вегетативные формы резистентны к большинству антибиотиков (природные и полусинтетические пенициллины, ингибитор–защищенные пенициллины, цефалоспорины, линкозамиды и др.) [5,7,11,14].

Эпидемиология. Clostridium difficile часто обнаруживаются в окружающей среде и могут быть изолированы из почвы [7,9,12]. Основной механизм передачи инфекции – фекально–оральный. Источником инфекции является человек (чаще – пациенты, получающие антибиотики широкого спектра действия, и дети). Установлено, что частота контаминации кишечника Clostridium difficile у здоровых новорожденных и младенцев может составлять более 50%, тогда как у детей старше 2 лет, а также у здоровых взрослых уровень инфицированности не превышает 5% [3,9,12]. В то же время у взрослых, находящихся на лечении в различных стационарах, частота носительства Clostridium difficile значительно выше и может достигать 10–20% [4,5]. При этом отмечено, что трансмиссия вегетативных форм Clostridium difficile от инфицированных (дети, медицинский персонал, лица, осуществляющие уход за больными и сами пациенты) к здоровым лицам осуществляется через такие факторы передачи, как руки и предметы ухода. Кроме этого, установлена возможность широкого контаминирования Clostridium difficile различных внутригоспитальных объектов (постельные принадлежности, мебель, душевые, туалеты и др.) [3–6]. Бытовая передача Clostridium difficile с участием различных факторов создает серьезный риск развития внутрибольничной инфекции, особенно у пациентов, получающих массивную антибактериальную терапию. Контингентами риска по развитию тяжелых форм нозокомиальной Clostridium difficile–инфекции являются и дети раннего возраста (ослабленные), а также пациенты, длительно находящиеся в стационаре [3,9,12].

Установлено, что основным фактором риска по развитию тяжелых форм заболевания является антибиотикотерапия. При этом В.А. Малов и соавт. (1999) подчеркивают, что даже однократный прием антибиотика широкого спектра действия, независимо от дозы и способа введения, может привести к развитию диареи и псевдомембранозного колита, обусловленных Clostridium difficile [6]. К факторам риска также относят повторные очистительные клизмы, длительное использование назогастрального зонда, оперативные вмешательства на органах желудочно–кишечного тракта и продолжительное пребывание пациентов в стационаре [2–6,12]. В то же время установлено, что диарея и колит, обусловленные Clostridium difficile, могут развиваться не только в стационаре, но и в амбулаторных условиях при использовании антибиотиков широкого спектра действия, особенно у ослабленных пациентов и детей раннего возраста [15].

Патогенез и патоморфология. В основе патогенеза клинически манифестных форм Clostridium difficile–инфекции – антибиотико–ассоциированной диареи и псевдомембранозного колита – лежит снижение колонизационной резистентности кишечника. Под действием антибиотиков и других повреждающих факторов нарушается интестинальный микробный пейзаж. Значительное угнетение при этом анаэробной части нормальной микрофлоры кишечника сопровождается возникновением благоприятных условий для размножения Clostridium difficile и перехода её в токсинобразующую форму. При этом основными факторами патогенности Clostridium difficile являются токсины А и В, приводящие к повреждению стенки кишечника, в то время как непосредственно сам возбудитель не обладает инвазивными свойствами и не оказывает цитотоксического воздействия на слизистые кишечника [5,7,11,16].

При легких вариантах Clostridium difficile–ассоциированной диареи морфологическая картина характеризуется умеренной гиперемией и незначительным отеком слизистой кишечника, тогда как при тяжелых – отмечаются выраженные воспалительные изменения. При развитии наиболее тяжелой формы заболевания (псевдомембранозный колит) на фоне резко выраженных воспалительно–геморрагических изменений слизистой кишечника обнаруживают небольшие по размеру (чаще – до 2–5 мм, реже – до 20 мм и более в диаметре) возвышающиеся желтоватые бляшки, плотно связанные с подлежащими тканями. Бляшки образованы скоплением фибрина, муцина и клеток, участвующих в воспалении. Сливаясь, бляшки образуют псевдомембраны. В отдельных случаях слизистая может быть покрыта толстым слоем фибринозно–пленчатых наложений на значительном протяжении кишечника. Пленки, при расплавлении, могут отторгаться, обнажая изъязвленную поверхность кишечной стенки [1,2,9,17].

