Полиоксидоний при системной красной волчанки

Цитостатические иммунодепрессанты

Чаще всего при СКВ применяют азатиоприн, циклофосфан (циклофосфамид) и хлорбутин (хлорамбуцил, лейкеран). В отличие от кортикостероидов для оценки эффективности этих препаратов проведено довольно много контролируемых испытаний, однако единого мнения об их эффективности нет. Противоречия в оценке эффективности этих препаратов объясняются отчасти разнородностью групп больных, включенных в испытание. К тому же потенциальная опасность тяжелых осложнений требует осторожности при их использовании.

Тем не менее многолетнее наблюдение позволило разработать определенные показания к применению этих препаратов. Показаниями к включению их в комплексное лечение больных СКВ являются: 1) активный волчаночный нефрит; 2) высокая общая активность болезни и резистентность к кортикостероидам или появление побочных реакций этих препаратов уже на первых этапах лечения (особенно явлений гиперкортицизма у подростков, развивающихся уже при небольших дозах преднизолона); 3) необходимость уменьшить поддерживающую дозу преднизолона, если она превышает 15—20 мг/сут.

Существуют различные схемы комбинированного лечения: азатиоприн и циклофосфамид внутрь в среднем в дозе 2—2,5 мг/ (кг•сут), хлорбутин по 0,2—0,4 мг/(кг•сут) в сочетании с низкими (25 мг) и средними (40 мг) дозами преднизолона. В последние годы стали применять одновременно несколько цитостатиков: азатиоприн + циклофосфамид (1 мг/кг в день внутрь) в сочетании с низкими дозами преднизолона; комбинация азатиоприна внутрь с внутривенным введением циклофосфана (по 1000 мг на 1 м 3 поверхности тела каждые 3 мес). При таком комбинированном лечении отмечено замедление прогрессирования люпус-нефрита.

В последние годы предложены методы только внутривенного введения циклофосфана (по 1000 мг на 1 м 3 поверхности тела 1 раз в месяц в первые полгода, затем по 1000 мг на 1 м 3 поверхности тела каждые 3 мес в течение 1,5 лет) на фоне низких доз преднизолона.

Эффективность цитостатиков при СКВ подтверждается фактом подавления выраженной иммунологической активности. J. Hayslett и соавт. (1979) отметили значительное уменьшение воспалительных явлений в биоптате почки у 7 больных с тяжелым диффузным пролиферативным нефритом. При сочетанием лечении кортикостероидами и азатиоприном С. К. Соловьев и соавт. (1981) обнаружили изменение состава депозитов в дермоэпидермальном соединении при динамическом иммунофлюоресцентном исследовании биоптата кожи: под влиянием цитостатиков у больных активным люпус-нефритом исчезло свечение IgG.

Введение в комплекс лечения цитостатиков позволяет подавить активность болезни при меньших дозах кортикостероидов у больных с высокой активностью СКВ. Увеличилась и выживаемость больных люпус-нефритом. По данным И. Е. Тареевой и Т. Н. Янушкевич (1985), 10-летняя выживаемость наблюдается у 76% больных при комбинированном лечении и у 58% больных, леченных одним преднизолоном.

При индивидуальном подборе доз, регулярном наблюдении можно значительно снизить число побочных реакций и осложнений. Такие грозные осложнения, как злокачественные опухоли типа ретикулосарком, лимфом, лейкозы, геморрагический цистит и карцинома мочевого пузыря, чрезвычайно редки [Cash Т., Klippel J., 1991]. Из 200 больных, получивших цитостатики в Институте ревматологии РАМН и наблюдавшихся от 5 до 15 лет, у одного больного отмечено развитие ретикулосаркомы желудка, что не превышает частоту появления опухолей у больных с аутоиммунными заболеваниями, не леченных цитостатиками.

Постоянный комитет Европейской антиревматической лиги, изучивший результаты применения цитостатических иммунодепрессантов у 1375 больных с различными аутоиммунными заболеваниями, не зарегистрировал пока большей частоты появления у них злокачественных новообразований по сравнению с группой, в которой не применялись эти препараты. Агранулоцитоз нами наблюдался у двух больных. Он купировался увеличением дозы кортикостероидов. Присоединение вторичной инфекции, в том числе вирусной (herpes zoster), встречалось не чаще, чем в группе леченных только преднизолоном.

