Геморрагической лихорадке интерферон бета

Содержание

Русское название

Латинское название вещества Интерферон бета-1a

Фармакологическая группа вещества Интерферон бета-1a

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Характеристика вещества Интерферон бета-1a

Рекомбинантный человеческий интерферон бета−1a, вырабатываемый клетками млекопитающих (культура клеток яичника китайского хомячка). Специфическая противовирусная активность — более 200 млн МЕ/мг (1 мл раствора содержит 30 мкг интерферона бета−1а, обладающих 6 млн МЕ антивирусной активности). Существует в гликозилированном виде, содержит 166 аминокислотных остатков и комплексный углеводный фрагмент, связанный с атомом азота. По аминокислотной последовательности идентичен натуральному (естественному) человеческому интерферону бета.

Фармакология

Связывается со специфическими рецепторами на поверхности клеток организма человека и запускает сложный каскад межклеточных взаимодействий, приводящий к интерферон-обусловленной экспрессии многочисленных генных продуктов и маркеров, в т.ч. комплекса гистосовместимости I класса, белка М_х, 2',5'-олигоаденилатсинтетазы, бета₂-микроглобулина и неоптерина.

Маркеры биологической активности (неоптерин, бета₂-микроглобулин и др.) определяются у здоровых доноров и пациентов после парентерального введения доз 15–75 мкг. Концентрация этих маркеров нарастает в течение 12 ч после введения и сохраняется повышенной на протяжении 4–7 дней. Пик биологической активности в типичных случаях отмечается через 48 ч после введения. Точные соотношения между плазменными уровнями интерферона бета−1а и концентрацией белков-маркеров, синтез которых он индуцирует, пока неизвестны.

Стимулирует активность супрессорных клеток, усиливает продукцию интерлейкина−10 и трансформирующего ростового фактора бета, оказывающих при рассеянном склерозе противовоспалительное и иммуносупрессорное действие. Интерферон бета−1а достоверно уменьшает частоту обострений и скорость прогрессирования необратимых неврологических нарушений при ремиттирующем типе течения рассеянного склероза (замедляется прирост числа и площади очагового поражения мозга по данным МРТ). Лечение может сопровождаться появлением антител к интерферону бета−1а. Они понижают его активность in vitro (нейтрализующие антитела) и биологические эффекты (клиническую эффективность) in vivo . При продолжительности лечения 2 года антитела обнаруживаются у 8% больных. По другим данным, спустя 12 мес лечения антитела появляются в сыворотке у 15% пациентов.

Мутагенного действия не обнаружено. Данные по изучению канцерогенности у животных и человека отсутствуют. При исследовании репродуктивной функции у макак-резус, получавших интерферон бета−1а в дозах, в 100 раз превышающих МРДЧ , у некоторых животных наблюдалось прекращение овуляции и понижение уровня прогестерона в сыворотке (эффекты имели обратимый характер). У обезьян, получавших дозы, в 2 раза превышающие недельные рекомендованные, этих изменений выявлено не было.

Введение беременным обезьянам доз, в 100 раз превышающих МРДЧ , не сопровождалось проявлениями тератогенного действия и негативным влиянием на развитие плода. Однако дозы, в 3–5 раз превышающие недельную рекомендованную, вызывали выкидыш (при 2-кратном превышении недельной дозы выкидыша не было). Информация о влиянии на репродуктивную функцию у человека отсутствует.

Фармакокинетические исследования интерферона бета−1а у больных рассеянным склерозом не проводились.

У здоровых добровольцев фармакокинетические параметры зависели от пути введения: при в/м введении в дозе 60 мкг С_max составляла 45 МЕ/мл и достигалась через 3–15 ч, T_1/2 — 10 ч; при п/к введении С_max — 30 МЕ/мл, время ее достижения — 3–18 ч, T_1/2 — 8,6 ч. Биодоступность при в/м введении составляла 40%, при п/к — в 3 раза ниже. Данные, свидетельствующие о возможном проникновении в грудное молоко, отсутствуют.

Применение вещества Интерферон бета-1a

Рецидивирующий рассеянный склероз (при наличии не менее 2 рецидивов неврологической дисфункции в течение 3 лет и отсутствии признаков непрерывного прогрессирования заболевания между рецидивами).

Противопоказания

Гиперчувствительность ( в т.ч. к природному или рекомбинантному бета-интерферону, сывороточному альбумину человека), выраженная депрессия и/или наличие суицидальных мыслей, эпилепсия (при недостаточной эффективности противоэпилептических средств), беременность, кормление грудью.

Ограничения к применению

Возраст до 16 лет (безопасность и эффективность применения не определены).

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA — C.

Побочные действия вещества Интерферон бета-1a

По данным плацебо-контролируемого исследования при в/м введении в дозе 30 мкг 1 раз в неделю, если наблюдалось в 2% случаев и более (в скобках указан % встречаемости в группе плацебо).

Гриппоподобный синдром — 61%(40%), как правило в начале лечения, в т.ч. головная боль 67%(57%), миалгия 34%(15%), лихорадка 23%(13%), озноб 21%(7%), астения 21%(13%).

Со стороны нервной системы и органов чувств: бессонница 19%(16%), головокружение 15%(13%), недомогание 4%(3%), обморок (обычно однократный в начале лечения) 4%(2%), суицидальные тенденции 4%(1%), судороги 3%(0%), нарушение речи 3%(0%), понижение слуха 3%(0%), атаксия 2%(0%).

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): анемия 8%(3%), эозинофилия 5%(4%), вазодилатация 4%(1%), уменьшение гематокрита 3%(1%), аритмия.

Со стороны респираторной системы: развитие инфекций верхних дыхательных путей 31%(28%), синусит 18%(17%), одышка 6%(5%), отит 6%(3%).

Со стороны органов ЖКТ : тошнота 33%(23%), диарея 16%(10%), диспепсия 11%(7%), анорексия 7%(6%).

Аллергические реакции: крапивница 5%(2%), реакции гиперчувствительности 3%(0%).

Прочие: болевой синдром 24%(20%), в т.ч. артралгия 9%(5%), боль в животе 9%(6%), боль в груди 6%(4%); развитие инфекций 11%(6%) в т.ч. Herpes zoster 3%(2%), Herpes simplex 2%(1%); спазм мышц 7%(6%); местные реакции в области введения 4%(1%), в т.ч. воспаление 3%(0%), экхимоз 2%(1%); алопеция 4%(1%); вагинит 4%(2%), повышение уровня АСТ 3%(1%), киста яичника 3%(0%), невус 3%(0%).

Взаимодействие

Совместим с кортикостероидами и АКТГ . Не рекомендуется одновременное применение с миелосупрессивными препаратами, в т.ч. цитостатиками (возможен аддитивный эффект). С осторожностью сочетать со средствами, клиренс которых в значительной степени зависит от системы цитохрома Р450 (противоэпилептические препараты, некоторые антидепрессанты и др.).

Пути введения

Меры предосторожности вещества Интерферон бета-1a

С осторожностью назначают больным с нетяжелым депрессивным состоянием, судорожным синдромом, выраженной почечной и печеночной недостаточностью, тяжелой миелосупрессией. Необходимо тщательное наблюдение за состоянием больных с заболеваниями сердца, в т.ч. стенокардией, застойной сердечной недостаточностью, аритмией. В ходе лечения рекомендуется контролировать клеточный состав крови, в т.ч. число тромбоцитов и лейкоцитарную формулу, а также проводить биохимический анализ крови (включая определение ферментов печени). При наличии признаков угнетения костного мозга необходим более тщательный контроль показателей крови.

Женщин детородного возраста следует информировать о способности интерферона бета−1 вызывать выкидыш и необходимости использовать адекватные меры контрацепции. С осторожностью применять во время работы водителям транспортных средств и людям, профессия которых связана с повышенной концентрацией внимания. Для уменьшения выраженности гриппоподобного синдрома до инъекции и в течение 24 ч после нее возможно использование анальгетиков-антипиретиков.

В случае развития прогрессирующей формы рассеянного склероза лечение следует прекратить.

Особые указания

Продолжительность лечения не определена (опыт более, чем 2-месячного применения отсутствует). Раствор готовят с использованием прилагаемого шприца с растворителем.

Оглавление диссертации Мурзабаева, Расима Тимерьяновна :: 2003 :: Москва

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Современные аспекты этиологии и патогенеза ГЛПС.

1.2. Роль иммунных и иммунопатологических реакций в патогенезе ГЛПС.

1.3. Цитокины в реакциях воспаления и иммунного ответа.

1.4. Система интерферона и иммунитета в патогенезе вирусных инфекций.

1.5. Современное состояние противовирусной терапии ГЛПС.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

2.1. Объем исследований.

2.2. Методы исследований.

2.2.1. Методы определения показателей клеточного иммунитета.

2.2.2. Определение содержания ИЛ-1, ФНО-а в сыворотке крови.

2.2.3. Определение показателей интерферонового статуса.

2.2.4. Методы определения показателей гемостаза.

2.3. Методы статистической обработки.

Глава 3. КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

3.1. Клинико-эпидемиологические особенности ГЛПС в Республике Башкортостан.

3.2. Клинико-лабораторная характеристика больных.

Глава 4. СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ИФН У БОЛЬНЫХ ГЛПС В

4.1. Интерфероногенез y больных ГЛПС в зависимости от степени тяжести в динамике болезни.

4.2. Интерферонообразование лейкоцитами крови в разных условиях индукции.

Глава 5. ВЗАИМОСВЯЗЬ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИНТЕРФЕРОНОВОГО

СТАТУСА И ИММУННОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ГЛПС.

5.1. Показатели интерферонового статуса и иммунный ответ при ГЛПС в зависимости от тяжести течения болезни.

5.2. Взаимосвязь иммунной и интерфероновой систем у больных ГЛПС.

5.3. Содержание провоспалительных цитокинов и сывороточного интерферона у больных ГЛПС.

Глава 6. ВЗАИМОСВЯЗЬ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА, ИНТЕРФЕРОНА

И ИММУНИТЕТА У БОЛЬНЫХ ГЛПС.

6.1. Нарушения гемостаза у больных ГЛПС.

6.2. Взаимосвязь систем гемостаза, интерферона и иммунитета.

Глава 7. ПОКАЗАТЕЛИ СИСТЕМЫ ИНТЕРФЕРОНА И ИММУНИТЕТА У БОЛЬНЫХ ГЛПС ПРИ ВКЛЮЧЕНИИ В КОМПЛЕКСНУЮ ТЕРАПИЮ ВИФЕРОНА.

7.1. Обоснование рациональной схемы применения виферона.

7.2. Клинико-лабораторная оценка лечебной эффективности препарата.

7.3. Влияние виферона на факторы клеточного иммунитета.

7.4. Динамика интерферонового статуса при использовании виферона.

7.5. Исходы ГЛПС после виферонотерапии.

Глава 8. ИНДУКТОРЫ ИНТЕРФЕРОНА В КОМПЛЕКСНОЙ

ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ГЛПС.

8.1. Оценка терапевтической эффективности йодантипирина у больных ГЛПС.

8.2. Анандин в комплексной терапии больных ГЛПС.".

Введение диссертации по теме "Инфекционные болезни", Мурзабаева, Расима Тимерьяновна, автореферат

Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПО п, вирусная природно-очаговая инфекция °

^ —, пораженн^Г^ГиГ^^ лым течением с о*™«™ М' неРедко тяжеечением с развитием осложнений [170 182 198]

- —и заболеваемости в г УГ " " '"7 "ень аемости в г. Уфе составил 574,9; по РБ - 224 4 на 1 ПО Г.

133, 191 2141 R PK „ ыс- населения)

lz иммунного ответа- —о« ре. процессов при различных вариантах течения ГЛПС ™

-и иммун„„го ответа и сое Jl^I3Г " Ю

Система ИФН обладает полифункциональной активностью, оказывает клеточно-опосредованное противовирусное действие, а также иммуномоду-лирующий эффект, усиливая функциональную активность Т- и В-лимфоцитов, цитотоксичность естественных киллеров (ЕК) [54, 187,210, 234, 236, 253, 266]. Однако комплексных работ, посвященных многостороннему изучению системы ИФН, нет, результаты имеющихся исследований носят фрагментарный характер. Остаются неизученными процессы а- и у-интерферонообразования при данном заболевании, механизмы, определяющие возникновение нарушений в интерфероногенезе, их взаимосвязь с особенностями иммунного ответа и состоянием гемостаза.

Важной проблемой остается лечение больных ГЛПС, поскольку до сих пор нет эффективных средств этиотропной терапии заболевания. В литературе имеются лишь отдельные сообщения о включении препаратов ИФН в комплексную терапию больных ГЛПС [70, 120, 158, 219, 280]. При этом доза препаратов и продолжительность терапии выбраны эмпирически и эффективность лечения оценивалась только по клинико-иммунологическим критериям.

Вышеизложенное определило цель и задачи нашей работы.

Целью настоящего исследования явилась разработка новых способов этиотропной терапии и критериев оценки тяжести и прогноза заболевания на основании выяснения патогенетической роли системы ИФН и взаимосвязи ее с особенностями иммунного ответа и гемостаза у больных ГЛПС.

1. Изучить состояние системы ИФН [содержание сывороточного-ИФН, образование а- и 7- ИФН лейкоцитами периферической крови (ЛПК)] при ГЛПС различной тяжести в динамике заболевания. Выяснить механизмы нарушения интерфероногенеза у больных ГЛПС путем оценки о«- и 7 - интерферонообразования в различных условиях индукции.

2. Провести изучение состояния системы иммунитета, включая субпопуляций лимфоцитов (СЭЗ+, СР4+, СР8+, СЭ72+), фагоцитарный индекс, уровень иммуноглобулинов А, М, О и провоспалительных ци-токинов (ИЛ-1, ФНО-а).

3. Изучить взаимосвязь развития нарушений интерфероногенеза и особенностей иммунного ответа при различных вариантах клинического течения ГЛПС.

4. Провести изучение ряда параметров тромбоцитарного и прокоагу-лянтно-фибринолитического звена гемостаза и наличия взаимосвязи с показателями ИФН статуса.

5. Разработать рациональную схему применения и оценить лечебную эффективность виферона у больных ГЛПС, изучить влияние препарата на клинические проявления болезни, показатели системы ИФН, иммунитета.

6. Провести оценку терапевтической эффективности индукторов ИФН (йодантипирина и анандина) у больных ГЛПС.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У больных ГЛПС при всех клинических формах болезни развиваются изменения в интерфероновом статусе, носят однонаправленный характер, в разгар болезни с повышением титров циркулирующего ИФН и значительным угнетением о- и гинтерферонпродуцирующей способности лейкоцитов.

2. Изменения в интерфероновом статусе зависят от степени тяжести течения ГЛПС. При легкой форме болезни нарушения в системе ИФН носят умеренно выраженный характер и к периоду реконвалесценции достигают нормализации. При среднетяжелых и тяжелых формах ГЛПС снижение а- и 7-интерферонообразования является более глубоким с замедленным восстановлением и сохраняющейся супрессией в стадии ранней реконвалесценции.

3. Угнетение а- и >интерферонообразования лейкоцитами крови определяется снижением абсолютного и относительного содержания основных субпопуляций лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD8+, CD72+) и истощением их функциональной активности вследствие формирования напряженного иммунного ответа на развитие вирусной инфекции.

4. У больных ГЛПС в зависимости от тяжести течения и стадии болезни определяются фазовые нарушения гемостаза, характеризующиеся гиперкоа-гуляционной направленностью их при среднетяжелой форме и гипокоагуля-ционной - у больных тяжелой формой ГЛПС, при этом высокий уровень сывороточного ИФН, провоспалительных цитокинов в разгар болезни коррелирует с нарушениями прокоагулянтно-фибринолитического и особенно тром-боцитарного звена гемостаза.

5. Включение в комплексную терапию больных среднетяжелой и тяжелой формой ГЛПС виферона в ранние сроки (до 5 дня болезни) оказывает стимулирующий эффект на с и 7-интерфероногенез, клеточные факторы иммунитета, фагоцитоз и сопровождается укорочением длительности и выраженности основных клинических симптомов болезни, более полным выздоровлением.

6. Назначение йодантипирнна в ранние сроки заболевания (до 5 дня болезни) у больных ГЛПС способствует положительной динамике клинических симптомов, функциональной способности почек, ИФН статуса и факторов клеточного иммунитета. Его применение ограничено при выраженном диспепсическом синдроме на фоне тяжелого течения болезни.

7. В комплексной терапии больных среднетяжелой и тяжелой формой ГЛПС в ранние сроки болезни (до 5 дня) анандин значительно снижает длительность и выраженность лихорадки, синдрома интоксикации, почечного синдрома, также проявляет иммуномодулирующее и стимулирующее интер-фероногенез действие.

Научная новизна работы.

Проведено изучение состояния интерфероногенеза при всех клинических формах ГЛПС с углубленным исследованием некоторых механизмов возникающих нарушений. Установлено, что, несмотря на наличие однонаправленных тенденций, степень выраженности и длительность развивающихся отклонений в функционировании системы ИФН тесно связана с особенностями становления иммунного ответа, включая гуморальные и клеточные факторы иммунитета, провоспалительные цитокины. Показано, что особенности функционирования системы ИФН отражают степень тяжести и прогноз ГЛПС.

Впервые изучено значение взаимодействия компонентов ИФН системы, иммунитета с тромбоцитарным, прокоагулянтно-фибринолитическим звеньями гемостаза в патогенезе ГЛПС.

Проведена комплексная оценка клинической эффективности новой лекарственной формы рекомбинантного ИФН-а2в - виферона, также индукторов ИФН - йодантипирина, анандина у больных ГЛПС, разработаны схемы лечения. Выяснены механизмы ответной реакции системы ИФН и иммунитета у больных ГЛПС на использованные лекарственные препараты.

Практическая значимость работы. Разработаны дополнительные критерии для определения степени тяжести ГЛПС, улучшающие качество диагностики заболевания и его осложнений. На основании клинико-лабораторных исследований показана патогенетическая обоснованность и клиническая эффективность интерферонотерапии при ГЛПС. Разработаны показания к применению и рациональная схема лечения вифероном, йодан-типирином и анандином больных ГЛПС.

Объем и структура работы. Работа изложена на 276 страницах машинописного текста и состоит из введения, 8 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 377 наименований, из них 157 зарубежных. Работа иллюстрирована 47 таблицами, 26 рисунками и 2 фотографиями.

МАИ, доктор биологических наук, профессор В.В. Малиновская) НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи РАМН (г. Москва). Иммунологические исследования и изучение гемостаза проведены в центральной научно-исследовательской лаборатории БГМУ (зав. лабораторией - доктор медицинских наук, профессор В.В. Сперанский) и на базе клинической лаборатории городской клинической инфекционной больницы (ГКИБ) № 4 г. Уфы (главный врач - Р.Я. Мухаме-тов).

Заключение диссертационного исследования на тему "Система интерферона и иммунный статус больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом, разработка новых способов терапии"

1. В патогенезе ГЛПС участвуют система интерферона во взаимосвязи с системой иммунитета и гемостаза, которые в совокупности определяют особенности течения болезни и могут быть использованы в качестве критериев оценки степени тяжести и прогноза заболевания.

2. Изменения в интерфероновом статусе зависели от степени тяжести и периода болезни. При легкой форме ГЛПС нарушения в системе ИФН были умеренными и к периоду выздоровления наступила их нормализация. При среднетяжелой и тяжелой формах болезни регистрировалось существенное угнетение а- и 7-интерферонообразования с замедленными темпами восстановления и к моменту выписки из стационара сохранялась супрессия интер-фероногенеза, свидетельствуя о незавершенности патологического процесса.

3. Система интерферона и иммунитета функционируют в тесной взаимосвязи, при этом угнетение а- и 7-интерферонообразования лейкоцитами крови сопровождалось снижением абсолютного и относительного содержания основных субпопуляций лимфоцитов (СЭЗ+, СЭ4+, СЭ8+, СТ)12+) и истощением их функциональной активности вследствие формирования напряженной ответной реакции на инфекционный процесс.

4. У больных ГЛПС выявлены фазовые нарушения гемостаза, характеризующиеся гиперкоагуляционной направленностью при среднетяжелой форме и гипокоагуляционной - у больных тяжелой формой ГЛПС. Корреляционный анализ выявил наличие тесной взаимосвязи разной направленности между уровнем сывороточного ИФН, провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ФНО-а) и показателями прокоагулянтно-фибринолитического и особенно тромбоцитарного звеньев гемостаза в разгар болезни, что подтверждает инициирующую роль иммунных и воспалительных реакций в развитии нарушений гемостаза.

5. Включение в комплексную терапию больных среднетяжелой и тяжелой формой ГЛПС до 5 дня болезни виферона стимулировало о- и 7 - интер-фероногенез, клеточные факторы иммунитета, фагоцитоз, что сопровождалось укорочением длительности и выраженности основных клинических симптомов болезни, редким присоединением бактериальных и вирусных суперинфекций, более полным выздоровлением.

6. Назначение йодантипирина в ранние сроки (до 5 дня болезни) у больных среднетяжелой формой ГЛПС в значительной, при тяжелом течении болезни в умеренной степени способствовало положительной динамике клинических симптомов, функциональной способности почек, интерферонового статуса и факторов клеточного иммунитета. Применение препарата было невозможным у 1/3 пациентов на фоне выраженного диспепсического синдрома, развивающегося в олигоанурическом периоде тяжелой формы болезни.

7. Использование анандина у больных среднетяжелой формой ГЛПС в ранние сроки (до 5 дня болезни) оказывало выраженное положительное влияние на клиническое течение заболевания, существенное стимулирующее действие на интерфероногенез и факторы гуморального звена иммунитета. При тяжелом течении болезни назначение препарата по данной схеме оказалось недостаточно эффективным, что определяет необходимость усовершенствования схемы применения анандина у данного контингента пациентов, учитывая отсутствие токсичности и других побочных эффектов, а также парентеральный способ введения препарата.

1. Для оценки тяжести клинического течения, прогноза болезни и терапевтической эффективности препаратов и индукторов ИФН при ГЛПС, помимо общепринятых методов исследования, следует использовать показатели интерферонового статуса (уровень сывороточного ИФН, способность лейкоцитов крови продуцировать а- и у-интерферон).

2. Для оценки тяжести и прогноза ГЛПС целесообразно исследовать показатели клеточного иммунитета. Снижение количества СОЗ+, С04+, особенно С08+ субпопуляций лимфоцитов в олигурическом периоде и замедленное их восстановление свидетельствует о тяжести течения и прогнозирует возможные осложнения болезни.

3. Для оптимизации прогноза ГЛПС в олигурическом периоде целесообразно исследовать уровень сывороточного интерферона и количество тромбоцитов в периферической крови. Значительное снижение тромбоцитов при нормальных или сниженных титрах циркулирующего интерферона позволяет прогнозировать тяжелое течение болезни.

4. В комплексную терапию больных среднетяжелой и тяжелой формой ГЛПС рекомендуется включать рекомбинантный ИФН-а2в в суппозиториях -виферон не позднее 5 дня болезни по 1 млн. МЕ (1 свеча) 2 раза в день рек-тально с интервалом 12 часов в первые 5 дней. Затем продолжать введение препарата 1 раз в 3 дня в той же суточной дозе на 8, 11, 14, 17, 20 дни от начала интерферонотерапии. Курсовая доза виферона составляет 20 млн. МЕ. Переносимость препарата была удовлетворительной, случаев отмены препарата не было.

5. С противовирусной и иммуномодулирующей целью больным средне-тяжелой и при отсутствии выраженного диспепсического синдрома ограниченному контингенту (2/3) пациентов тяжелой формой ГЛПС в ранние сроки до 5 дня болезни) рекомендуется назначать йодантипирин, учитывая отсутствие токсичности и других побочных эффектов и дешевизну препарата. Йодантипирин применяется по следующей схеме: по 0,2 (2 таблетки) 3 раза в день в первые 5 дней, затем по 0, 1 (1 таблетка) 3 раза в сутки в течение последующих пяти дней. Курсовая доза препарата составляет 4, 5 грамма (45 таблеток).

6. В комплексную терапию больных среднетяжелой формой ГЛПС в ранние сроки (до 5 дня болезни) рекомендуется включение анандина по схеме: по 2,0 мл в мышцу 1 раз в сутки в течение 5 дней. Курсовая доза препарата составляет 10 мл. Учитывая недостаточную эффективность применения анандина по данной схеме при тяжелом течении болезни, в то же время отсутствие токсичности, наиболее адекватный при наличии диспепсического синдрома парентеральный способ введения данного препарата, необходимо усовершенствовать схему использования анандина у больных тяжелой формой ГЛПС.

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

Самарcкий Государственный медицинский университет

Г еморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) – острая вирусная зоонозная инфекция, характеризующаяся цикличным течением, синдромом интоксикации, геморрагическими проявлениями, развитием острой почечной недостаточности и имеющая в своей основе поражение вирусом мелких сосудов с последующим развитием иммунопатологических процессов.

Возбудителем данной инфекции является вирус, который относится к семейству Bunyaviridae рода Hantavirus и включает в себя около 30 серологически и генетически отличающихся друг от друга хантавирусов [20,22,26].

В настоящее время описаны две клинические формы хантавирусной инфекции: ГЛПС, возбудителями которой являются вирусы Hantaan, Seoul, Puumula и Belgrad/Dobrava, и хантавирусный пульмональный синдром (ХПС), впервые описанный в США в 1993 году, вызываемый хантавирусами Sin Nombre, New–York, Black Creek Canal, Bayou, Laguna Negra, Andes [23,24,27]. На территории России регистрируется только первая клиническая форма и установлена циркуляция семи, в том числе 4–х патогенных хантавирусных типов. В европейских очагах возбудителем заболевания в подавляющем проценте случаев является тип Пуумула, в азиатских – тип Хантаан [7]. Основной источник инфекции – мышевидные грызуны. На Европейской территории основное эпидемиологическое значение имеет рыжая полевка (Clethrionomys glareolus), обитающая в некоторых лесных регионах нашей страны. Заболевание имеет аэрогенный механизм заражения, который реализуется при посещении человеком мест обитания грызунов. ГЛПС по заболеваемости занимает первое место среди природно–очаговых инфекций в РФ. Число зарегистрированных случаев в отдельные годы может достигать 20 тысяч и более. На Европейскую территорию (Волго–Вятский, Поволжский регионы) приходится 97% всех заболевших ГЛПС [17]. Самарская область является активно действующим очагом. Заболеваемость в некоторые годы достигает 60 на 100 000 населения.

В настоящее время этиотропная терапия ГЛПС практически не разработана. В литературе имеются единичные публикации, посвященные применению специфического иммуноглобулина [16], гипериммунной плазмы [20,21], интерферона (ИФ) [10,32] и его индукторов [24] в качестве средств лечения данной инфекции. Учитывая вирусную природу заболевания и противовирусную активность ИФ, представляет интерес изучение эффективности применения индукторов эндогенного ИФ в лечении ГЛПС.

Целью настоящей работы явилась оценка эффективности применения индуктора эндогенного ИФ – Амиксина (тилорона, регистрационный номер 96/252/3) в лечении больных ГЛПС. Теоретическими предпосылками возможной эффективности препарата явились сведения о вирусемии при ГЛПС до 10–го и более дня от начала заболевания и противовирусная активность Амиксина в отношении экспериментальной формы данной инфекции [8]. Амиксин оказался эффективным также при экспериментальной форме лихорадки Западного Нила [9] и при вирусной лихорадке долины Рифт, относящейся к буньявирусным инфекциям [2]. Кроме того, доказана эффективность препарата при вирусных гепатитах [4,6,11,15,18,19], гриппе и других ОРВИ [4,13,14], герпетической инфекции [1,4].

Материалы и методы

В группу пациентов, получавших Амиксин, вошло 25 больных ГЛПС, которые лечились в клинике инфекционных болезней Самарского ГМУ. Все пациенты были старше 16 лет. Степень тяжести заболевания определялась в первые 2 дня нахождения больного в стационаре согласно классификации В.И. Рощупкина [12]. Больных со среднетяжелым течением инфекции было 12, с тяжелым – 13. Препарат назначался внутрь не позже 6 дня от начала заболевания по схеме, рекомендованной для лечения острых вирусных инфекций: 125 мг 2 раза в сутки 2 дня подряд и 125 мг однократно через 48 часов [4]. Препарат переносился хорошо, побочных эффектов выявлено не было. Контрольную группу составил 91 больной ГЛПС. Распределение больных по степеням тяжести в опытной и контрольной группах были идентичны. Проводился сравнительный анализ продолжительности клинических симптомов и синдромов в двух группах. В зависимости от периода болезни оценивались результаты общеклинических и биохимических анализов крови и мочи. Сравнивался уровень специфических антител против хантавирусов в сыворотке крови на основе непрямого метода флюоресцирующих антител (НМФА). Использовались антигены серотипов Пуумула, Хантаан, Сеул и Добрава/Белград [3]. Определение специфических IgM и IgG к вирусам Пуумала и Хантаан проводилось на основе иммуноферментного анализа с использованием рекомбинантного антигена [25]. Определение уровня интерферона в сыворотке крови проводили с помощью метода титрования в культуре диплоидных клеток человека М–19 с использованием микрометода на 96 луночных культуральных панелях. Тест–вирусом служил вирус энцефаломиокардита мышей. За единицу активности интерферона принимали величину, обратную конечному разведению интерферона, при котором наблюдается 50% защита клеток от 100 ТЦПД50 тест–вируса [5]. Для более достоверной оценки результатов использовались значения десятичных логарифмов разведений (lg).

Результаты и обсуждение

В группе больных, принимавших Амиксин, по сравнению с контрольной достоверно короче была продолжительность головной боли: 6,80±0,66 дней и 9,24±0,48 дней соответственно (р Амиксин (торговое название)

1. Баткаев Э.А., Гаврилова А.В., Тышкевич А.В., Корсунская И.М., Трубачев А.А. Амиксин в комплексной терапии урогенитального хламидиоза и рецидивирующего генитального герпеса. – Вестник последипломного медицинского образования, 1998, №19, с.18.

2. Березина Л.Ю., Носик Н.Н., Литвинова Л.А., Лаврухина Л.А., Лихов С.А. Защитный эффект амиксина и его аналогов при буньявирусных инфекциях. Итоги науки и техники. Арбовирусы и арбовирусные инфекции. Серия вирусология. Москва – 1991,Том 24, с.78.

3. Дзагурова Т.К., Ткаченко Е.А., Петров В.А. Эффективность применения культуральных антигенов для серодиагностики ГЛПС с помощью метода иммунофлюоресценции. Вопросы вирусологии, 1988, 1, с.71–75.

4. Ершов Ф.И., Баткаев Э.А., Головкин В.И., Киселев О.И., Турьянов М.Х. АМИКСИН. Применение в терапии острых и хронических вирусных заболеваний. Рекомендации для врачей. Москва, 1998, 20 с.

5. Ершов Ф.И. Вопросы вирусологии 1982 ,6, стр 92.

7. Лещинская Е.В., Ткаченко Е.А., Рыльцева Е.В. и др. К характеристике эндемических очагов ГЛПС в разных регионах СССР. Вопр.вирусол. 1990, № 1, с.42–45

10. Мавзютова Г.А., Фазлыева Р.М., Бобкова Е.В. Иммуномодулирующий эффект альфа1–интерферона в комплексной терапии геморрагической лихорадки с почечным синдромом. Журнал микробиологии и эпидемиологии, 1996, №6, с.80–81.

11. Применеие индуктора интерферона Амиксина в лечении острых и хронических вирусных гепатитов. Методические рекомендации, Москва–1999, 10 с.

12. Рощупкин В.И., Суздальцев А.А.. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом. Куйбышев.1990.– С.12–14.

15. Серебряков М.Ю., Тищенко М.С., Байрамова Э.Б., Серебряков Д.Ю., Гаврилов А.А. Амиксин и циклоферон в лечении вирусных гепатитов. Пятый Российский съезд врачей–инфекционистов. Тезисы докладов. Москва, 1998. С. 279–280.

16. Суздальцев А.А. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (современные критерии оценки тяжести течения, эффективности лечения и прогноза). Автореферат диссертации д.м.н., Санкт–Петербург, 1992, 19 с.

17. Ткаченко Е.А. Эпидемиологические аспекты изучения геморрагической лихорадки с почечным синдромом в России. Инфекционные болезни на рубеже ХХI века. Материалы научно–практической конференции. Ч.2, Москва, 2000, 58

18. Турьянов М.Х., Алленов М.Н., Сапронов Г.В., Ловчинская О.Б., Тетова В.Б., Гуриева З.С., Алятин Ю.С., Алешкович Т.В. Лечение больных вирусным гепатитом С и вирусным гепатитом В+С индуктором интерферона Амиксином. Пятый Российский съезд врачей–инфекционистов. Тезисы докладов. С.392–393.

19. Турьянов М.Х., Алленов М.Н., Сапронов Г.В. Анализ эффективности противовирусной терапии при ОВГВ. Пятый Российский съезд инфекционистов. Тезисы докладов. С.391–392.

20. Фазлыева Р.М., Хунафина Д.Х., Камилов Ф.Х.. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом в республике Башкортастан. Уфа, 1995.– 243 с.

21. Хунафина Д.Х., Шамсиева А.М., Фазлыева Р.М. Комплексное лечение больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом. Актуальные вопросы изучения клещевого энцефалита и геморрагической лихорадки с почечным синдромом в их природных очагах. Тезисы докладов научно–практической конференции г.Ижевск. 1990, с.226–227.

22. Avsic–Zupanc T, Toney A, Anderson K, Chu YK, Schmaljohn C. Genetic and antigenic properties of Dobrava virus: a unique member of the Hantavirus genus, family Bunyaviridae. J Gen Virol. 1995, 76, p.2801–8.

24. Hunafina D.H., E.K.Alekhin, R.T.Murzabaeva et al. Interferon inducers: appication in hemorrhagic fever with renal syndrome patients. Abstracts of 5 th intern. Confer. on HFRS, HPS and Hantaviruses. Annecy, France, 2001, p.139.

25. Ivanov A.P., E.A. Tkachenko, V.A. Petrov, Y. Pashkov, T.K. Dzagurova, T.P. Vladimirova, G.M. Voronkova, G. van der Groen – Enzyme immunoassay for the detection of virus specific IgG and IgM antibody in patients with HFRS. Arch. Virol., 1988, 100: 1–7.

26. Lee Ho Wang, Charles Calisher, Connie Schmaljohn. 1998. Manual of Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome and Hantavirus Pulmonary Syndrome. WHO collaborating Center for Virus Reference and Research, Seoul, 250 p.

27. Nichol S., Spiropoulou C., Morzunov S. et al. Genetic identification of a novel hantavirus associated with an outbreak of acute respiratory illnes in the southwestern United States. Science 1993, 262, p.914–917.