Значительное распространение (более 50%) асимптоматического бактерионосительства Clostridium difficile у новорожденных детей и младенцев и крайне низкая частота развития у них манифестных форм инфекции объясняется, по–видимому, особенностями строения клеточной мембраны кишечного эпителия. Предполагается, что у детей раннего возраста эпителиальные клетки слизистых оболочек кишечника не имеют рецепторов к токсинам Clostridium difficile. Вероятно, что в формировании транзиторной резистентности к данной инфекции имеет значение и наличие у детей первого полугодия жизни материнских антиклостридиальных антител, полученных трансплацентарно [5,6,9].

Clostridium difficile–ассоциированная диарея у детей часто характеризуется клиническими симптомами нетяжелого колита или энтероколита и обычно протекает без лихорадки и интоксикации. При этом возможно появление болей в животе, но чаще болезненность со стороны кишечника выявляется лишь при его пальпации. Отмечается легкое или умеренное учащение дефекации, как правило, не приводящее к выраженным водно–электролитным нарушениям [9,12].

Клинические проявления псевдомембранозного колита у детей обычно развиваются остро и характеризуются отказом от еды, лихорадкой, интоксикацией, диареей, срыгиванием, вздутием и болями в животе спастического характера (абдоминальные колики), болезненной пальпацией живота по ходу толстого кишечника [9,12]. Стул частый, в каловых массах – примесь слизи и крови (реже). Иногда бoльшая часть испражнений представлена густой белесоватой слизью и обрывками фибринозных наложений. В случаях резко выраженного учащения стула развивается эксикоз с нарушениями кровообращения, значительно реже отмечается коллапс без предшествующей диареи. Течение псевдомембранозного колита может осложниться кишечным кровотечением, перфорацией и развитием перитонита [6,9,12]. Поэтому для своевременного выявления этих грозных осложнений за пациентами с тяжелыми формами клостридиоза диффициле должно проводиться совместное наблюдение педиатра и хирурга.

Крайне тяжелые и летальные случаи Clostridium difficile–инфекции в большинстве случаев отмечаются у детей с выраженной нейтропенией на фоне лейкемии, у младенцев с болезнью Гиршпрунга и у пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями кишечника (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит) [12].

Описаны случаи рецидивирующего течения манифестных форм клостридиоза диффициле, при которых отмена этиотропной терапии или использование антибиотиков в последующие периоды жизни ребенка вновь сопровождались развитием колита. Причинами рецидивов при этом считают такие факторы, как неполная элиминация кишечника от Clostridium difficile и реинфекция [5,12].

Следует еще раз подчеркнуть, что хотя наиболее часто Clostridium difficile–ассоциированная диарея и псевдомембранозный колит возникают у детей, находящихся в стационаре и получающих антибиотики, но могут встречаться и у лиц, уже выписанных из больницы, или развиться спустя 1–2 недели после отмены антибактериальной терапии.

Нельзя забывать и о том, что в редких случаях клостридиоз диффициле возникает без предшествующей госпитализации, а использование антибиотиков в амбулаторных условиях также может сопровождаться развитием заболевания [12,15].

Следует отметить, что для этиологической расшифровки диареи у новорожденных и детей первых месяцев жизни выявление токсинов А и В не имеет диагностического значения. Это связано с транзиторной резистентностью детей данного возраста к токсинам Clostridium difficile, что и определяет минимальный риск развития у них манифестных форм заболевания [9].

При бактерионосительстве Clostridium difficile и легких вариантах антибиотико–ассоциированной диареи гемограмма, как правило, характеризуется нормальными показателями. При манифестных формах инфекции изменения в клиническом анализе крови носят неспецифический характер и характеризуются нейтрофильным лейкоцитозом, сдвигом лейкоцитарной формулы влево, а также ускорением СОЭ [6,9].

Лечение. Асимптоматическое бактерионосительство Clostridium difficile у здоровых детей не требует проведения терапевтических мероприятий.

При развитии манифестных форм инфекции, независимо от степени выраженности клинических проявлений, принципиальным положением является незамедлительная отмена используемых антибиотиков (табл. 1).

Вопрос о необходимости назначения этиотропной терапии в каждом конкретном случае должен решаться индивидуально с учетом возраста ребенка, тяжести заболевания и фоновых состояний. Так, при легких вариантах Clostridium difficile–ассоциированных диарей, развившихся у детей с благополучным преморбидным фоном, назначение этиотропного лечения не требуется. В то же время у детей раннего возраста, ослабленных, у пациентов с нейтропенией, тяжелыми хроническими заболеваниями и пороками развития (особенно ЖКТ) даже при легких формах инфекции назначение антиклостридиальных препаратов считается обоснованным. Абсолютными показаниями для этиотропной терапии являются тяжелые формы заболевания, продолжающаяся после отмены антибиотиков диарея, а также рецидив инфекции на фоне повторного приема антибиотиков (табл. 1).

Метронидазол для лечения Clostridium difficile–инфекции применяется в суточной дозе 30 мг/кг. Суточная доза вводится ребенку в 3–4 приема [12]. При этом метронидазол, в отличие от ванкомицина, может вводиться как перорально, так и парентерально – путем внутривенной инфузии. В тех случаях, когда у ребенка с клостридиозом диффициле выражены тошнота, срыгивания или рвота, стартовая этиотропная терапия должна начинаться с парентерального введения метронидазола. При купировании указанных симптомов и улучшении общего состояния целесообразно заменить внутривенное введение метронидазола на оральный его прием. При приеме внутрь препарат быстро и хорошо всасывается (биодоступность – 80–100%). Связывание с белками крови составляет 20%. При внутривенном введении достигаются высокие концентрации метронидазола во всех тканях организма [18]. Метаболизируясь в печени путем окисления и глюкуронизации, метронидазол экскретируется почками (до 80%) и кишечником (до 15%). Метронидазол замедляет метаболизм непрямых антикоагулянтов, что приводит к усилению их эффекта и может способствовать развитию геморрагических осложнений. Терапевтический эффект метронидазола могут уменьшить индукторы печеночного метаболизма (барбитураты, противосудорожные препараты, рифампицин). В то же время препараты, ингибирующие микросомальные ферменты гепатоцитов (циметидин), снижают метаболизм метронидазола, что может привести к повышению его содержания в организме [18].

Особое внимание необходимо обратить на то, что при пероральном введении этиотропных лекарственных средств недопустимо одновременно применять энтеросорбенты (холестирамин, активированный уголь и др.). Это объясняется возможным уменьшением терапевтического эффекта антибиотиков из–за их связывания с энтеросорбентами в просвете кишечника [6,12]. В целом использование энтеросорбентов может быть оправдано лишь при легких вариантах Clostridium difficile–ассоциированной диареи, когда нет показаний для назначения этиотропных лекарственных средств или в тех случаях тяжело протекающего заболевания, когда метронидазол вводится парентерально.

По показаниям при тяжелых формах клостридиоза диффициле проводится также по–синдромная терапия, направленная на нормализацию выявленных изменений гомеостаза (водно–электролитный дисбаланс, токсикоз, гемодинамические нарушения, геморрагический синдром и др.) [9]. При тяжелых вариантах инфекции обсуждается также возможность применения внутривенных иммуноглобулинов [6]. Обоснованием для этого явилось обнаружение антитоксинов А и В (антитела к экзотоксинам Clostridium difficile) в препаратах нормального человеческого иммуноглобулина для внутривенного введения. При этом В.А. Малов и соавт. (1999) подчеркивают, что включение внутривенных иммуноглобулинов в комплексную терапию тяжелых форм клостридиоза диффициле сопровождалось быстрым прекращением диареи, купированием болей в животе и нормализацией температуры тела.

Особо следует отметить, что при тяжелых формах Clostridium difficile–ассоциированной диареи и псевдомембранозном колите нельзя использовать препараты, уменьшающие моторику кишечника [12, 18].

После отмены антимикробных препаратов детям, перенесшим Clostridium difficile–инфекцию, для полной санации кишечника от спор возбудителя целесообразно провести курсовое лечение пробиотиками (бифидимбактерин и др.) [2,6,9].

Профилактика клостридиоза диффициле заключается в строгом соблюдении правил личной гигиены, а также в неукоснительном выполнении всех требований по соблюдению санитарно–противоэпидемического режима лечебных учреждений. Нельзя также недооценивать и такой фактор в профилактике Clostridium difficile–инфекции, как уменьшение частоты бесконтрольного и необоснованного использования антибиотиков. Таким образом, основными резервами снижения заболеваемости у детей клостридиозом диффициле являются улучшение санитарной культуры населения в целом и повышение профессионализма медицинских работников.

1. Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. – М.: Триада–Х, 1998.

3. Клостридиозы. // Профилактика внутрибольничных инфекций. Руководство для врачей под ред. проф. Е.П.Ковалевой, проф. Н.А.Семиной. – М.: Рарогъ, 1993. – С. 55–59.

4. Ковалева Е.П., Семина Н.А., Семененко Т.А., Галкин В.В. Справочник госпитального эпидемиолога. – М.: Хризостом, 1999. – С. 136–139.

5. Малов В.А., Бондаренко В.М., Пак С.Г. Роль Clostridium difficile в патологии человека.//Журн.микробиол.–1996.–№1.–С.91–96.

6. Малов В. А., Пак С. Г., Беликов Д. В.// Лечащий врач. 1999. – 2–3.

7. Медицинская микробиология./ Под ред. В.И.Покровского, О.К.Поздеева. – М: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999.

8. Планельес Х.Х., Харитонова А.М. Побочные явления при антибиотикотерапии бактериальных инфекций. – М.: Медицина, 1976. – 430.

9. Учайкин В.Ф. Руководство по инфекционным заболеваниям у детей. – М.: Гэотар Медицина, 1998. – С. 492–494.

10. Фэкети Р. (Fekety R.), Дюпон Х.Л. (DuPont H.L.), Куперсток М. (Cooperstok M.) и др. Лечение колита, связанного с приемом антибиотиков. // Европейское руководство по клинической оценке противоинфекционных лекарственных средств/ Под ред. Т.Р.Бим (T.R.Beam) – Пер. с англ. под ред. академика РАМН А.Г.Чучалина и проф. Л.С.Страчунского. – Смоленск: Амипресс, 1996. – С. 302–306.

11. Bartlett J.G. Antibiotic–associated pseudomembranous colitis due to toxin producing clostridia. //N. Engl.J.Med. – 1978. – Vol.298. – P.531.

12. Clostridium difficile. // In Red Book: 2000. Report of the Committee on Infection Diseases. 25rd: American Academy of Pediatrics, 2000, P. 214–216.

13. Larson H.E., Prise A.B., Honour P. et al. Pseudomembranous colitis: present of clostridial toxin. // Lancet. – 1977. – P. 1312–1314.

14. Larson H.E., Prise A.B., Honour P. et al. Clostridium difficile and etiology pseudomembranous colitis. // Lancet. – 1978. – №1. – P. 1063–1066.

15. Mitchell D.K., Van R., Mason E.H. at al. Prospective study of toxigenic Clostridium difficilе children given amoxicillin/clavulanate for otitis media. // Pediatr. Inf. Dis. J. – 1996. – 15. – P. 514–519.

16. Mitchell T.J., Ketley J.M., Haslam S.C. et al. Effect of toxin A and B of Clostridium difficile on rabbit ileum and collon. // Gut. – 1986. – 27. – P. 78–85.

17. Prise A.B., Davies D.R.D. Pseudomembranous colitis. // J. Clin. Pathol. – 1977. –30. – P. 1–12.

18. The Pharmacological Basis of Therapeutics – Goodman &. Gilman’s. – 8th Ed.

[youtube.player]