Тем не менее с учетом возможности осложнений цитостатической терапии необходимы строгое обоснование применения этих сильнодействующих препаратов, тщательное наблюдение за больными, обследование их каждую неделю с момента назначения лечения. Оценка отдаленных результатов показывает, что при соблюдении методики лечения число осложнений невелико, не отмечается и вредного воздействия терапии на последующее поколение. По нашим данным, 15 детей, родившихся у больных СКВ, леченных цитостатиками, здоровые (срок наблюдения за ними более 12 лет).

Плазмаферез, гемосорбция

В связи с отсутствием совершенных методов лечения больных СКВ продолжаются поиски новых средств, позволяющих оказать помощь больным, у которых общепринятые методики не дают благоприятного результата.

Применение плазмафереза и гемосорбции основано на возможности удаления из крови биологически активных веществ: медиаторов воспаления, циркулирующих иммунных комплексов, криопреципитинов, различных антител и др. Полагают, что механическое очищение помогает на некоторое время разгрузить систему мононуклеаров, стимулируя таким образом эндогенный фагоцитоз новых комплексов, что в итоге уменьшает степень органных повреждений.

Не исключено, что при гемосорбции происходит не просто связывание сывороточных иммуноглобулинов, но и изменение их состава, что ведет к уменьшению массы иммунных комплексов и облегчает процесс их удаления из кровяного русла [Насонов Е. Л. и др., 1982]. Возможно, при прохождении крови через сорбент иммунные комплексы меняют свой заряд, что объясняет выраженное улучшение, наблюдаемое у больных с поражениями почек даже при неизменном уровне иммунных комплексов в крови. Известно, что лишь положительно заряженные иммунные комплексы способны осаждаться на базальной мембране клубочков почки.

Обобщение опыта использования плазмафереза и гемосорбции показывает целесообразность включения этих методов в комплексное лечение больных СКВ с торпидным течением болезни и резистентностью к предшествующей терапии. Под влиянием процедур (3—8 на курс лечения) отмечается значительное улучшение общего самочувствия больных (нередко не коррелирующее со снижением уровня циркулирующих иммунных комплексов и антител к ДНК), уменьшение признаков активности болезни, в том числе нефрита с сохранением функции почек, исчезновение выраженных кожных изменений и отчетливое ускорение заживления трофических язв конечностей. Как плазмаферез, так и гемосорбции проводят на фоне приема кортикостероидов и цитостатиков.

Хотя еще и нет достаточных данных, полученных в контрольных исследованиях и при определении выживаемости больных, леченных с использованием плазмафереза или гемосорбции, применение этих методов открывает новые возможности снижения высокой активности болезни и предупреждения ее прогрессирования в результате воздействия на иммунопатологический процесс.

Из других методов так называемой агрессивной терапии, применяемых при тяжелых формах СКВ, следует упомянуть о локальном рентгеновском облучении над и поддиафрагмальных лимфатических узлов (на курс до 4000 рад). Это позволяет уменьшить чрезвычайно высокую активность болезни, что не достижимо при использовании других методов лечения. Этот метод находится в стадии разработки.

Иммуномодулирующие препараты — левамизол, френтизол — не получили широкого применения при СКВ, хотя имеются отдельные сообщения об эффекте, получаемом при включении этих препаратов в терапию кортикостероидами и цитостатиками при рефракторных к обычным методам лечения формах болезни или при присоединении вторичной инфекции. Большинство авторов сообщают о большом числе серьезных осложнений почти у 50% больных, леченных левамизолом. При более чем 20летнем наблюдении больных СКВ мы использовали левамизол в единичных случаях и всегда отмечали серьезные осложнения. В контролируемом испытании левамизола при СКВ не выявлено его эффективности. Видимо, целесообразно присоединение левамизола при выраженной бактериальной инфекции.

Аминохинолиновые производные и нестероидные противовоспалительные средства служат основными препаратами в лечении больных СКВ без тяжелых висцеральных проявлений и в период снижения доз кортикостероидов и цитостатиков для поддержания ремиссии. Наше многолетнее наблюдение показало, что риск развития офтальмологических осложнений значительно преувеличен. Это подчеркнуто и J. Famaey (1982), отмечающего, что осложнения развиваются лишь при дозе, значительно превышающей оптимальную суточную. В то же время длительное применение этих препаратов в комплексном лечении больных СКВ весьма эффективно.

Из аминохинолиновых препаратов обычно используют делагил (0,25—0,5 г/сут) и плаквенил (0,2—0,4 г/сут). Из НПВП чаще применяют индометацин в качестве дополнительного препарата при стойких артритах, бурситах, полимиалгиях, а также вольтарен, ортофен.

За последние два десятилетия благодаря рациональному использованию кортикостероидных гормонов (КГ) и цитотоксических иммунодепрессантов (ЦИ) удалось значительно улучшить жизненный прогноз больных системной красной волчанкой (СКВ). Проведение пульс-терапии метилпреднизолоном (МП) и циклофосфаном (ЦФ) у больных с волчаночным нефритом, поражением центральной нервной системы (ЦНС) и цитопеническим кризом способствует ускорению сроков достижения клинического улучшения. Патофизиологическим обоснованием для применения ударных доз метилпреднизолона является его способность активно влиять на систему иммунитета и подавлять воспалительные реакции. Один из важнейших эффектов ударных доз КГ — подавление активности нейтрофилов и моноцитов и способность вызывать транзиторную перераспределительную лимфопению. Угнетающее воздействие мегадоз кортикостероидов на функцию В-лимфоцитов приводит к стойкому снижению продукции иммуноглобулинов, а следовательно, и аутоантител, а также к уменьшению образования патологических иммунных комплексов. Из других важных компонентов механизма действия ударных доз КГ заслуживают внимания воздействие на систему цитокинов-интерлейкинов-1,6, фактора некроза опухоли, металлопротеиназ и липокортина, ингибиция экспрессии и функциональной активности Fc и СЗ рецепторов мононуклеарных фагоцитов.

Консервативная терапия с использованием подавляющих доз преднизолона и цитостатиков, назначаемых внутрь, у некоторых больных улучшает клиническую картину, но почти не влияет на жизненный прогноз, особенно в случаях прогрессирующего волчаночного нефрита, церебрального криза и геморрагического пневмонита. Однократное трехдневное применение ПТ МП может за сравнительно короткое время уменьшить клиническую и лабораторную активность при нефротическом синдроме. Однако 5-летняя выживаемость пациентов, как правило, не превышает 60%. Другими словами, ударные дозы МП прекрасно зарекомендовали себя в качестве фактически ургентной терапии, с успехом применяющейся в ситуациях, непосредственно угрожающих жизни пациента, при нарастании симптоматики и в случаях неэффективности или невозможности использования консервативной схемы лечения.

Практически при всех прогрессирующих хронических заболеваниях, в том числе и аутоиммунных, жизненный и социальный прогноз в огромной степени зависит от системного, программного подхода к терапии.

Различные схемы и программы интенсивной терапии у больных СКВ стали появляться уже с середины 80-х годов и сводились к назначению ПТ в ежемесячном режиме в течение полугода. Несколько позже появилась схема программного назначения ПТ в комбинации с циклофосфаном: 1 г циклофосфана может быть добавлен к стандартной пульс-терапии обычно на 2-3-й день лечения или дополнительно к метипреду при ежемесячном режиме. Показанием для комбинированного использования циклофосфана и метипреда является манифестная высокоактивная СКВ с выраженными иммунологическими нарушениями. Программное применение пульс-терапии ЦФ у больных быстро прогрессирующим люпус-нефритом впервые в стране предложила группа исследователей во главе с профессором И. Е. Тареевой. Согласно этой методике, ЦФ вводится внутривенно из расчета 1 г на 1 м 2 поверхности тела 1-2 раза в месяц в течение года. По сравнению с пероральным назначением ЦФ эта программа позволяет добиться хороших и стабильных результатов более чем у 70% больных с прогрессирующим нефритом. Особенно важным представляется то, что внутривенное введение мегадоз ЦФ оказывает значительно меньшее токсическое воздействие на эпителий мочевого пузыря и костный мозг, практически не вызывая геморрагических циститов и агранулоцитоза.

Другое направление интенсивной терапии ревматических заболеваний — экстракорпоральные методы лечения: плазмаферез (ПФ) и практически все сорбционные технологии, гемо- и плазмосорбция. В современном исполнении ПФ осуществляется с помощью центрифужной или мебранной технологии с удалением 40-60 мл плазмы на 1 кг веса больного. Для замещения потери белка используется альбумин или свежезамороженная плазма. Стандартные курсы ПФ состоят из 3-6 процедур, проводимых последовательно или с короткими интервалами, с суммарной эксфузией плазмы до 15 л.

Интерес к ПФ у ревматологов возник на рубеже 60-80-х годов после фундаментальных исследований, посвященных иммунокомплексной природе СКВ, изучению механизмов иммунокомплексного поражения органов и тканей и патогенетической роли антител к нативной ДНК. Представлялось вполне рациональным уменьшить степень тканевых повреждений за счет удаления из циркуляции иммунных комплексов (ЦИК), антител к ДНК (а-ДНК), криоглобулинов и цитокинов.

Первые попытки применения терапевтического ПФ у больных СКВ продемонстрировали возможности этого метода в первую очередь в ситуациях, когда кортикостероидная и иммуносупрессивная терапия оказывается неэффективной, при наличии высокого уровня ЦИК, а-ДНК, криоглобулинемии, цитопениях. Выявлена прямая зависимость между адекватным удалением из циркуляции патологических белковых структур и клиническим эффектом, изучены механизмы деблокирования РЭС и повышения естественного клиренса.

Эффективность плазмафереза (от нескольких процедур до многократно повторяемых серий при неблагоприятном течении СКВ) хорошо известна и доказана в ходе многочисленных, в основном зарубежных, исследований 80-90-х годов. Пока не получено убедительных данных об эффективности ПФ у больных люпус-нефритом. Результаты проведенных в США и Канаде открытых и контролируемых испытаний весьма противоречивы.

Идея синхронной ИТ материализовалась уже в 80-х годах и является практически неотъемлемой частью лечения некоторых системных васкулитов, синдрома Гудпасчера, Вегенера, Хаммана-Ричи, криоглобулинемической пурпуры и поражения центральной и периферической нервной системы при болезни Шегрена. Первые успешные попытки применения синхронной ИТ у больных СКВ были предприняты в 1984 году в Японии, России и Германии: за рубежом — плазмаферез в комбинации с ЦФ, в России — ПФ в комбинации с пульс-терапией МП и ЦФ.

В Институте ревматологии начиная с середины 80-х изучалась эффективность синхронного применения ПФ и пульс-терапии МП и ЦФ у 56 больных СКВ с неблагоприятным жизненным прогнозом. Методика проведения синхронной интенсивной терапии (СИТ) заключалась в следующем: в течение первого месяца больным проводились три процедуры ПФ с удалением не менее 1500 мл плазмы за сеанс, интервалы между процедурами составляли 5-6 дней. После каждой процедуры назначался внутривенно 1 г метипреда, а после второй процедуры к МП добавлялся 1 г ЦФ. Далее в течение года через каждые 3 месяца проводилась одна процедура ПФ с последующим введением 1 г МП и 1 г ЦФ. Основу группы составляли молодые женщины, в подавляющем большинстве с небольшим сроком заболевания, с развернутой клиникой СКВ. Почти у каждого пациента наблюдался прогрессирующий волчаночный нефрит, более чем у половины — нефротический синдром, церебропатия, у трети больных на фоне криоглобулинемии наблюдался распространенный генерализованный васкулит кожи и слизистых оболочек. Высокая клиническая активность сопровождалась значительным повышением уровня антител к ДНК, ЦИК и гипокомплементемией.

Особо следует подчеркнуть, что у половины больных этой группы стандартная терапия, включавшая в себя массивные дозы кортикостероидов и иммунодепрессантов, была неэффективной, а почти трети пациентов адекватная терапия вообще не проводилась.

Многолетнее наблюдение за этой группой больных по окончании 12-месячной СИТ позволило сделать заключение о ее высокой эффективности. Среди этих пациентов 5-летняя выживаемость составила 81%. Наиболее показательными оказались результаты применения СИТ в группе из 12 подростков, у которых течение волчанки, как правило, приобретает фатальный характер. За весь период наблюдения состояние, близкое к клинико-лабораторной ремиссии, было отмечено у 8 из 12 больных, у 2 пациентов эпизодически наблюдались кратковременные обострения СКВ. Ежедневная доза преднизолона составляла от 2,5 до 15 мг, у одной пациентки кортикостероиды были полностью отменены. Большинству больных удалось вернуться к нормальной жизни, учебе, посильной работе, некоторые пациентки вышли замуж и имеют здоровых детей.

Таким образом, программа синхронной интенсивной многомесячной терапии оказывает значительное влияние на клинико-лабораторные проявления и существенно улучшает жизненный и социальный прогноз у больных СКВ с прогностически неблагоприятным вариантом течения. Синхронное назначение ПФ и внутривенное введение ударных доз МП и ЦФ могут использоваться по жизненным показаниям в случаях так называемого волчаночного криза — при тромбоцитопенической пурпуре, церебральной коме, развитии тромбозов, инфарктов и инсультов у больных с антифосфолипидным синдромом и геморрагическим пневмонитом. В этих ситуациях проведение СИТ обычно ограничивается 3-4 последовательными процедурами — вплоть до купирования ургентной ситуации. В случаях с заведомо неблагоприятным долгосрочным жизненным прогнозом — прогрессирующий гломерулонефрит или поражение ЦНС, язвенно-некротический васкулит, острое начало болезни у подростка — требуется проведение длительных программ СИТ.

Нам представляется, что возможности программной СИТ далеко не исчерпаны. Перспективным может оказаться добавление в схему внутривенного иммуноглобулина, моноклональных антител и интерферонов, применение которых способно блокировать образование аутоантител и патологических ЦИК. Весьма актуальным остается индивидуальный подбор программы с более частым (ежемесячным, еженедельным) назначением плазмафереза и ПТ. Особенно важным аспектом, обеспечивающим возможность проведения более длительных и полноценных курсов экстракорпоральных процедур, является внедрение новых технологий обработки плазмы, таких, как каскадная фильтрация и иммуносорбция, применение которых позволяет сводить к минимуму потерю альбумина и селективно удалять из циркуляции патологические аутоантитела и иммунные комплексы.

ГУ Институт ревматологи РАМН, Москва; *Тульская областная больница

Г ерпетические инфекции (ГИ) относятся к числу наиболее социально значимых заболеваний и могут проявляться в разных формах: от пожизненной латентной персистенции до лимфопролиферативных состояний. Инфицированность вирусом герпеса в популяции достигает 65-90%. За последние несколько десятилетий отмечается неуклонный рост числа больных герпес-вирусными инфекциями как за рубежом, так и в России, за последние 5 лет число зарегистрированных случаев по отдельным формам ГИ составляет 90% в год, причем рост инфекции характерен для лиц в возрасте 20-40 лет. Увеличилась частота встречаемости ГИ в сочетании с другими инфекционными и неинфекционными заболеваниями. Особенностями современного течения ГИ являются: стертая клиническая картина, длительное рецидивирующее течение, появление штаммов возбудителей, устойчивых к традиционным лекарственным препаратам [1].
Приводимый ниже пример очень показателен и подтверждает важность своевременного обследования на герпес-вирусную инфекцию пациентов ревматологического профиля.
Пациентка С., 23 года, находилась в ревматологическом отделении ТОБ с 13.03 по 05.04.2006 г. С детства страдает частыми рецидивами herpes labialis.
С августа 20005 г. стали беспокоить эритематозные высыпания на бедрах, голенях с периодическим подъемом температуры тела до 38oС. Лечение антигистаминными препаратами по поводу предполагаемого аллергического дерматита не было эффективно. Состояние ухудшилось в декабре 2005 г., когда высыпания появились на лице, присоединились полиартралгии, лихорадочный синдром, снизился уровень Нb до 96 г/л, СОЭ - 15 мм/ч. Ревматологом по месту жительства заподозрена системная красная волчанка, АНФ 1:160 крапчатого свечения. Была госпитализирована, начата терапия преднизолоном 30 мг/сут, на фоне которой произошла генерализация высыпаний с формированием везикул с прозрачным содержимым, с ухудшением общего состояния. Для уточнения диагноза и схем лечения госпитализирована в Тульскую областную больницу. При поступлении состояние средней тяжести из-за выраженного распространенного полиморфного поражения кожи: множественные везикулы, некоторые с корочками, кольцевидная эритема кожи с везикулами по периферии (рис. 1-3).Суставы внешне не изменены. Лимфатические узлы, печень, селезенка не увеличены. Сердце, легкие - без патологии. В анализах - анемия (100 г/л), лейкоцитоз до 9,7 тыс. без изменения формулы крови. СОЭ 18 мм/ч.Маркеры гепатита В,С отрицательны. Уровень печеночных аминотрансфераз в норме. Иммунологическое обследование, проведенное в ГУ ИР РАМН, выявило АНФ 1:160 гомогенного и крапчатого свечения, АНФ на Нер2 1:320, антикардиолипиновые антитела не обнаружены, IgG-антитела к фосфолипидам повышены в 4 раза. В анализах мочи - лейкоцитурия (6250 в 1мл), высеян St. epidermidis (1 млн в 1 мл). Обследование на хламидиоз, микоплазмоз, уреаплазмоз не выявило инфекции. Но оказалось позитивным исследование на наличие IgM- и IgG-антител к простому герпесу типа I и IgG к цитомегаловирусу(ЦМВ) и Candida albicans. Дерматолог и инфекционист исключили инфекционный характер болезни. В связи с отсутствием эффекта от кортикостероидной терапии и утяжелением состояния проведена заочная консультация больной в ГУ ИР РАМН, высказано предположение о генерализованной герпетической инфекции на фоне иммунодефицита. Рекомендован прием противовирусных препаратов с постепенным снижением дозы кортикостероидов до полной отмены. При повторном осмотре с этим диагнозом согласились дерматолог, инфекционист и иммунолог ТОБ. Парентеральное введение панавира 5,0 мл 5 раз с присоединением ацикловира по 400 мг 3 раза в сутки в течение 10 дней и циклоферона 250 мг 10 раз способствовало позитивной динамике: нормализовалась температура тела, купировались кожные проявления, снизилось СОЭ до 8 мм/ч, титры АНФ и вирусных антител. Пациентка выписана с рекомендациями снижения кортикостероидов до полной отмены.
Учитывая наличие в анамнезе рецидивирующей инфекции простого герпеса типа I (herpes labialis) и прогрессирование кожных высыпаний на фоне высокой дозы преднизолона при отсутствии клинических проявлений системной красной волчанки (СКВ), диагноз СКВ сомнителен. Наличие АНФ может быть обусловлено внутриклеточной персистенцией вируса. В пользу герпетической инфекции свидетельствует позитивная динамика на фоне противовирусной терапии и отсутствие рецидивов герпетических высыпаний.
Настоящее наблюдение свидетельствует о необходимости проведения дифференциальной диагностики с герпес-вирусной инфекцией у больных с неспецифическим для ревматических заболеваний поражением кожных покровов, сопровождающимся лихорадочным синдромом, особенно у лиц с наличием в анамнезе рецидивов простого герпеса типов 1 и 2.

Комментарии
По мнению ряда исследователей (C.Mims, 1987, и др.), существует три группы вирусов, имеющих "перспективное и клиническое будущее". Первая - респираторные вирусы (орто-, парамиксо-, адено-, РС-вирусы и др.), которые быстро эволюционируют и вступают в золотую пору своего существования. Вторая группа - вирусы, передаваемые половым путем (герпес-вирусы, ретровирусы) и хламидии, распространение которых в последние годы обусловлено низкой частотой использования механической барьерной контрацепции при многочисленных половых связях. Третья и наиболее интересная группа вирусов - вирусы, которые персистируют в организме человека в течение длительного времени после первичной инфекции, а зачастую и всю жизнь (вирус гепатита В/С, вирус герпеса и другие) [2].
Среди вирусных заболеваний человека герпес-вирусные инфекции занимают одно из ведущих мест, что объясняется их убиквитарным распространением, многообразием путей передачи инфекций, клинических проявлений, хроническим течением. Герпес-вирусы были впервые идентифицированы в 1924 г.; с тех пор с помощью биологических и иммунохимических методов описано более 100 типов идентичных по морфологии вирусов, но лишь 8 вирусов инфицируют человека (табл. 1).
Морфологически герпес-вирус представляет собой частицу, состоящую из ядра с двунитчатой линейной ДНК, окруженного белковой оболочкой (капсид) правильной формы из 162 капсомеров. Покрыт вирус липидсодержащей оболочкой. Размножается внутриклеточно, образуя внутриядерные включения.
Вирус запускает каскад биохимических реакций и таким образом оказывает влияние на важнейшие звенья иммунной системы: неспецифическую резистентность и антиген-специфический иммунный ответ [3]. Активностью макрофагов, характером вирусной инфекции и способом доставки вирусспецифического антигена В-лимфоцитам определяется резистентность организма к инфекции. С другой стороны, решающее влияние на герпетическую инфекцию оказывает специфический клеточный иммунитет, опосредованный Т-лимфоцитами, который в значительной степени определяет характер течения герпетической инфекции, частоту и интенсивность рецидивов. От продукции В-лимфоцитами антител и от взаимодействия Т-лимфоцитов с инфицированными клетками зависит развитие и состояние приобретенного иммунитета.
На сегодня ясно, что многие инфекционные процессы запускают аутоиммунные реакции, в том числе и вирусные инфекции могут явиться причиной аутоиммунных нарушений.
Существуют две гипотезы развития аутоиммунных заболеваний. Согласно первой, специфический антиген (вирус) рассматривается как запускающий фактор прямого или опосредованного взаимодействия с иммунокомпетентными клетками. По второй - он вызывает дисрегуляцию в иммунной системе [4]. По первой теории возможна репликация вирусов в иммунокомпетентных клетках (Т- и В-лимфоцитах или макрофагах), как это имеет место при инфицировании вирусами семейства Herpes viridae, вирусом гепатита В, кори, паротита, гриппа [5].По второй теории, вирусы могут модулировать продукцию цитокинов, например ИЛ-6, уровень которого повышен при ревматическом артрите (РА). А нуклеарный фактор, контролируемый ИЛ-6 (NF-IL6), вовлечен в транскрипторную регуляцию генов белков острой фазы и распознает элементы капсидной оболочки вирусов как ИЛ-6 [6]. Непрямое воздействие вирусов на иммунную систему способно индуцировать синтез интерферона (ИФН)g на фоне сниженной продукции эндогенного ИНФ [7], однако ИФНg синтезируется совместно с другими цитокинами, например TNF. Совместно они усиливают экспрессию МНС 1-го класса, которая в связи с аутореактивными Т-клетками может приводить к расширенному повреждению ткани, вызванному CD+8 цитотоксическими Т-лимфоцитами. Получены данные об индукции вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ) синтеза IgM-ревматоидного фактора у здоровых лиц и в значительно большей степени у больных РА. Повышенный уровень антител к вирус-капсидному антигену ВЭБ в сыворотке и синовиальной жидкости при РА и СКВ отражает усиленную пролиферацию инфицированных ВЭБ клонов В-клеток, возникающую в результате активации латентной инфекции [8, 9].
Еще один механизм, по которому вирусы могут запускать аутоиммунный процесс, заключается в синтезе антивирусных антител, которые, являясь основной защитой организма, при определенных ситуациях могут оказывать повреждающее действие по отношению к клеткам хозяина. Наиболее изучены перекрестные реакции между вирусными и собственными антигенами, т.е. молекулярная мимикрия. Многие вирусы имеют сходные антигенные (пептидные) последовательности с клетками хозяина, что может быть в результате случайным совпадением или результатом инкорпорации части вирусного белка при вирусной репликации в ДНК хозяина.
Таким образом, в условиях ослабленного иммунологического контроля не только становится невозможной полная элиминация внутриклеточно расположенного вируса, но и создаются благоприятные условия для распространения вируса от клетки по межклеточным мостикам или экстрацеллюлярным путям. Следует отметить, что выявленные нарушения в иммунном статусе сохраняются как в фазе рецидива, так и в фазе ремиссии, что необходимо учитывать при лечении больных ГИ [7].
Первичными воротами вирусной инфекции служат слизистые оболочки полости рта, желудочно-кишечного тракта, половых органов. В большинстве случаев первичное и повторное инфицирование происходит воздушно-капельным путем при прямом контакте или через предметы обихода и гигиены (общие полотенца, носовые платки и т.п.). Доказаны также оральный, генитальный, орогенитальный, трансфузионный, трансплантационный и трансплацентарный пути передачи инфекции. В латентном состоянии вирусы могут длительное время находиться в различных формах.
Высокая распространенность вирусов семейства Herpes viridae в популяции, сходство их клинической симптоматики с ревматическими заболеваниями (РЗ) создает предпосылки для верификации диагноза, так как коморбидная инфекция часто протекает под маской ревматических болезней и других нозологических форм 11.

Рис. 1. Пациентка С. при поступление в стационар.

Рис. 2. Пациентка С. При поступление в стационар. Выраженное распространенное полиморфное поражение кожи: множественные везикулы, некоторые с корочками.

Рис. 3. Та же пациентка с кольцевидной эритемой кожи.

Таблица 1. Характеристика герпес-вирусов человека и основных клинических форм инфекции (по В.А.Исакову и Т.А.Гаранжи, 2004).

Таксономия и обозначение	Синонимы	Основные заболевания, ассоциированные с данным типом герпес-вирусов
Human Herpes Virus 1 ВПГ-1 (HSV-1)	Вирус простого герпеса 1-го типа	Лабиальный герпес, герпес кожи и слизистых оболочек, офтальмогерпес, генитальный герпес, герпетические энцефалиты, пневмониты
Human Herpes Virus 2 ВПГ-2 (HSV-2) Human Herpes Virus 3 ВПГ-3,	Вирус простого герпеса 2-го типа	Генитальный герпес, неонатальный герпес
ВВО-ОГ (VZV)	Вирус ветряной оспы - опоясывающего герпеса	Ветряная оспа, опоясывающий герпес
Human Herpes Virus 4 ВЭБ (EBV)	Вирус Эпштейна-Барр	Инфекционный мононуклеоз, назофарингеальная карцинома, лимфома Беркитта, волосатая лейкоплакия
Human Herpes Virus 5 ЦМВ (HCMV)	Цитомегаловирус	Врожденные поражения ЦНС, ретинопатии, пневмониты, гепатиты, сиалодениты
Human Herpes Virus 6 ВПГ-6 (HHV-6)	В-лимфотропный вирус	Синдром хронической усталости, внезапная экзантема, злокачественные новообразования, аутоиммунная патология, поражение ЦНС
Human Herpes Virus 7 ВПГ-7 (HHV-7)	Т-лимфотропный вирус	Лимфопролиферативные заболевания, синдром хронической усталости, иммунодефицит
Human Herpes Virus 8 ВПГ-8(HHV-8; KSHV)	Вирус cаркомы Капоши	Саркома Капоши,лимфопролиферативные заболевания (лимфома первичного экссудата, многоочаговое заболевание Кастлемана)

Таблица 2. Клиническая классификация Herpes viredae (В.А.Исаков, Д.К.Ермоленко, 1991; В.И.Шахгильдян, 1997).

В зависимости от продолжительности присутствия вируса герпеса (ВГ) в организме	С учетом механизма заражения патологического процесса	В зависимости от клиники и локализации
Непродолжительная циркуляция ВГ: острая форма инаппарантная (бессимптомная) форма	Врожденная	Типичные формы поражение слизистых оболочек и желудочно- кишечного тракта (стоматит, гингивит, фарингит и др.) поражение глаз (офтальмогерпескератит, конъюнктивит и т.д.) поражение кожи (герпес губ, лица, рук, ягодиц и т.д.) генитальный герпес поражение нервной системы (менингит, неврит, энцефалит и т.д.)
Длительная персистенция ВГ: латентная форма хроническая форма (с рецидивами) медленная форма	Приобретенная: первичная вторичная (рецидивирующая)	Генерализованный ВГ висцеральная форма (пневмонии, гепатит, эзофагит и т.д.) диссеминированная форма (клиника вирусного сепсиса) Атипичные формы отечная зостериформная герпетиформная экзема Капоши язвенно-некротическая геморрагическая

Таблица 3. Симптомы и поражения, вызванные ЦМВ и ВЭБ (Т.А.Гаранжа, Ф.П.Филатов, 2004)

ЦМВ	ВЭБ
Повышение температуры тела или эпизодическая повторяющаяся лихорадка	Температура 38-40oС 5-30 дней
Атипичный лимфоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения	Атипичный лимфоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения
Гепатит, гепато-, спленомегалия, повышение трансаминаз	Гепатит, гепато-, спленомегалия, повышение трансаминаз
Боли в мышцах и суставах	Увеличение лимфатических узлов шейной группы
Пневмония (двусторонняя с симметричным поражением легких)	Увеличение бронхолегочных узлов, пневмония
Поражение желудочно-кишечного тракта, язвы органов пищеварения, панкреатит	Поражение желудочно-кишечного тракта, язвы органов пищеварения
Тонзиллит	Фарингит, тонзиллит
Двусторонний хориоретинит	Ретинит
Миокардит	Миокардит
Менингоэнцефалит	Острый психоз, мозжечковый синдром, полирадикулоневрит, минименингоэнцефалит
Кожные высыпания	Кожные высыпания
Оппортунистические инфекции	Оппортунистические инфекции

Таблица 4. Препараты, применяемые в терапии вирусных инфекций

Читайте также: