Даптомицин при инфекционном эндокардите

Фармакологическое действие

Антибиотик, циклический липопептид природного происхождения. Активен только в отношении грамположительных бактерий.

Даптомицин в присутствии ионов кальция связывается с клеточной мембраной (как в фазе роста бактериальной клетки, так и в состоянии покоя), вызывает ее деполяризацию, что приводит к стремительному ингибированию синтеза белка, ДНК и РНК и гибели клетки с незначительным лизисом.

In vitro даптомицин быстро проявляет бактерицидную активность (зависимую от концентрации) в отношении чувствительных грамположительных микроорганизмов. In vivo при однократном применении (в дозе эквивалентной 4 мг/кг и 6 мг/кг 1 раз/сут у человека) соотношение AUC/МИК и C max /МИК коррелировали с эффективностью и прогнозируемым бактерицидным действием.

В группу высокочувствительных микроорганизмов, для которых МИК (согласно Европейскому комитету по определению чувствительности к антибиотикам, EUCAST) даптомицина составляет ≤ 1 мг/л входят: Staphylococcus aureus, Staphylococcus haemolyticus, коагулаза-негативные стафилококки, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis, Streptococcus pyogenes, стрептококки группы G, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp.

В группу резистентных микроорганизмов, для которых МИК (согласно EUCAST) даптомицина составляет > 1 мг/л, входят природно-устойчивые грамотрицательные микроорганизмы.

Даптомицин эффективен у больных с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей (раневые инфекции, подкожные абсцессы), с бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus , в т.ч. метициллинорезистентными штаммами (инфекционные эндокардиты, включая ранние послеоперационные эндокардиты)

Фармакокинетика

При применении в дозах 4-12 мг/кг 1 раз/сут путем в/в инфузии длительностью 30 мин в течение 14 дней фармакокинетика даптомицина в основном имеет линейный характер и не зависит от времени; C ss достигается через 3 дня.

В экспериментальных исследованиях даптомицин практически не всасывается в кровь при пероральном применении.

У здоровых добровольцев V d даптомицина в равновесном состоянии составляет около 0.1 л/кг, что соответствует распределению активного вещества прежде всего во внеклеточном пространстве. В экспериментальных исследованиях при однократном или повторном применении даптомицин преимущественно распределяется в хорошо васкуляризованных тканях и в меньшей степени проникает через ГЭБ и плацентарный барьер.

Даптомицин обратимо связывается с белками плазмы человека независимо от концентрации. У здоровых добровольцев связывание с белками составляет приблизительно 90%, в т.ч. при нарушении функции почек.

В исследованиях in vitro даптомицин не метаболизируется или незначительно метаболизируется путем микросомального окисления с участием изоферментов CYP450.

При применении даптомицина у человека в дозе 6 мг/кг (по данным анализа плазмы), а также при применении меченного радиоактивным изотопом даптомицина, образования его метаболитов не выявлено, что предполагает отсутствие системного метаболизма. Из 4-х неактивных метаболитов, обнаруженных в моче, два продукта метаболизма окислительной фазы I присутствовали в низких концентрациях.

Выводится преимущественно почками. Одновременный прием пробенецида не влияет на фармакокинетику даптомицина, что предполагает отсутствие активной канальцевой секреции даптомицина в почках. После в/в введения плазменный клиренс даптомицина составлял около 7-9 мл/ч/кг. Почечный клиренс – 4-7 мл/ч/кг. При однократном применении 78% даптомицина выводится с мочой и 5% - с калом. Около 50% от дозы препарата выводится в неизмененном виде с мочой.

При применении даптомицина в дозе 4 мг/кг в/в в течение 30 мин у больных с различной степенью нарушений функции почек (оценка по КК) отмечается снижение клиренса и повышение AUC даптомицина. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК 1/2 даптомицина повышаются примерно в 2-3 раза по сравнению со здоровыми добровольцами.

Показания активных веществ препарата ДАПТОМИЦИН

Осложненные инфекции кожи и мягких тканей у взрослых; бактериемия, вызванная Staphylococcus aureus, включая установленный или предполагаемый инфекционный эндокардит у взрослых.

Назначение адекватной антимикробной терапии пациентам с инфекционным эндокардитом приводит к снижению смертности и излечению с минимальными анатомическими изменениями клапанного аппарата сердца. При этом следует отметить, что существующая практика назначения антимикробных препаратов при инфекционном эндокардите в Российской Федерации не всегда соответствует современным рекомендациям.

Несмотря на достигнутый прогресс в ранней диагностике и лечении, инфек ционный эндокардит (ИЭ) продолжает ассоциироваться с развитием тяжелых осложнений и высокой смертностью [1]. В течение последних десятилетий увеличилось количество и изменилось соотношение основных факторов риска ИЭ. Наиболее важную роль стали играть инъекционная наркомания, кардиохирургические операции и инвазивные медицинские манипуляции, что привело к смене ведущего возбудителя, которым в настоящее время, согласно большинству исследований, является Staphy lo coccus aureus [2,3].

В последние годы отмечается рост резистентности большинства возбудителей к антимикробным препаратам, применяемым в клинической практике. В случае ИЭ основную проблему представляют метициллинорезистентные штаммы S. aureus (MRSA) и штаммы Enterococcus spp. с высоким уровнем резистентности к аминогликозидам [1,4]. Долгое время единственным антибиотиком, высоко активным в отношении MRSA, был ванкомицин. Однако в последние годы все чаще регистрируются случаи сниженной чувствительности S. aureus к данному препарату. В настоящее время разработаны и внедрены в клиническую практику несколько новых антистафилококковых препаратов. Одним из них является даптомицин, обладающий высокой активностью как в отношении метициллиночувствительных штаммов S. aureus (MSSA), так и MRSA, а также в отношении штаммов со сниженной чувствительностью к гликопептидам [5]. Следует отметить, что преобладание S. aureus в структуре возбудителей ИЭ обусловливает острое течение инфекционного процесса и высокую частоту тромбоэмболических ос лож нений [6,7].

Принципы антимикробной терапии инфекционного эндокардита

Основополагающими принципами лечения пациентов с ИЭ являются своевременное назначение и длительное проведение антимикробной терапии. При этом предпоч тительно применение препаратов с бак терицидной активностью в высоких дозах [5,8]. При ведении пациентов с ИЭ чаще всего используются рекомендации Европей ского общества кардиологов 2015 г., в соответствии с которыми антимикробная терапия данного заболевания должна по возможности носить этиотропный характер [8].

В этиологической структуре ИЭ ведущую роль играют грамположительные микроорганизмы, среди которых чаще всего выделяют стафилококки, стрептококки и энтерококки [1]. В случае выделения стрептококков препаратами выбора являются бензилпенициллин, амоксициллин и цефтриаксон. При аллергии на бета-лактамные антибиотики допустимо применение ванкомицина. С целью сокращения сроков антимикробной терапии до 2 недель рекомендуется добавление аминогликозидов II поколения (табл. 1 и 2) [8].

ТАБЛИЦА 1. Антимикробная терапия ИЭ, вызванного высокочувствительными штаммами стрептококков (минимальная подавляющая концентрация пенициллина ≤0,125 мг/л)

Препараты	Доза, путь ведения	Длительность	Комментарий
Четырехнедельная терапия
Бензилпенициллин или	12-18 млн ЕД/сут в/в в 4-6 введени	4 недели	Предпочтительно у пациентов старше 65 лет, с
амоксициллин или	100-200 мг/кг/сут в/в в 4-6 введений	4 недели	нефропатией и поражением VIII пары черепномозговых
цефтриаксон	2 г/сут в/в или в/м в 1 введение	4 недели	нервов. При ИЭ протезированных клапанов – 6 нед
Двухнедельная терапия
Бензилпенициллин или	12-18 млн ЕД/сут в/в в 4-6 введений	2 недели	Допустимо в случае неосложненного ИЭ
амоксициллин или	100-200 мг/кг/сут в/в в 4-6 введени	2 недели	нативных клапанов
цефтриаксон +	2 г/сут, в/в или в/м в 1 введение	2 недели
гентамицин или	3 мг/кг/сут в/в или в/м в 1 введение	2 недели
нетилмицин	4-5 мг/кг/сут в/в в 1 введение	2 недели
При аллергии на бета-лактамы
Ванкомицин	30 мг/кг/сут в/в в 2 введения	4 недели	При ИЭ протезированных клапанов – 6 нед

ТАБЛИЦА 2. Антимикробная терапия ИЭ, вызванного относительно резистентными штаммами стрептококков (минимальная подавляющая концентрация пенициллина 0,250-2 мг/л)

Препараты	Доза, путь ведения	Длительность	Комментарий
Стандартная схема
Бензилпенициллин или	12-18 млн ЕД/сут в/в в 4-6 введени	4 недели	При ИЭ протезированных клапанов – 6 нед
амоксициллин или	100-200 мг/кг/сут в/в в 4-6 введений	4 недели
цефтриаксон	2 г/сут в/в или в/м в 1 введение	4 недели
гентамицин	3 мг/кг/сут в/в или в/м в 1 введение	2 недели
При аллергии на бета-лактамы
Ванкомицин +	30 мг/кг/сут, в/в в 2 введения	4 недели	При ИЭ протезированных клапанов – 6 нед
гентамицин	3 мг/кг/сут в/в или в/м в 1 введение	2 недели

В случае бактериемии, вызванной MSSA, при поражении как нативных, так и протезированных клапанов препаратом выбора считают оксациллин (табл. 3). У пациентов с аллергией на бета-лактамы или имеющих бактериемию, вызванную MRSA, предпочтение следует отдавать ванкомицину (табл. 4) [8].

ТАБЛИЦА 3. Антимикробная терапия ИЭ, вызванного MSSA

Препараты	Доза, путь ведения	Длительность	Комментарий
Нативные клапаны
Оксациллин	12 г/сут в/в в 4-6 введений	4-6 недель	Сопутствующее назначение гентамицина
Ко-тримоксазол +	4,8/0,96 г/сут в/в в 4-6 введений	1 нед в/в и 5 нед внутр	не показано в виду высокого риска
клиндамицин	1,8 г/сут в 3 ведения	1 неделя	нефротоксичности
Протезированные клапаныы
Оксациллин +	12 г/сут, в/в в 4-6 введений	≥6 недель	Предпочтительно введение аминогли
рифампицин +	0,9-1,2 г/сут в/в или внутрь в 2-3 введения	≥6 недель	козида 1 раз в сутки с целью уменьшения
гентамицин	3 мг/кг/сут, в/в или в/м в 1-2 введения	2 недели	риска нефротоксичности

ТАБЛИЦА 4. Антимикробная терапия ИЭ, вызванного MRSA

Препараты	Доза, путь ведения	Длительность	Комментарий
Нативные клапаны
Ванкомицин	30-60 мг/кг/сут в/в в 2-3 введения	4-6 недель	Даптомицин более эффективен, чем
Даптомицин	10 мг/кг/сут в/в в 1 введение	4-6 недель	ванкомицин в отношении MSSA и
Ко-тримаксозол +	4,8/0,96 г/сут в/в 4-6 введений	1 нед в/в и 5 нед внутрь	MRSA (минимальная подавляющая
клиндамицин	1,8 г/сут в 3 введения	1 неделя	концентрация >1 мг/л)
Протезированные клапаныы
Ванкомицин +	30-60 мг/кг/сут, в/в в 2-3 введения	≥6 недель	Предпочтительно введение аминогликозида
рифампицин +	0,9-1,2 г/сут в/в или внутрь в 2-3 введения	≥6 недель	козида 1 раз в сутки с целью уменьшения
гентамицин	3 мг/кг/сут в/в или в/м в 1-2 введения	2 недели	ния риска нефротоксичности

В условиях ведущей роли S. aureus в этиологической структуре ИЭ и увеличения частоты бактериемии, вызванной MRSA, проведено достаточно большое количество исследований, в которых сравнивали эффективность и безопасность стандартной схемы (ванкомицин + гентамицин) и даптомицина. В большинстве из них даптомицин не уступал стандартной схеме по эффективности, что обосновывает его назначение при бактериемии, вызванной MRSA. Преимуществами даптомицина являются отсутствие нефротоксичности, а также гораздо более низкий уровень резистентности микроорганизмов по сравнению с ванкомицином. Вместе с тем, высокая стоимость даптомицина и отсутствие дженериков существенно ограничивают частоту назначения этого препарата [8].

Учитывая возможность образования биопленок при стафилококковом ИЭ протезированных клапанов, с целью повышения эффективности терапии через 3-5 дней после ее назначения рекомендуется добавление рифампицина [3,8].

При энтерококковой этиологии ИЭ препаратами выбора являются аминопенициллины или гликопептиды в сочетании с аминогликозидами II поколения (табл. 5) [8].

ТАБЛИЦА 4. Антимикробная терапия ИЭ, вызванного MRSA

Препараты	Доза, путь ведения	Длительность	Комментарий
Амоксициллин +	200 мг/кг/сут в/в в 4-6 введений	4-6 недель	6 недель в случае сохранения симптомов более 3
гентамицин	3 мг/кг/сут в/в или в/м в 1 введение	2-6 недель	мес или при поражении протезированных клапанов
Ампициллин +	200 мг/кг/сут в/в в 4-6 введений	6 недель	Активность в отношении Enterococcus faecalis
цефтриаксон	4 г в/в или в/м в 2 введения	6 недель
Ванкомицин +	30 мг/кг/сут, в/в в 2 введения	6 недель
гентамицин	3 мг/кг/сут, в/в или в/м в 1 введение	6 недель

Следует отметить, что несмотря на многообразие факторов риска, грамотрицательные микроорганизмы, за исключением бактерий группы HACEK, являются нетипичными возбудителями ИЭ. В случае же выделения последних препарат выбора – цефтриаксон, длительность назначения которого при поражении нативных клапанов составляет 4 недели, а при поражении протезированных клапанов – 6 недель [8].

В Российской Федерации регистрируется крайне низкая частота выделения этиологически значимых возбудителей при проведении бактериологического исследования крови. Так, согласно результатам многоцентрового фармакоэпидемиологического исследования МАЭСТРО, включавшего 406 пациентов с ИЭ из 11 многопрофильных стационаров 9 городов Россий ской Федерации, этиология заболевания была установлена только в 35,5% случаев [1]. При выборе стартовой антимикробной терапии у пациентов с отрицательным результатом бактериологического исследования крови необходимо принимать во внимание наличие соответствующих факторов риска [8,9].

Несмотря на отсутствие на сегодняшний день четких доказательств преимущества комбинированной антимикробной терапии ИЭ перед монотерапией, в ряде случаев комбинированное назначение антибиотиков имеет принципиально важное значение. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что комбинированная антимикробная терапия способствует профилактике рецидивов и снижению длительности лечения, особенно при энтерококковой этиологии заболевания [8,10]. Вместе с тем, в соответствии с результатами исследования МАЭСТРО назначение комбинированной стартовой антимикробной терапии отмечено лишь в 41% случаев ИЭ [2].

Наиболее частыми комбинациями антимикробных препаратов при терапии пациентов с ИЭ являются сочетания бета-лактамных антибиотиков или гликопептидов с аминогликозидами, хотя указанные схемы вызывают опасения ввиду возможной нефротоксичности. В последнее время в медицинской литературе появляется все больше работ, в которых доказываются эффективность и снижение риска возникновения нежелательных лекарственных реакций при применении потенциально более безопасных комбинаций, прежде всего ампициллина с цефтриаксоном при ИЭ, вызванном Enterococcus faecalis [11,12]. Еще одним способом снижения риска развития нефротоксичности, закрепленным в рекомендациях Европейского общества кардиологов 2015 г., является однократное введение суточной дозы аминогликозидов [8].

Длительность антимикробной терапии пациентов с ИЭ составляет 4-6 недель, в ряде случаев достигает 8 недель. Однако не всегда имеется возможность госпитализации пациента на столь длительный срок, в связи с чем обсуждается амбулаторное применение парентеральных антимикробных препаратов, которое допустимо лишь в тех случаях, когда у госпитализированного в стационар пациента отмечается положительная клиническая динамика, отсутствует высокий риск развития осложнений и имеются необходимые условия для ухода в амбулаторных условиях [8]. Возможность амбулаторного применения антимикробных препаратов при ИЭ подтверждается данными C. Monteiro и С. Cobbs, которые проанализировали опыт амбулаторного лечения 277 пациентов с ИЭ в 14 исследованиях. У 223 из них была подтверждена клиническая эффективность такой терапии [13].

При ИЭ считают предпочтительным парентеральный путь введения антимикробных препаратов. Однако в ряде случаев, например, у инъекционных наркоманов, он может быть затруднен из-за поражения вен. В связи с этим в течение последних лет изучается возможность перорального применения антимикробных препаратов у пациентов с ИЭ. Чаще всего в таких случаях назначают аминопенициллины (амоксициллин), фторхинолоны (ципрофлоксацин), оксазолидиноны (линезолид) и рифампицин [14,15]. При этом следует отметить, что в случае стафилококковой природы инфекционного процесса пероральный путь ведения антимикробных препаратов возможен исключительно при наличии ответа на двухнедельную парентеральной терапию [8]. Вместе с тем, необходимо подчеркнуть, что возможность применения пероральной антимикробной терапии при ИЭ требует дальнейшего изучения.

Основными показаниями к раннему хирургическомувмешательству при ИЭ являются быстро прогрессирующая сердечная недостаточность, неконтролируемая инфекция (отсутствие положительной динамики при адекватно назначенной антимикробной терапии) и профилактика тромбоэмболических осложнений при высоком риске их развития (подвижные вегетации размером более 10 мм с потенциальным сочетанием инфицирования стафилококковой и грибковой этиологии и поражением митрального клапана) [8].

Заключение

Своевременная диагностика ИЭ и назначение антимикробной терапии приводят к значительному снижению риска развития анатомических изменений клапанов сердца. Вместе с тем, в Российской Федерации в большинстве случаев адекватное назначение антимикробных препаратов при ИЭ отмечается только в условиях крупных многопрофильных стационаров [2]. С целью повышения эффективности лечения к ведению пациентов с ИЭ рекомендуется привлекать специалистов различного профиля, включая кардиолога, врача функциональной диагностики, клинического фармаколога и кардиохирурга [16]. Несмотря на установленные алгоритмы антимикробной терапии в отношении подавляющего большинства случаев ИЭ, продолжаются дискуссии специалистов, касающиеся вопросов терапии ИЭ стафилококковой этиологии и эмпирической антибиотикотерапии данной нозологии. В современных международных рекомендациях отмечено, что если инфекционный процесс не поддается контролю при назначении антимикробной терапии, необходимо хирургическое лечение [8]. Вместе с тем, многие отечественные специалисты призывают подходить к решению данного вопроса очень осмотрительно, учитывая, что качество жизни консервативно пролеченных пациентов значительно выше по сравнению с теми, кто перенес оперативное вмешательство на клапанном аппарате сердца и вынуждены впоследствии постоянно принимать непрямые антикоагулянты.

Проблема инфекционного эндокардита (ИЭ) по-прежнему сохраняет свою значимость из-за высоких показателей смертности и развития тяжелых осложнений. Своевременное информирование врачей о современных методах лечения ИЭ имеет большое практическое значение.
В статье представлены основные принципы антибиотикотерапии и профилактики ИЭ с учетом последних рекомендаций экспертов Европейского кардиологического общества.

Инфекционный эндокардит (ИЭ) по-прежнему характеризуется тяжелыми осложнениями и высокой смертностью. В связи с чрезвычайной актуальностью проблемы многие национальные и международные медицинские ассоциации опубликовали как первичные, так и обновленные рекомендации, касающиеся диагностики, лечения и профилактики ИЭ, а также его осложнений. Положения этих рекомендаций представляют несомненный интерес как для научных работников, так и для практикующих врачей, курирующих больных ИЭ.

В статье рассматриваются вопросы лечения и профилактики ИЭ с учетом последних рекомендаций Европейского кардиологического общества (European Society of Cardiology – ESC) 1 .

Антибактериальная терапия ИЭ должна быть ранней, массивной и длительной (не менее четырех – шести недель). При этом учитывается чувствительность выделенного возбудителя к антибиотикам. У пациентов с ИЭ следует применять бактерицидные антибиотики, преимущества которых перед бактериостатическими продемонстрированы как в экспериментальных, так и клинических исследованиях.

Наличие возбудителей в вегетациях и биопленке (последнее особенно актуально при ИЭ клапанных протезов (ИЭКП)) требует высокодозной и длительной антибиотикотерапии.

Одним из основных препятствий медикаментозной эрадикации инфекции может быть бактериальная толерантность к антибиотику, то есть возбудитель становится нечувствительным к бактерицидному эффекту препарата при сохранении восприимчивости к бактериостатическому. Ускользание киллингового эффекта антибиотика может быть причиной возобновления роста популяции возбудителя после прекращения терапии, что приводит к рецидиву заболевания. Поэтому в ряде случаев комбинация бактерицидных препаратов может быть более предпочтительна, чем монотерапия.

Инфекционный эндокардит, вызванный чувствительными к пенициллину оральными стрептококками и Streptococcus bovis. Рекомендуемые схемы лечения эндокардита, вызванного стрептококками, чувствительными к пенициллину (минимальные подавляющие концентрации (МПК) антибиотиков ≤ 0,125 мг/л), представлены в табл. 1. При нормальной функции почек суточную дозу гентамицина или нетилмицина вводят однократно. При аллергии на бета-лактамы и невозможности десенсибилизации назначают ванкомицин.

Эндокардит, вызванный устойчивыми к пенициллину оральными стрептококками и Streptococcus bovis. Пенициллин-устойчивые оральные стрептококки классифицируются на умеренно устойчивые (МПК – 0,25–2,00 мг/л) и полностью устойчивые (МПК ≥ 4 мг/л). Антибактериальная терапия данной формы ИЭ аналогична терапии ИЭ, вызванного пенициллин-чувствительными оральными стрептококками (см. табл. 1). В случае устойчивости к пенициллину следует назначать аминогликозиды как минимум на две недели. Краткосрочные курсы лечения бета-лактамами не рекомендуются. При наличии высокоустойчивых штаммов (МПК ≥ 4 мг/мл) предпочтение отдается ванкомицину в сочетании с аминогликозидами. Требование мониторирования сывороточной концентрации гентамицина не всегда выполнимо в отечественных стационарах общего профиля. Поэтому, исходя из практических соображений, оправданна прерывистая схема применения гентамицина. Препарат назначают в течение семи – десяти дней с перерывом в течение пяти – семи дней для предупреждения токсических эффектов. Далее проводят повторный курс теми же дозами.

Инфекционный эндокардит, вызванный Streptococcus pneumoniae, бета-гемолитическими стрептококками групп A, B, C, G. При наличии пенициллин-чувствительных штаммов St. pneumoniae (МПК ≤ 0,06 мг/л) терапия аналогична терапии ИЭ, вызванного оральными стрептококками (см. табл. 1), за исключением двухнедельного курса, эффективность которого не изучена. Аналогичные схемы применяют при наличии штаммов с умеренной (МПК – 0,125–2,000 мг/л) и полной резистентностью (МПК ≥ 4 мг/л), исключая менингит. Однако некоторые авторы в таких случаях рекомендуют проводить терапию цефалоспоринами в более высоких дозах или ванкомицином.

ИЭ, вызванный гемолитическими стрептококками A, B, C, G, встречается относительно редко. Схемы его антибактериальной терапии аналогичны приведенным выше. Краткосрочные курсы лечения не рекомендуются. Гентамицин целесообразно применять в течение двух недель или по прерывистой схеме.

Инфекционный эндокардит, вызванный Granulicatella и Abiotrophia, то есть разновидностями стрептококков с измененными питательными потребностями (nutritionally). Данная форма ИЭ характеризуется длительным развертыванием клинической симптоматики, формированием крупных вегетаций (> 10 мм), высокой частотой осложнений и необходимостью протезирования пораженного клапана (50% случаев), что, вероятно, обусловлено поздней диагностикой и лечением. Рекомендуемые схемы антибиотикотерапии – шестинедельные курсы пенициллина G, цефтриаксона или ванкомицина в сочетании с аминогликозидами как минимум в течение первых двух недель.

Эндокардит, вызванный Staphylococcus aureus и коагулазонегативными стафилококками (КоНС). ИЭ, ассоциированный с S. aureus, отличается острым течением и выраженным деструктивным процессом в клапанах, в то время как при КоНС развертывание клинической картины более затянуто во времени.

В таблице 2 представлены рекомендации по лечению ИЭ нативных клапанов (ИЭНК) и ИЭКП, вызванных как метициллин-чувстствительными (MSSA), так и метициллин-резистентными (MRSA) штаммами S. aureus и КоНС. Применение аминогликозидов при стафилококковом ИЭНК не рекомендуется. Краткосрочная (две недели) и пероральная терапия целесообразна при неосложненном правосердечном MSSA-ИЭ. Однако данные схемы неприменимы для левосердечных форм. При невозможности назначения бета-лактамов показан даптомицин в сочетании с другим антистафилококковым препаратом. Это позволит повысить активность лечения и предотвратить развитие резистентности. В качестве альтернативы для лечения S. aureus-ИЭ некоторые эксперты рекомендуют добавлять к ко-тримоксазолу в высоких дозах клиндамицин.

При ИЭКП, вызванном S. aureus, отмечается высокая летальность (до 45%), что может потребовать раннего репротезирования клапанов. Отличительными особенностями терапии данной формы ИЭ являются увеличение продолжительности курса антибиотиков, добавление аминогликозидов и назначение рифампицина через три – пять дней от начала терапии, то есть после того, как бактериемия будет устранена. Добавление рифампицина в схему лечения стафилококкового ИЭ является стандартной практикой, однако уровень доказательности в отношении такого назначения недостаточен. Лечение может сопровождаться увеличением резистентности микробов, развитием гепатотоксичности и нежелательных лекарственных взаимодействий.

Эндокардит, вызванный энтерококками. При наличии энтерококковых штаммов, чувствительных к пенициллину (МПК ≤ 8 мг/мл), лечение проводят пенициллином G или ампициллином (предпочтительнее) в сочетании с гентамицином (табл. 3). Применение ампициллина одновременно с цефтриаксоном при Enterococcus faecalis-ИЭ по эффективности аналогично комбинации ампициллина и гентамицина.

При высокой резистентности к гентамицину (МПК > 500 мг/л) применяют стрептомицин в дозе 15 мг/кг/сут в два введения. В случае устойчивости к бета-лактамам возможны два варианта:

при продукции бета-лактамаз – заменить ампициллин на ампициллин/сульбактам;
модификации пенициллин-связывающего белка 5 – схемы с ванкомицином.

В случае полирезистентности к аминогликозидам, бета-лактамам и ванкомицину предлагают следующие альтернативные схемы:

даптомицин 10 мг/кг/сут плюс ампициллин 20 мг/кг/сут в/в в четыре – шесть введений;
линезолид 1200 мг/сут в/в или перорально в два приема в течение восьми недель и более (необходим мониторинг функции костного мозга);
хинупристин/дальфопристин три раза по 7,5 мг/кг/сут в течение восьми недель и более (не активен в отношении E. faecalis).

Перед назначением иных сочетаний (даптомицин плюс эртапенем или цефтаролин) необходимо проконсультироваться со специалистом по инфекционным болезням.

Инфекционный эндокардит, вызванный грамотрицательными бактериями. Данный вид эндокардита подразделяют на две группы. HACEK-ИЭ ассоциируется с грамотрицательными палочками (Haemophilus spp., Actinobacillus actinomycetemcomitans, Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens, Kingella kingae и Kingella denitrificans), которые требуют особых условий культивирования. Стандартная схема терапии – цефтриаксон 2 г/сут в течение четырех недель при ИЭНП или шести недель при ИЭПК. В отсутствие синтеза бета-лактамаз применяют комбинацию ампициллина (12 г/сут в/в в четыре – шесть введений) с гентамицином (3 мг/кг/сут в/в в два-три введения) в течение четырех недель. Возможно использование ципрофлоксацина (800–1200 мг/сут в/в в два-три введения или 1500 мг/сут перорально в два приема), однако эта схема является менее изученной. При ИЭ, вызванном бактериями, не относящимися к группе HACEK, тактика курации предполагает раннее хирургическое лечение и длительную (более шести недель) терапию комбинацией бета-лактамов и аминогликозидов, в ряде случаев с добавлением фторхинолонов или ко-тримоксазола.

Инфекционный эндокардит с отрицательной гемокультурой. Заболевание развивается в 31% случаев. Ведущая причина – назначение антимикробных препаратов больным с предполагаемым диагнозом ИЭ до взятия крови на исследование гемокультуры. Для идентификации редких микроорганизмов требуется специальное оборудование и выполнение специфических серологических методик.

Основные принципы лечения (после верификации возбудителя) представлены в табл. 4.

Оптимальная продолжительность лечения ИЭ, вызванного этими возбудителями, неизвестна. Сроки лечения обозначены лишь в отдельных сообщениях.

Необходимо подчеркнуть, что терапия болезни Уиппла остается эмпирической. При поражении центральной нервной системы доксициклин сочетают с сульфадиазином 6 г/сут перорально в четыре приема. Альтернативная терапия – цефтриаксон 2 г/сут или пенициллин G 12 млн ЕД в шесть введений в сочетании со стрептомицином 1 г/сут в/в в течение двух – четырех недель с последующим назначением ко-тримоксазола 1600 мг/сут в два приема. Триметоприм не активен в отношении Tropheryma whipplei. Однако получены данные об успешном длительном (более года) лечении ко-тримоксазолом.

При ИЭ, вызванном Candida spp., рекомендуют липосомальный амфотерицин В в сочетании с флуцитозином или эхинокандином (каспофунгином) в высоких дозах. У пациентов с Aspergillus-ИЭ препаратом выбора является вориконазол, его можно сочетать с эхинокандином или амфотерицином В.

При таких ИЭ, как правило, эффективность фармакотерапии невысока, поэтому требуется кардиохирургическое вмешательство. В послеоперационном периоде продолжают длительную (иногда пожизненную) терапию флуконазолом (Candida-ИЭ) или вориконазолом (Aspergillus-ИЭ).

Эмпирическая антибактериальная терапия

При остро протекающем ИЭ антибактериальная терапия назначается эмпирически сразу же после трехкратного (с интервалом полчаса – час) взятия крови из вены для ее исследования на гемокультуру.

При выборе схемы такого лечения учитывают:

наличие предшествовавшей антибиотикотерапии;
ИЭНК или ИЭПК с уточнением срока проведения операции (ранний или поздний ИЭПК);
место заражения инфекцией (внебольничный, нозокомиальный или ненозокомиальный, связанный с оказанием медицинской помощи ИЭ), данные по локальной антибиотикорезистентности и распространенности возбудителей ИЭ, требующих особых условий культивирования;
при эмпирическом лечении MSSA-бактериемии/эндокардита назначение оксациллина/цефазолина ассоциируется с более низкими показателями смертности по сравнению с применением других бета-лактамов и ванкомицина.

Схемы эмпирической антибиотикотерапии при остром ИЭ представлены в табл. 5.

У пациентов с ИЭНК и поздним ИЭКП терапия должна быть направлена против таких возбудителей, как стафилококки, стрептококки и энтерококки. Терапия раннего ИЭПК и ИЭ, ассоциированных с оказанием медицинской помощи, должна воздействовать на MRSA, энтерококки и грамотрицательные патогены (кроме группы HACEK).

Важно отметить, что при ИЭ, ассоциированном с оказанием медицинской помощи, в регионах, где распространенность MRSA-инфекций превышает 5%, некоторые эксперты рекомендуют сочетать ванкомицин с оксациллином до получения информации о возбудителе. Рифампицин рекомендуется только при ИЭПК. По мнению ряда экспертов, его надо назначать через три – пять дней от начала терапии ванкомицином и гентамицином.

После идентификации патогена и определения его чувствительности к антибиотикам в схему лечения вносят соответствующие коррективы, если таковые необходимы.

Если патоген выделить не удается даже с применением доступных современных методов диагностики, эмпирическую терапию целесообразно продолжить как минимум в течение пяти – семи дней. Появление первых признаков клинического эффекта (снижение температуры, исчезновение озноба, уменьшение слабости, улучшение общего самочувствия) служит основанием для продолжения лечения (полный курс – четыре – шесть недель). В отсутствие положительной динамики требуется изменить схему антимикробной терапии.

При неэффективности медикаментозной терапии показано хирургическое лечение. Основными показаниями к нему являются:

некорригируемая прогрессирующая застойная недостаточность кровообращения;
не контролируемый антибиотиками инфекционный процесс; грибковый эндокардит;
абсцессы миокарда, аневризмы синуса или аорты;
наличие крупных вегетаций;
повторные эпизоды тромбоэмболии.

Активный ИЭ не является противопоказанием к оперативному лечению.

Согласно рекомендациям экспертов ESC, профилактика ИЭ показана только пациентам с высоким риском неблагоприятного исхода (данное положение оспаривается рядом специалистов), которым проводятся стоматологические процедуры с максимально высоким риском развития бактериемии (манипуляции на деснах или периапикальной области зубов, перфорация слизистой оболочки полости рта).

К группе высокого риска относятся:

больные с любым клапанным протезом, включая транскатетерную имплантацию клапана, или пациенты, у которых любой протезный материал был применен для пластики клапана сердца;
пациенты с ИЭ в анамнезе;
больные с врожденным пороком сердца (ВПС):
- любой тип цианотичного (синего) ВПС;
- любой тип ВПС, который восстановлен протезным материалом, выполнен хирургическим путем или с помощью чрескожной технологии, – до шести месяцев после операции или пожизненно, если имеется остаточный шунт или клапанная регургитация.

Рекомендации по профилактическим мероприятиям представлены в табл. 6. Антибиотикопрофилактика не рекомендуется:

при других клапанных или ВПС;
при выполнении манипуляций на других органах и тканях в отсутствие локальной инфекции.

Читайте также: