Основные звенья патогенеза при рс инфекции

РСВ выявляется у населения всех континентов. Исследования показали, что антитела к вирусу обнаруживаются у 40% обследованных. Особое место РС-инфекция занимает среди заболеваний детского возраста: по распространенности и тяжести ей принадлежит первое место среди ОРВИ у детей 1-го года жизни. Она является и одной из основных причин смертности детей этого возраста, а также детей с иммунодефицитом.

У взрослых удельный вес PC-инфекции меньше — не более 10—13% всех ОРВИ. Результаты исследований последних лет позволили изменить взгляд на PC-инфекцию как сравнительно безопасную для взрослого населения. Оказалось, что РС-инфекция может быть причиной развития тяжелой пневмонии, поражения ЦНС и различных патологических состояний и у взрослых. Тяжело инфекция протекает у стариков, сопровождаясь значительной летальностью.

Проблемой PC-инфекция стала для педиатрических учреждений и детских стационаров, являясь одной из основных факторов внутри-больничного инфицирования. Это же создает еще одну проблему — большую степень вероятности заражения сотрудников таких учреждений.

Кратковременность иммунитета, формирующегося после перенесенного заболевания, создает сложности в создании вакцин.

Респираторно-синцитиальная инфекция относится к роду Pneumovirus семейства Рага-mixoviridae. Возбудитель имеет лишь 1 серотип, в котором выделяют 2 классических штамма — Лонг и Рэндолл. Антигенные различия этих штаммов столь незначительны, что не выявляются при исследовании сывороток. Это дает право рассматривать РСВ как единый стабильный серотип.

РСВ имеет плеоморфную или нитчатую форму, размеры 200—300 нм. В отличие от других возбудителей семейства Paramixoviridae он не содержит нейраминидазы и гемагглютинина.

Геном вируса — одноцепочечная нефрагментированная РНК. В настоящее время идентифицируют 13 функционально различающихся РСВ-полипептидов, из которых 10 — вирусспецифические. Вирус содержит М-белок (матриксный или мембранный), имеющий участки, способные взаимодействовать с мембранами инфицированных клеток. Инфекционная активность РСВ обусловлена наличием гликополипеп-тида. Оболочка вируса имеет 2 гликопротеина в виде выростов — F-белок и GP-белок (прикрепляющий, он способствует присоединению вируса к чувствительной клетке, в цитоплазме которой впоследствии происходит репликация вируса).

Большинство РСВ неполноценны, они лишены внутренних структур и неинфекционны.

РСВ хорошо растут на различных культурах клеток, но особый тропизм проявляют к легочной ткани молодых животных и эмбриона человека. Так, в органных культурах из легких трехдневных американских хорьков вирус размножается в 100 раз быстрее, чем в культуре ткани из легких взрослого животного. По-видимому, это явление лежит в основе особой чувствительности маленьких детей к действию РСВ. Клетки, пораженные вирусом, деформируются, сливаются, образуя синцитий. Усиливают процесс слияния клеток тромбин и трипсин. Ри-бавирин подавляет репродукцию РСВ в культуре клеток.

Возможна персистенция вируса в культуре тканей, но формирование ее в организме человека не доказано. Экспериментальной моделью для воспроизведения РС-инфекции являются хлопковые крысы, приматы, белые африканские хорьки.

РСВ нестоек во внешней среде: на одежде, в свежих выделениях, на инструментах, игрушках он погибает через 20 мин — 6 ч. На коже рук может сохраняться до 20—25 мин.

При температуре +37 °С стабильность вируса сохраняется до 1 ч, через 24 ч при этой температуре его инфекционность составляет лишь 10 %. При температуре +55 °С он погибает через 5 мин. Губительно действует быстрое высушивание. Вирус устойчив к медленному замораживанию. Относительно стабилен при рН 4,0 и выше. Чувствителен к хлорамину. Неорганические соли (Мд, Са), глюкоза, сахароза предохраняют вирус от инактивации.

Человек — единственный источник РС-инфекции. Выделяет вирус больной человек с 3-го по 8-й день после заражения, у маленьких детей этот период может затягиваться до 3 нед.

Механизм передачи в основном воздушно-капельный. С капельками носового секрета и отделяемого из трахеи при кашле вирус передается здоровому человеку. Особенность этого процесса — необходимость близкого контакта, поскольку наибольшая возможность инфицирования возникает при попадании в носовые ходы здорового человека крупных капель слизи, содержащих вирус, мелкодисперсные аэрозоли менее опасны. Входными воротами являются также слизистая оболочка глаз, меньшее значение имеет попадание вируса в полость рта, на слизистую оболочку глотки, трахеи. Вирус может быть занесен в глаза и нос руками, загрязненными носовым секретом больного. Описаны случаи заражения через кожу, а также с почечными трансплантатами.

Заболевание отличается высокой контагиозностью, во время внут-рибольничных вспышек инфицируются практически все больные и медицинский персонал. По своей значимости как внутрибольничная РС-инфекция занимает ведущее место. Особенно часто такие эпидемические вспышки возникают в отделениях новорожденных, соматических отделениях для детей младшего возраста, а также в гериатрических учреждениях, стационарах для больных с иммунодефицитом.

Особенно чувствительны к заражению РСВ дети в возрасте до одного года. При первичном контакте с вирусом заболевают все 100% инфицированных, при повторных — около 80%. Уже на 2-м году жизни практически все дети оказываются инфицированными. В возрастной группе до 3 лет имеется повышенный риск заболеть тяжелой формой РС-инфекции. Дети в возрасте после 4 лет и взрослые болеют, как правило, значительно легче, а поэтому достоверной регистрации заболеваемости в этих возрастных группах нет.

Отсутствие стойкого иммунитета после перенесенной РС-инфекции обусловливает ежегодные сезонные (в холодное время года) подъемы заболеваемости с регистрацией наибольшего числа случаев среди детей 1-го года жизни (первичное инфицирование). В остальных случаях эти подъемы связаны с реинфекцией, вероятность которой велика не только у детей, но и у взрослых.

Сезонность отражает показатель коллективного иммунитета со спадом его к концу осени. В годы эпидемических вспышек гриппа наблюдается снижение коллективного иммунитета к PC-инфекции и отмечается более высокая, чем обычно, заболеваемость, вызываемая РСВ. Ежегодные вспышки длятся обычно до 5 мес. Летом, как правило, тяжелые случаи PC-инфекции (бронхиолит) не возникают. Заболевание чаще регистрируют в крупных городах с высокой плотностью населения.

Связи между инфицированностью и расовой принадлежностью не обнаружено. Мальчики заболевают в 1,5 раза чаще девочек.

Возможность участия в эпидемическом процессе домашних и диких животных не доказана.

Общепринятой классификации PC-инфекции нет.

PC-инфекция у детей младшего возраста (до 3 лет) может протекать в форме пневмонии, бронхиолита, у детей старше 4 лет и взрослых может проявляться еще и клиникой назофарингита или бронхита. У маленьких детей эти варианты клинического течения изолированно от поражения нижних дыхательных путей не встречаются. Заболевание протекает в легкой, среднетяжелой, тяжелой и субклинической формах. Критерии тяжести — возраст больного, степень токсикоза и дыхательной недостаточности.

Патогенез PC-инфекции изучен недостаточно. Мало того, имеющиеся данные настолько противоречивы, что к настоящему времени нет единой, признаваемой всеми, теории патогенеза. Предлагаются различные схемы патогенеза, в основу которых положены иммунологическая незрелость младенцев (иммунологический дисбаланс), реакции гиперчувствительности замедленного типа и другие факторы. Вероятно, все эти механизмы играют определенную роль в развитии патологического процесса, но долевое участие каждого из них до конца не выяснено.

Внедрение вируса в организм происходит главным образом через слизистую оболочку носа, если преодолевается нейтрализующая активность носового секрета, связанная частично с наличием неспецифических ингибиторов, в частности антител класса IgA. РСВ является слабым интерфероногеном, который в свою очередь является индуктором активности нормальных киллеров. Таким образом, это звено защиты существенной роли не играет. В том случае, если это реинфекция, в носовом секрете содержатся защитные специфические антитела в титре не менее 1:4. Антитела, имеющиеся в крови, не защищают от инфицирования, они способны лишь облегчить течение болезни.

Тропность вируса к клеткам легких, бронхиол и бронхов обусловливает основную локализацию патологического процесса с развитием бронхита, бронхиолита, пневмонии. Чем меньше возраст ребенка, тем чаще возникают и тяжелее протекают у него пневмония и бронхит.

При бронхите и перибронхите в результате действия защитных факторов (макрофаги, антитела, нормальные киллеры и др.) возникает гибель внеклеточно расположенных вирусов и клеток, содержащих вирус. Результатом являются некроз эпителия, отек и крутлоклеточная инфильтрация подслизистого слоя, гиперсекреция слизи. Все эти факторы приводят к сужению просвета воздухоносных путей, тем более выраженному, чем меньше их калибр. При обширном поражении бронхиальных структур может возникнуть дыхательная недостаточность. Возможна полная обтурация бронхов с развитием ателектазов, что чаще наблюдается при бронхиолите. Дополнительным фактором, способствующим уменьшению просвета бронхов и бронхиол, является их спазм. В основе этого, как полагают, лежат несколько факторов: повышение уровня секреторных и сывороточных IgE, индукция бронхо-спастических факторов в результате взаимодействия иммунных комплексов с нейтрофилами, повышенный выход гистамина как следствие стимулирования лимфоцитов вирусными антигенами.

Поражение легких при РС-инфекции характеризуется интерстициальным воспалением, генерализованной инфильтрацией, отеком и некрозом эпителия бронхов, бронхиол, альвеол.

Избирательной тропностыо вируса к эпителию дыхательных путей объясняется клиническая симптоматика, характер осложнений. Имеются, правда, сведения о способности самого вируса вызывать еще и средний отит. В других органах и тканях РСВ обнаружить пока не удалось. Поэтому некоторые проявления РС-инфекции могут быть обусловлены сенсибилизацией, гипоксией, присоединением вторичной инфекции. Цитотоксические реакции, направленные на уничтожение клеток, инфицированных вирусом, осуществляемые через макрофаги и нормальные киллеры, начинают действовать с первых дней, пик цитотоксической активности приходится на 5-й день после заражения. В ответ на инфекцию в организме вырабатываются антитела против вирусов, их фрагментов и инфицированных клеток. Антитела к F-белку вируса могут подавить слияние клеток и выход вируса из клетки, антитела к GP-белку способны нейтрализовать вирус. Цитотоксические антитела класса IgG проходят через плаценту.

Полагают также, что иммунные комплексы, содержащие компоненты вируса, способны усиливать специфический фагоцитоз, приводящий к инактивации вируса или агрегатов РСВ с антителами. Защитные реакции, направленные на уничтожение вируса и инфицированных клеток, сочетаются с развитием местной сенсибилизации к РСВ и усиливаются при повторных инфицированиях. Обратное развитие бронхиолита сопровождается исчезновением из периферической крови фактора, вызывающего торможение миграции лейкоцитов, который мог отражать уровень сенсибилизации к РСВ в острый период.

Иммунитет, формирующийся после перенесенной РС-инфекции, непродолжительный, при этом местный иммунитет к PC-инфекции в нижних дыхательных путях более продолжительный, чем в верхних. В крови циркулируют специфические антитела класса IgG. При повторных заражениях антитела определяются в более высоких титрах, они сохраняются длительнее, но от реинфекции все же не защищают в период очередного сезонного подъема заболеваемости.

Много спорного в вопросах патогенеза PC-инфекции у детей 1-го года жизни. Не подтверждается существовавшее ранее мнение о том, что дети, имеющие высокие титры материнских антител, защищены от инфекции; наоборот, они болеют тяжелее и длительнее. Сторонники такой точки зрения полагают, что пассивно приобретенные антитела, оставшиеся в организме ребенка, могут блокировать индукцию Т-киллеров и затруднять освобождение от вируса.

Действительно, антитела, полученные от матери, не гарантируют защиту от инфекции, которая все-таки в первые 2—3 нед жизни ребенка протекает легче. Дети старше 3 мес болеют тяжелее, что связано с тем, что концентрация материнских антител к этому времени снижается. У детей 1-го года жизни защитные механизмы при PC-инфекции настолько ненадежны, что реинфекция может наступить уже через несколько недель после первичного инфицирования. Возможно и внутриутробное заражение РСВ от больной матери. У таких детей антитела не появляются и, как полагают, возможно персистирование вируса.

После нескольких встреч с вирусом происходит совершенствование секреторного и сывороточного иммунитета, число заболеваний при очередном контакте с больным уменьшается.

При возникновении PC-инфекции у стариков, как установлено, появление антител запаздывает, их титры не коррелируют с тяжестью течения заболевания, протекающего нередко в виде тяжелых пневмоний и обструктивного бронхита, течение которых еще больше осложняется наличием у большинства из них хронических заболеваний сердца или легких.

Клиническое течение РС-инфекции

Наиболее отчетливо клиника РС-инфекции проявляется у детей в возрасте до 3 лет, причем заболевание может возникнуть и в первые дни после рождения ребенка. Чем старше ребенок, тем легче протекает заболевание.

Инкубационный период составляет 2—5 дней. Первыми проявлениями болезни являются ринорея и фарингит. Грудные дети становятся беспокойными, отказываются от груди, дети старшего возраста жалуются на боль в горле, головную боль. При осмотре обращают на себя внимание обильное серозное отделяемое из носа, гиперемия и отечность задней стенки глотки, бывает конъюнктивит. Через 1—3 дня начинает повышаться температура, достигая иногда 38—39 °С, держится она обычно 3—4 дня. В дальнейшем на фоне развернутой клинической картины болезни возможны периодические кратковременные подъемы температуры. В это же время, а иногда и с первых дней болезни, появляется сухой кашель. С этого времени симптомы заболевания быстро нарастают, ведущим становится кашель, часто возникающий в виде приступов, он может сопровождаться рвотой.

На основании клиники провести дифференциальный диагноз между пневмонией и бронхиолитом (а именно эти клинические формы наиболее часты при РС-инфекции у детей первых трех лет жизни) практически невозможно, тем более, что эти варианты поражений могут сочетаться.

По мере прогрессирования заболевания возникают признаки обструкции бронхов — дыхание становится шумным, свистящим, в нем активно участвуют межреберные мышцы. Иногда грудная клетка выглядит раздутой. Частота дыханий увеличивается, достигая 60 и более, но даже это не в состоянии компенсировать прогрессирующую гипоксемию. Возможны короткие (до 15 с) периоды апноэ. В легких выслушиваются сухие свистящие и влажные хрипы на фоне ослабленного дыхания.

Кожный покров бледен, нередко цианотичен, но иногда при тяжелой гипоксемии цианоза может не быть (т.е. цианоз не всегда критерий тяжести процесса). Возникающая при этом гипоксия ЦНС может сопровождаться адинамией, спутанностью сознания, состоянием прострации.

У детей на фоне поражения бронхиол и легких могут появляться признаки среднего отита, что сопровождается усилением беспокойства, плачем из-за боли в ушах. Этиологическая связь процесса с РС-инфекцией доказана повышением титров специфических антител к РСВ в отделяемом из ушей. Длительность болезни — от 5 дней до 3 нед.

Чем старше ребенок, тем легче протекает заболевание. У детей старше 4 лет и у взрослых существенных различий в течении РС-инфекции нет. При реинфицированиях патологический процесс может протекать бессимптомно и выявляется по нарастанию уровня специфических антител в сыворотке крови.

Клинически выраженные формы у взрослых протекают чаще всего с симптомами поражения верхних дыхательных путей, проявлением чего являются чиханье, насморк, кашель, боль в горле. Заболевание часто сопровождается умеренным повышением температуры, но иногда лихорадка отсутствует. В острый период заболевания могут появляться конъюнктивит, склерит. Задняя стенка глотки и мягкое нёбо отечны, гиперемированы.

Особенностью PC-инфекции по сравнению с другими ОРВИ является более длительное течение — в среднем до 10 дней, но возможны варианты (от 1 до 30 дней), кашель сохраняется дольше других симптомов.

У части взрослых больных (чаще это пациенты с хроническими за-болеваниями легких, сердца, бронхов, с иммунодефицитом) РС-инфекция тоже может протекать с поражением бронхов, бронхиол, легких. Клиника в этих случаях напоминает таковую у маленьких детей: высокая температура, приступообразный кашель, периодические приступы удушья, одышка, цианоз. Появляется тахикардия, определяются глухость сердечных тонов и снижение АД. Перкуторно в легких выявляют эмфизематозные участки, а при аускультации на фоне жесткого дыхания выслушиваются разнокалиберные влажные и сухие хрипы. Признаки поражения легких и бронхов и у взрослых, и у детей младшего возраста сочетаются с явлениями ринита, фарингита. Не характерны для PC-инфекции у взрослых тяжелые обструкции дыхательных путей, явления крупа, апноэ. Хотя случаи развития тяжелого бронхоспазма с летальным исходом описаны и у взрослых.

У стариков PC-инфекция часто проявляется в форме тяжело протекающей бронхопневмонии.

Патогенез (механизм развития заболевания) рассеянного склероза (РС) во многом остается нераскрытым. Очевидно, патогенез намного сложнее, чем представлялось ранее. Традиционное воззрение на РС как на хроническое воспалительное заболевание ЦНС, характеризующееся образованием ограниченных очагов демиелинизации с сохранностью аксонов и формированием реактивного астроцитарного рубца (иначе говоря, фокальный воспалительный процесс белового вещества, патогенез которого сводится к воспалению, демиелинизации и ремиелинизации) — сильное упрощение.

После широкого внедрения высокопольного магнитно-резонансной томографии (МРТ), магнитно-резонансной спектроскопии, МРТ с переносом магнетизации и других методов, а также накопление результатов патоморфологических исследований выяснилось, что:

1. фокальное поражение белого вещества — только часть спектра патологии РС, выраженные нарушения присутствуют и в нормально выглядящем белом веществе, и в сером веществе, и они сопровождаются прогрессирующим снижением объёма мозга;

1. патологические изменения затрагивают не только миелин, но и аксоны, и нейроны;

прогрессирующее поражение головного мозга может протекать и при слабой выраженности воспаления [Kutzelnigg A., Lassmann H., 2014].

Механизм повреждения нервной ткани при РС включает два основных процесса: иммуновоспалительную демиелинизацию с олигодендропатией и нейродегенерацию. Упрощая ситуацию, в патогенезе РС условно можно выделить 5 стадий патологического механизма [Хайбуллин Т.И., Хабиров Ф.А., Девликамовна Ф.И. и соавт., 2010] (см. рисунок).

Рисунок. Формализованная схема патогенеза рассеянного склероза [Хайбуллин Т.И., Хабиров Ф.А., Девликамовна Ф.И. и соавт., 2010]. Объяснения этапов патогенеза читайте в тексте.

I этап — активация аутореактивных лимфоцитов Т-хелперов I типа (Th I). Установлено, что аутореактивные Тh полностью не удаляются в тимусе и в небольшом количестве циркулируют в крови. Предполагают, что вследствие генетических факторов у больных РС аутореактивные Тh обладают функциональными особенностями, в частности, повышенной способностью к активации. В индуцировании аутоиммунного процесса при РС основное значение придают феноменам молекулярной мимикрии и расширению эпитопов, способствующие сенсибилизации Th к собственным антигенам. Дальнейшее развитие аутоиммунного процесса во многом определяется путём дифференцировки Th. При РС преобладает иммунный ответ, индуцируемый Тh I. Также установлена роль Th 17 в индуцировании процессов апоптоза олигодендроцитов и Treg-лимфоцитов в нарушении способности подавлять аутоиммунный процесс.

II этап — миграция аутореактивных Тh в ЦНС через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Активированные Тh на поверхности клеточной мембраны экспрессируют очень поздний антиген-4 (VLA-4) и антиген, ассоциированный с функцией лейкоцитов (LFA-1), в качестве лигандов которых выступают экспрессируемые под действием провоспалительных медиаторов на эндотелии сосудов молекулы сосудистой адгезии (МСА-1, VCAM-1) и межклеточной адгезии-1 (ICAM-1). Межрецепторное взаимодействие способствует фиксации Тh на эндотелии и проникновению через ГЭБ. Впрочем, Тh способны проникать и транцеллюлярно вне воспалительного процесса, таким образом, в настоящее время принята концепция, что имунно-привилегированный статус ЦНС обеспечивается активным взаимодействием нейронов и макроглии с иммунной системой, то есть совокупностью механизмов, посредством которых регулируется активность Тh.

III этап — развитие аутоиммунного воспаления. Проникнув в пределы ЦНС Тh при встрече в аутоантигеном реактивируются, начинают пролиферировать и секретировать комплекс первичных провоспалительных цитокинов: интерлекин 1 бета, интерлекин 2, фактор некроза опухоли альфа, интерферон гамма, которые запускают каскад секреции вторичных медиаторов воспаления. Вследствие этого процесса повышается экспрессия эндотелиальных рецепторов адгезии, повышается проницаемость ГЭБ, происходит миграция в ЦНС макрофагов, цитотоксических лимфоцитов и B-лимфоцитов. Также активируется микроглия (играют роль клеток, презентирующих аутореактивным Тh компоненты миелиновой оболочки), активно участвующие в поддержании воспалительного процесса, что служит критическим моментом в хронизации воспалительного процесса.

IV этап — воспалительный демиелинизирующий процесс. Активированные В-лимфоциты трансформируются в плазматические клетки, которые, проходя через стадии пролиферации и селекции, начинают секретировать олигоклональные иммуноглобулины класса G (Ig G), связывающиеся с целевыми антигенными мишенями миелиновой оболочки и олигодендроцитов, вызывая их повреждение, преимущественно за счёт активации комплемента с образованием мембрано-атакующего комплекса и индукции антителозависимой клеточной цитотоксичности. Параллельно этому активированные мононуклеарные фагоциты секретируют метаболиты кислорода и NO, фагоцитируют разрушенный миелин. В части случаев демиелинизацию обусловливают цитотоксические Т-лимфоциты CD8+. Они вызывают не только лизис олигодендроцитов и демиелинизацию, но и гибель аксонов (процессы нейродегенерации).

По результатам исследований C.F. Lucchinetti и др. (2000) при РС было выделено 4 механизма демиелинизации: макрофаг-ассоциированная, антителоиндуцированная, дистальная олигодендропатия, первичная олигодендроцитарная дегенерация. При первых двух вариантах демиелинизации основной мишенью служит миелиновая оболочка, при последних двух происходит первичное повреждение олигодендроцитов (хотя, по последним данным, описанные паттерны могут существенно перекрываться и наблюдаются только в самых недавно возникших очагах, а с течением времени различия между ними могут полностью исчезать) [Kutzelnigg A., Lassmann H., 2014].

Во многом, локализация очагов демиелинизации в ЦНС и вариант поражения олигодендроцитов и миелина определяется доминирующей направленностью воспалительного процесса против антигенных мишеней (белковые, липидные молекулы), что в свою очередь находится в зависимости от антигенной специфичности аутореактивных Т-лимфоцитов.

Для всех стадий РС характерно сочетание воспалительной демиелинизации и нейродегенеративного процесса — повреждения нервных клеток как непосредственно в области очагов, так и диффузно в ткани мозга. Доказано, что повреждение нервных волокон (преимущественно аксонов) начинается в первые 1–2 года после клинического дебюта РС. Процесс повреждения аксонов наблюдают как в острых и хронических очагах, так и в неизмененном белом и сером веществе. Эти данные позволили говорить об очаговом и диффузном поражениях нервного волокна. Условно выделяют два основных типа аксонального повреждения при РС: непосредственно связанное с воспалением и независимое от него. Под первым понимают массивное повреждение аксонов в зонах активной демиелинизации под воздействием различных факторов воспаления — макрофагов, цитотоксических Т-лимфоцитов, антител.

Повреждения аксонов становятся обратимыми по мере стихания воспаления в очаге. С другой стороны, этот процесс запускает последующую, вторичную дегенерацию аксонов, протекающую с развитием каскада событий, подобных программированной клеточной гибели, и уже не связанную с активностью воспаления, а определяемую отсутствием трофического влияния белков миелина на аксон, повышением уровня внутриаксонального кальция, нарушением процессов фосфорилирования белков цитоскелета и аксонального транспорта. В этих случаях прогрессирование заболевания протекает по типу нейродегенеративного процесса с прогрессированием стойкого неврологического дефицита.

Основным патоморфологическим проявлением РС является наличие очагов воспалительной демиелинизации. Очаги локализуются в различных отделах белого вещества головного и спинного мозга, наиболее часто их выявляют перивентрикулярно, в боковых и задних канатиках спинного мозга, стволе мозга, черве и белом веществе мозжечка, зрительных буграх, под эпендимой боковых желудочков. Размер бляшек колеблется от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров. Количество бляшек нарастает по мере прогрессирования заболевания. Морфологическое строение бляшки зависит от давности ее образования. Выделяют свежие бляшки, характеризующиеся преобладанием очаговой и пучково-сегментарной демиелини-зации при относительной сохранности осевых. В более старых очагах наблюдаются дегенеративные изменения в осевом цилиндре, а также в нервных клетках. По мере старения бляшки изменения претерпевает и нейроглия; ее реактивная пролиферация приводит к формированию глиозного рубца.

Наряду с морфологическими изменениями в области бляшек гистологические и гистохимические изменения обнаруживаются в так называемой неизмененной ткани. По мере нарастания демиелинизации, дегенерации аксонов и нервных клеток прогрессирует атрофия головного и спинного мозга.

V этап — процесс ремиелинизации. Посредством противоспалительных механизмов активность воспалительного демиелинизирующего процесса с течением времени снижается, присоединяются процессы ремиелинизации, обеспечиваемые активацией, миграцией и дифференцировкой клеток-предшественников олигодендроцитов. Данное явление проходит в несколько последовательных стадий, требующих определенного набора ростковых факторов. Ремиелинизацию при РС несовершенная, повреждением чего служат морфологические и функциональные особенности вновь образованной миелиновой оболочки (меньшая толщина миелина, сниженная скорость проведения нервного импульса).

Рассеянный склероз (РС) с его детально изученными клиническими проявлениями и изменчивым течением остается одним из самых таинственных заболеваний со множеством нерешенных вопросов: неизвестной этиологией, сложной совокупностью неясных патогенетических механизмов, ограниченными возможностями успешной терапии. Констатация невероятной сложности проблемы РС стала штампом, однако это факт.

Следует отметить, что после того, как Шарко в середине ХIХ века описал клинические и патоморфологические проявления РС и выделил болезнь в отдельную нозологическую единицу, это заболевание постоянно ставило и продолжает ставить перед неврологами вопросы, ответы на которые, естественно, подвергались и подвергаются сомнению.

Вопросы и ответы на них, отражая эволюцию взглядов наших предшественников на проблему РС, несомненно, способствовали определенному прогрессу в глубоком понимании этого заболевания. В конце ХХ столетия начали использовать современные методические подходы, методы нейровизуализации. Разработка и применение новых классов фармакологических препаратов привели к заметным результатам, преодолевая скептицизм и разочарование относительно возможностей эффективной курации больных РС. Неясных вопросов остается много и сегодня нередко задумываешься: наступит ли такое время, когда ответы на вопросы не будут ставиться под сомнение и будут ли они вообще решены?

Как известно, медицина прикладная наука. Основная ее цель лечение больного. Естественно, терапию необходимо проводить дифференцированно, в зависимости от этиологических факторов, причин, обусловивших развитие заболевания. Поэтому для нас, клиницистов, этиологический принцип был и остается основным, определяющим выбор оптимального метода лечения конкретного больного.

Можно ли сегодня сказать, что мы приблизились к решению вопроса об этиологии РС? К сожалению, нет. Несмотря на усилия исследователей, клиницистов, этиологический фактор заболевания спустя 150 лет после его описания все еще не установлен. В связи с этим, каузальное лечение РС не представляется возможным, возникает естественная необходимость заполнить вакуум: этиология этиотропная терапия.

В последние годы все большее распространение получает теория мультифакторной этиологии РС, согласно которой в развитии заболевания определенную роль играют равным образом генетическая предрасположенность и неизвестный фактор внешней среды. Мнение о главных этиологических факторах более века колеблется между эндогенным и экзогенным (D. S. Comston, 1990).

О возможной генетической предрасположенности в генезе РС известно давно, эта идея высказана впервые более века назад Штрюмпеллем. Недавно проведенные исследования с использованием близнецового метода (A. D. Sadovnick et al., 1993) показали, что роль наследственности велика, но сама по себе недостаточна для развития большинства случаев РС. Фенотип болезни имеет широкую вариабельность и предполагает аутоиммунную природу РС (G. Ebers, 2002).

Из внешнесредовых воздействий роль триггерного фактора отводится инфекционным агентам или вирусам. Гипотеза эта тоже далеко не нова. В конце ХIХ столетия ученик Шарко Пьер-Мари высказал предположение об инфекционной этиологии РС.

На сегодняшний день нет убедительных данных о степени влияния генетических и экзогенных факторов в развитии РС. Нет уверенности и в том, что РС инициируется известным на сегодняшний день вирусом, как и в том, что вирус персистирует в нервной системе в доступной для обнаружения форме. Вероятно, он не персистирует даже в латентном состоянии (S. D. Cook et al., 1996).

Существуют подтверждения влияния многочисленных вирусов в развитии РС. Заслуживают внимания данные эпидемиологических и иммунологических исследований, опубликованные в последнее время (A. Ascherio et al., 2001; N. Moriabadi et al., 2001). В этих работах показано, что инфекции, вероятнее всего, провоцируют или модулируют аутоиммунный процесс при РС.

Обсуждая значение вирусной инфекции в генезе РС, H. Panitch (2001) приводит краткий список агeнтов, причастных к развитию заболевания или индуцирующих его обострение. Это вирусы семейства парамиксовирусов (корь, собачья чумка), герпесвирусов (герпеса-1,-2,-6, Эпштейна-Барр), ретровирусы, аденовирусы (тип 2). По мнению автора, именно эти вирусы претендуют на роль РС-ассоциированного вируса, однако четкую ассоциацию их с РС доказать сложно.

В связи с этим закономерно возникает вопрос: целесообразно ли назначать антивирусную терапию при начальных стадиях демиелинизирующего процесса и в период обострения РС? Умеренный эффект от проводимой в клинике антивирусной терапии в дебюте РС оправдывает такую лечебную тактику. Терапия противовирусными препаратами модулирует иммунный ответ на вирусную инфекцию, в частности на активацию миелинреактивных Т-клеток (E. Bech et al., 2002). В стадии обострения заболевания, даже в случае реактивации вирусной инфекции, доказана эффективность пульстерапии кортикоидами. Это подтверждает необходимость проведения дальнейших исследований для изучения взаимодействия вирусной инфекции и иммунных Т-клеток в генезе РС.

Предполагают влияние на развитие РС экзогенного фактора, ассоциирующегося с определенной географической широтой. Распространение заболевания во времени и в географическом пространстве один из интригующих аспектов болезни, которому находят различные объяснения, включая различия в генетической предрасположенности.

Эпидемиологические исследования, проведенные нами, показали, что за последние 15 лет (с 1985 по 2000 год) показатель распространенности РС в Украине увеличился с 16,3 до 25,1 случая на 100 тыс. населения.

Анализ данных литературы показывает, что среди факторов, возможно играющих роль в развитии РС, кроме вирусной инфекции, чаще приводятся и другие факторы (G. Ebers, 2002).

Факторы, которые, возможно, играют роль в развитии РС: дегенеративные изменения, инфекция, сосудистая дисфункция, полиомиелитоподобная вирусная инфекция, прионы, полигенная модель наследования.

Несмотря на огромное количество выполненных за последние 20 лет нейроиммунологических исследований, о патогенезе РС известно еще очень мало. Несомненным является представление о РС как об иммунологически-опосредованном заболевании, которое может быть индуцировано одним или несколькими внешнесредовыми факторами, обусловлено Т-клеточными механизмами, связано с особенностями иммуногенетики индивида и при этом ассоциировано со многими генами.

Считают, что первичный системный толчок в развитии заболевания осуществляет антиген (вирусная инфекция? суперантиген?). Попадая в периферическую кровь, он фагоцитируется макрофагами, которые презентируют его на своей поверхности в составе рецепторов главного комплекса гистосовместимости. Во время этой начальной фазы антиген распознается Т-хелперами, реактивируются СD4-лимфоциты, в том числе и миелинреактивные, которые относятся к Тh1-подобным.

Антиген в составе главного комплекса гистосовместимости распознается СD8, основная функция которых, как известно, заключается в торможении аутоиммунного процесса в начальных его проявлениях. Вследствие системной иммунологической дисфункции этот процесс нарушается, происходит трансформация СD8-супрессоров-индукторов в цитотоксические СD8-супрессоры-эффекторы. Они, в свою очередь, стимулируют аутореактивные Тh1-клетки с последующим запуском аутоиммунного процесса, продукции провоспалительных цитокинов: ІFN-g, LT, TNF-a.

Каскад этих преобразований приводит к повреждению гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и аутореактивные Т-лимфоциты с СD4-фенотипом к антигену основному белку миелина (ОБМ), протеолипидному протеину (ПЛП) или миелин-олиго-дендроцитарному гликопротеину (МОГ) проникают в ЦНС. Считается, что пусковым механизмом демиелинизации в ЦНС являются именно аутореактивные СD4-лимфоциты. В ткани мозга они реактивируются цитотоксическими Т-лимфоцитами, В-лимфоцитами, глиальными клетками и макрофагами и запускают каскад иммунных реакций: продукцию провоспалительных цитокинов, аутоантител, протеиназ, хемокинов, свободных радикалов, NO. Эти иммунологические и патохимические нарушения обусловливают образование рассеянных периваскулярных очагов воспаления, в первую очередь вокруг посткапиллярных венозных структур. Фокусы воспаления трансформируются в активные очаги демиелинизации и аксонального повреждения. В очаги воспаления врастают глиальные клетки, что приводит к образованию склеротических рубцов, которые и определяют название заболевания РС.

При благоприятном течении заболевания клеточно-опосредованное воспаление может затихать под влиянием регуляторных Т-лимфоцитов, противовоспалительных цитокинов IL-10,IL-4, трансформирующего фактора роста (TGF-(b)), простагландина Е, что способствует ремиелинизации поврежденных аксонов.

Таким образом, согласно приведенной патофизиологической концепции, основными звеньями патогенеза РС являются следующие взаимосвязанные процессы.

Индуцирование одним или несколькими экзогенными агeнтами аутоиммунного ответа на белки миелина.
Системная иммунная дисфункция, инициированная триггерными клетками Th1 с СD4-фенотипом.
Повреждение ГЭБ при повышенной проницаемости или дисфункции ЦНС.

Главные источники повреждения:

медиаторы воспаления (цитокины, нитроксид), активированные макрофаги, аутоантитела;
Тh1-лимфоциты, усиливающие действие провоцирующих факторов;
Тh1-лимфоциты, синтезирующие аутоантитела.

Этапы повреждения ткани мозга:

периваскулярное воспаление;
демиелинизация;
демиелинизация/ремиелинизация;
аксональная дегенерация;
образование глиоза (рубцов).

Несмотря на значительный прогресс в понимании патогенеза РС, точный механизм его развития неясен. Это весьма сложная задача, так как при РС одновременно возникает множество патологических процессов: отек, воспаление, нарушение ГЭБ, де- и ремиелинизация, аксональное повреждение, глиоз; до конца неизвестна последовательность их возникновения. Допускается многообразие патогенетических моделей РС (C. F. Lucchinetti et al., 1996).

Центральное место в понимании патологической физиологии РС принадлежит изучению острого воспаления, демиелинизации и аксонального повреждения на развитие клинических проявлений и уточнению взаимосвязи во времени этих процессов на разных стадиях заболевания.

Известно, что начальным этапом в возникновении очага поражения является нарушение ГЭБ с развитием воспалительного отека, который сам по себе вследствие повышения экстрацеллюлярного давления может вызывать аксональное повреждение, особенно в участках, ограниченных для тканевой экспансии зрительный нерв, спинной мозг (C. Byartmar et al., 2001).

Предполагается, что клинические неврологические проявления у больных с РС возникают вследствие последовательно возникающих, взаимосвязанных патологических процессов: воспаление отек демиелинизация аксональное повреждение.

В начальном периоде РС неврологический дефицит вследствие воспаления, отека, частичной демиелинизации обратимый, в отличие от аксонального повреждения. У пациентов с ремиттирующим течением РС обратимый неврологический дефицит может быть обусловлен блоком проводимости, возникающим в зоне воспаления и демиелинизации, с возможным восстановлением проведения импульсов по пораженным аксонам вследствие их ремиелинизации (рис.1).

В начальном периоде РС фазы активации воспалительного процесса не совпадают с эпизодами выраженных клинических неврологических симптомов, а возникают значительно раньше и сохраняются в период ремиссии. Считается, что воспаление является первичным пусковым механизмом демиелинизации при остром повреждении (B. Kornek et al., 1999), что диагностируется с помощью МРТ-исследования с гадолиниумом в Т1-режиме.

Повреждение аксонов на ранних стадиях РС описано Шарко еще в 1868 году, но эти данные не соответствуют распространенному среди врачей мнению, согласно которому РС демиелинизирующий процесс, а повреждение аксонов наступает через много лет после начала заболевания.

На современном этапе развития неврологической науки главное внимание уделяется аксональному повреждению как основной причине стойкого неврологического дефицита на ранних стадиях РС (B. Тrapp et al., 1998).

Несмотря на то, что повреждение аксонов превалирует на ранних стадиях РС и коррелирует с воспалительными изменениями, вопрос о соотношении во времени этих двух явлений остается открытым: или они возникают одновременно, или аксональное повреждение является следствием начального воспаления (P. Rieckmann, 2002).

Аксональная гипотеза патогенеза РС (P. K. Coyle, H. P. Hartung, 2002) выглядит следующим образом.

У больных РС происходит прогрессирующая потеря аксонов как следствие воспалительного процесса, который, возможно, начинается с самого дебюта заболевания.
На начальном этапе развития РС прогрессирующее поражение аксонов вызывает незначительные клинические проявления вследствие выраженных возможностей ЦНС для компенсации неврологического дефицита.
Через несколько лет после кумулятивной потери аксонов компенсаторные возможности ЦНС истощаются, и с этого момента возникает фаза прогрессирования РС с постоянно нарастающим неврологическим дефицитом (рис.2).

Механизмы повреждения аксонов при РС изучены недостаточно, но полагают, что они неодинаковые на разных стадиях заболевания.

Аксоны непосредственно попадают под прямую иммуноопосредованную атаку.
Аксоны повреждаются при воспалении, направленном против миелиновой оболочки: цитокины, активированные цитотоксические СD8-лимфоциты, глиальные клетки, протеолитические ферменты, протеазы, оксид азота, продукты перекисного окисления липидов, свободные радикалы.
Дегенерация хронически демиелинизированных аксонов наступает вследствие утраты трофической и защитной функции миелиновых оболочек:
- нарушаются глиально-аксональное взаимодействие, которое необходимо для нормального группирования потенциалзависимых натриевых каналов;
- нарушается продукция церебрального трофического фактора (ЦТФ), важного элемента сохранения олигодендроцитов.

Исследования последних лет показали, что второй механизм является ведущим на ранних стадиях развития PC, третий на поздних этапах прогрессирования заболевания; что касается первого, то он, по-видимому, играет меньшую роль. Весьма вероятно, что ведущее значение имеет коалиция разнообразных процессов, которая обусловливает необратимые аксональные повреждения, и эта совокупность факторов у разных пациентов может меняться. Как бы там ни было, чтобы предупредить аксональную потерю, важно учитывать весь комплекс процессов и первично провоцирующие факторы.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

Це нормально — під час кризи відчувати смуток, напругу, розгубленість, страх чи гнів Розмова з людьми, яким ви довіряєте, може допомогти Будьте на зв’язку зі своїми друзями та родиною.

Діти можуть реагувати на стрес по-різному: бути тривожними, відстороненими, розлюченими, збудженими, не відходити від вас ні на крок Іноді стрес може призводити до енурезу Реагуйте на поведінку вашої дитини, підтримуйте її, дослухайтеся до того, що хвилює малечу, приділяйте їй додаткову увагу та оточуйте любов’ю.

COVID-19 – захворювання, спричинене новим коронавірусом SARS-CoV-2, що вражає людей різного віку і призвів до безпрецедентної пандемії. Важкі захворювання органів дихання можуть розвинутись у дорослих, особливо похилого віку, та осіб із супутніми захворюваннями. Наразі наявні обмежені дані щодо вагітних і новонароджених з COVID-19.

Гострі респіраторні захворювання (ГРЗ) є найпоширенішою інфекційною патологією. Серед дорослих частота випадків ГРЗ становить 2-5 епізодів на рік, а в дітей цей показник майже удвічі вищий. Типовою скаргою в пацієнтів із ГРЗ є кашель, що здебільшого і є безпосередньою причиною звернень по медичну допомогу. На жаль, лікарі в таких досить простих випадках часто припускаються помилок, призначаючи непотрібні чи малоефективні препарати. Як правильно лікувати кашель при ГРЗ і чи потрібно його лікувати взагалі? Спробуємо детально розглянути ці аспекти терапії ГРЗ. .

Читайте также: