Цитомегаловирусная инфекция с поражением центральной нервной системой

Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) наиболее часто возникает у пациентов с нарушениями иммунологического статуса, например, у ВИЧ-инфицированных или на фоне иммуносупрессивной терапии пациентов, перенесших операции трансплантации органов. Поражение ЦНС является наиболее редкой формой ЦМВИ, но с наиболее неблагоприятным прогнозом. В случае ЦМВ энцефалита или миелита специфическое лечение необходимо начинать как можно быстрее. На настоящее время не существует международно признанных подходов к лечению, международные руководства рекомендуют ганцикловир и фоскарнет в качестве препаратов выбора. Они обладают сходной эффективностью и оба хорошо проникают в ЦНС, однако имеющихся на настоящий момент данных контролируемых клинических исследований недостаточно для окончательных выводов об эффективности подобной терапии недостаточно.

В группу риска в отношении развития цитомегаловирусной инфекции входят ВИЧ-инфицированные, пациенты, перенесшие трансплантацию органов, костного мозга или клеток периферической крови. У этих пациентов в состоянии иммуносупрессии может проявиться латентная ЦМВИ, однако чаще клиническая картина развивается при первичном инфицировании. При этом могут поражаться самые разные органы, причем инфекция ЦНС занимает последнее место по частоте возникновения.

Формы проявления цитомегаловирусной инфекции с поражением ЦНС могут быть различны. Она может проявляться энцефалитом, менингоэнцефалитом, вентрикулоэнцефалитом и миелорадикулитом. Прогноз зависит от клинических проявлений, так, при миелитах он носит более благоприятный характер, чем в случае энцефалита.

Изучение эффективности и безопасности противовирусных препаратов для лечения цитомегаловирусной инфекции до настоящего времени проводилось только в рамках клинических исследований у пациентов с ЦМВ ретинитами и колитами, так как число пациентов с диагнозом ЦМВ инфекции ЦНС, установленным на ранней стадии заболевания либо прижизненно, невелико.

Изучаемые противовирусные препараты для специфической терапии цитомегаловирусной инфекции (ганцикловир, фоскарнет и цидофовир) обладают вирусостатическим действием, а поэтому не вызывают элиминации вируса, репликация которого может восстанавливаться после окончания курса терапии.

Известно, что ганцикловир эффективен у пациентов с ВИЧ-ассоциированными ЦМВ ретинитами и колитами. Кроме того, препарат предотвращает манифестацию инфекции у пациентов после трансплантации. При этом у некоторых штаммов ЦМВ отмечается резистентность к ганцикловиру, которая может встречаться и при отсутствии предшествующего лечения данным препаратом. Фоскарнет обладает сходной эффективностью при ЦМВ ретинитах и ЦМВ антигенемии после аллогенного замещения периферической крови. Оба препарата хорошо проникают через ГЭБ и обнаруживаются в спинномозговой жидкости в концентрациях 27-64% и 13-68% от их содержания в плазме крови, соответственно.

Результаты исследований показывают, что названные препараты могут быть эффективны в качестве моно- или комбинированной терапии для лечения ЦМВ миелитов и энцефалитов у пациентов с иммуносупрессией в 74% случаев, но при этом средняя продолжительность жизни пациентов после постановки диагноза ЦМВ поражения ЦНС составляет всего лишь около 3 месяцев. В целом, наряду с заметным улучшением состояния пациентов с ЦМВ инфекцией ЦНС, прогноз в большинстве случаев неблагоприятен, особенно это характерно для ВИЧ-инфицированных пациентов.

Цидофовир - новейший противовирусный препарат с активностью против ЦМВ, который по результатам клинических исследований оказался эффективным для лечения поздних и рецидивирующих ЦМВ ретинитов. Соотношение концентраций данного препарата в плазме и в ликворе в настоящее время не известно.

Специфическую терапию при энцефалитах и миелитах необходимо начинать по возможности быстро. В соответствии с рекомендациями Международного общества по СПИДу и Европейской экспертной группы, лечение ВИЧ-инфицированных пациентов с ЦМВ поражением ЦНС необходимо начинать с назначения ганцикловира и фоскарнета, так как они хорошо проникают в ЦНС и в целом эффективны.

Выбор между ганцикловиром и фоскарнетом определяется показателями анализа крови пациентов и состоянием функции почек. Комбинированную терапию данными препаратами целесообразно назначать пациентам, получавших ранее противовирусную терапию, а также в случаях прогрессирования заболевания на фоне монотерапии одним из препаратов. Фоскарнет назначают в/в при выраженной нейтропении или тромбоцитопении, а ганцикловир показан пациентам с нарушениями функции почек, а также получающим сопутствующую терапию гепатотоксичными препаратами. Пациентам, ранее получавшим противовирусную терапию, направленную против ЦМВ, показано назначение комбинации ганцикловира с фоскарнетом из-за возможности у них инфекции резистентными штаммами ЦМВ.

Цидофовир был предложен в качестве препарата второго ряда при неэффективности лечения комбинацией ганцикловира с фоскарнетом. На сегодняшний день этот препарат еще недостаточно изучен и его применение окончательно не одобрено.

В настоящее время проводятся исследования новых противовирусных препаратов для лечения цитомегаловирусной инфекции, таких как валганцикловир, томегловир, марибавир и др.

Наряду с применением препаратов, активных против ЦМВ, у ВИЧ-инфицированных пациентов требуется и высокоактивная антиретровирусная терапия, которая не только действует на ВИЧ, но и улучшает прогноз благодаря восстановлению нарушенных иммунологических показателей. Иммунокомпетентным пациентам с поперечным миелитом показано назначение короткого курса кортикостероидов.

Поддерживающая терапия назначается при улучшении или стабилизации процесса и продолжается до восстановления иммунологических показателей (содержание CD4 клеток >100-150/мл в течение 6 месяцев) у пациентов с ВИЧ или до отмены иммуносупрессивных препаратов у пациентов, перенсших трансплантацию органов. Необходимость проведения поддерживающей терапии у иммунокомпетентных пациентов в настоящее время не изучена.

Cytomegalovirus infection of the CNS is most common in immunocompromised patients.

цитомегаловирус, ЦМВ, цитомегаловирусная инфекция, ЦМВИ, поражение центральной нервной системы (ЦНС), противовирусная терапия, ВИЧ-инфицированные пациенты, пациенты с иммунодефицитами, ганцикловир, фоскарнет

[youtube.player]

В статье проанализированы опубликованные данные по вопросам адекватной диагностики антенатальной и постнатальной цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ), а также лечению острых ЦМВИ у беременной, плода и новорожденного. Представлены отечественные клинические р

The article gives analysis of the data on the issues of relevance of diagnostics of antenatal and postnatal cytomegaloviral infection (CMVI), as well as treatment of acute CMVI in the pregnant, fetus and newborns. National clinical guidelines on diagnostics and treatment of congenital CMVI developed by the Russian Association of antenatal medicine in 2016, were presented; as well as the first unofficial international guidelines on the issues of diagnostics and treatment of congenital CMVI.

Цитомегаловирус (ЦМВ) — чрезвычайно распространенный вирус, поражающий людей всех возрастов и формирующий пожизненную персистенцию в организме инфицированного человека. Считается, что в большинстве случаев персистенция начинается в ранние годы жизни и протекает латентно, не оказывая выраженного патологического влияния на состояние здоровья инфицированного. С другой стороны, доказано, что персистенция вируса может сопровождаться хроническим воспалением, формировать разнообразные многочисленные иммунные дисфункции и определять развитие вторичных иммунных, аутоиммунных и дегенеративных нарушений. Различного рода иммунокомпрометации могут приводить к рецидивам размножения вируса и многообразным клиническим проявлениям с поражением любых органов и систем в любом возрасте.

Особое значение имеют врожденные инфекции детей, которые отличаются высоким риском развития тяжелых генерализованных форм и инвалидизирующих исходов заболевания, таких как потеря слуха, зрения, умственная отсталость, микроцефалия, судорожный синдром и пр. Такие пожизненные проблемы со здоровьем развиваются примерно у каждого пятого ребенка с врожденной цитомегаловирусной инфекцией (ЦМВИ), что определяет потребность в своевременном пренатальном выявлении беременных и плодов с высоким риском развития врожденной ЦМВИ и ранней диагностике и лечении инфекций у новорожденных.

Теоретические дискуссии по вопросам адекватной диагностики антенатальной и постнатальной ЦМВИ, а также лечению острых ЦМВИ у беременной, плода и новорожденного продолжаются с 1990-х гг., но отсутствие единых руководящих принципов затрудняет практическую работу врачей. Российской ассоциацией специалистов перинатальной медицины в 2016 г. выработаны отечественные клинические рекомендации по диагностике и лечению врожденной ЦМВИ. Созданная в рамках 5-й Международной конференции по ЦМВИ (Брисбен, Австралия, 19 апреля 2015) международная группа экспертов на основе консенсусных дискуссий и обзора литературы выработала первые неофициальные международные рекомендации по вопросам диагностики и лечения врожденной ЦМВИ, которые опубликованы в Lancet Infect Dis в марте 2017. Все эти рекомендации будут нуждаться в постоянном обновлении по мере поступления дополнительных данных.

ЦМВ — двухцепочечный ДНК-вирус, член семейства герпес-вирусов (β-герпесвирус человека). Синтез вирусного генома ДНК происходит в ядре клетки-хозяина. Исследования последних лет подтверждают гипотезу о том, что штаммы ЦМВ могут варьировать в их вирулентности, тропизме и патогенном потенциале, который, в свою очередь, вероятно, связан с генетической изменчивостью ключевых для патогенеза генов. Внешняя оболочка вируса содержит множественные гликопротеины, кодируемые вирусом. Гликопротеин B и гликопротеин H, по-видимому, являются основными факторами для формирования гуморального иммунитета — антитела к ним способны нейтрализовать вирус. Эти гликопротеины используют сегодня при разработке анти-ЦМВ-вакцин [3].

Вирус распространяется различными способами: через продукты крови (переливание, трансплантация органов), грудное вскармливание, пролиферацию в местах контактов (кожа, любые слизистые оболочки), перинатально и половым путем. ЦМВИ может протекать в виде первичной инфекции ранее неинфицированных (серонегативных) пациентов, реинфекции или реактивации у инфицированных (серопозитивных) людей; может вызывать острое, латентное и хроническое течение врожденных или приобретенных форм болезни [4].

При острой ЦМВ-инфекции могут поражаться практически все типы клеток человеческого организма — эндотелиальные клетки, эпителиальные клетки, клетки гладкой мускулатуры, фибробласты, нейронные клетки, гепатоциты, трофобласты, моноциты/макрофаги, дендритные клетки и пр. Все типы клеток поражаются и в мозге: нейроны, астроциты, клетки эпендимы, выстилающие желудочки, макроглия, эндотелий капилляров, оболочек, микроглия, сплетения сосудистой оболочки, дендриты и аксоны — т. е. вирус в мозге не имеет избирательной клеточной цели, что объясняет многообразие клинических форм поражения нервной системы у больных [5].

Считается, что ЦМВ реплицируется в эндотелиальных клетках с низкой скоростью, вызывая преимущественно подострые инфекции, однако истинная скорость репликации вируса в клетках определяется эффективностью цитотоксического Т-клеточного иммунитета и степенью иммуносупрессии хозяина. Так, например, на моделях ЦМВИ у животных продемонстрировано, что отсутствие CD4 Т-клеток сопровождалось более тяжелым и стремительным заболеванием ЦМВИ. Известно также, что ВИЧ-инфицированные новорожденные имеют очень высокую частоту врожденной ЦМВИ с высоким риском смерти, неврологических дефектов и прогрессии ВИЧ-инфекции [6–7].

Особое свойство ЦМВИ — способность вызывать депрессию практически всех звеньев иммунитета, резко угнетать продукцию интерферонов (ИНФ), в первую очередь ИНФ-α. Внедрение ЦМВ приводит к иммунной перестройке в виде снижения реакции лимфоцитов на вирусы в связи с угнетением экспрессии антигена макрофагами, подавлением пролиферативной активности лимфоцитов (что коррелирует с тяжестью болезни), угнетением фагоцитарной активности и завершенности фагоцитоза [7].

Доказано, что и первичные и латентные ЦМВИ сами могут индуцировать хронические воспалительные системные реакции с устойчивой иммунной активацией, запускать и поддерживать аутоиммунные процессы, усиливать аллореактивность Т-клеток после трансплантации и, возможно, участвовать в комплексе причин повышения частоты нейродегенеративных состояний с возрастом человека (Jones R. P. The debility cascade in neurological degenerative disease). Установлено также, что ЦМВ-индуцированные иммунные изменения в пожилом возрасте могут отвечать, например, за замедленную элиминацию вируса гриппа из легких, сниженный поствакцинальный иммунитет на гриппозные вакцины, измененную реакцию организма на терапию интерферонами [8].

Многие годы риск развития врожденных инфекций плода ассоциировали преимущественно с первичной инфекцией матери, однако к настоящему моменту не вызывает сомнения, что большая доля врожденных ЦМВИ (до 75%) встречается в условиях рецидивирующей во время беременности материнской инфекции. Допускаются также и экзогенные реинфекции с новыми штаммами ЦМВ — доказательства основываются на молекулярных данных, подтверждающих получение нового штамма вируса.

Вместе с тем степень риска вертикального инфицирования плода в условиях первичной инфекции матери рассматривают по-прежнему как чрезвычайно высокую — в 30–50% случаев острой первичной инфекции беременной развивается врожденная инфекция ребенка. Показано, что ранее существовавший материнский иммунитет хоть и не гарантирует полной защиты, тем не менее обеспечивает снижение риска врожденной ЦМВИ при следующих беременностях на 69% [9].

Недавними исследованиями установлено, что ЦМВ может поражать амниотическую мембрану, ухудшая цитотрофобласт-индуцированный лимфангиогенез и ремоделирование сосудов в плаценте и задерживая правильное развитие клеток — предшественников трофобласта, одновременно вызывает врожденную провоспалительную иммунную реакцию. Это приводит к гипоксии плода, задержке внутри­утробного развития и возможным последующим гипоксическим повреждениям головного мозга. Степень поражения плода определяется сроками антенатального инфицирования и вирусной нагрузкой в размножающихся клетках — чем меньше гестационный возраст, тем более выражена альтерация (разрушение) тканей с формированием пороков развития [10]. Особенно быстро ЦМВ достигает максимума в астроцитарных и глиальных клетках, при этом максимальная экспрессия вируса найдена в глиальных клетках развивающегося мозга мышат (что объясняет микрогирию, микроцефалию и другие пороки ЦМВ-инфицированного мозга детей). По мере увеличения срока гестации в клинической картине инфекционного заболевания плода преобладают симптомы системного воспаления с выраженной пролиферацией и экссудацией. У 1/3 умерших от ЦМВИ новорожденных (из них 60% — недоношенные) при морфологическом исследовании выявляют различные пороки развития. У 43% — признаки генерализованной внутриутробной инфекции с геморрагическими и ишемическими инфарктами (в том числе в головном и спинном мозге) [11].

Способность вируса реплицироваться в любых клетках человеческого организма определяет многообразие клинических форм болезни; ЦМВ может вызывать как генерализованные инфекции, так и поражения отдельных органов: печени, головного мозга, сердца, легких, мочеполовых органов, желудочно-кишечного тракта и др.

У беременных острая первичная ЦМВИ протекает чаще бессимптомно (25–50%) или малосимптомно — с неспецифическими проявлениями (обычно лихорадка, астения и головная боль).

Как первичная, так и рецидивирующая ЦМВИ матери может стать причиной антенатальных ультразвуковых признаков поражения плода в результате трансплацентарной инфекции. Самые частые УЗИ-признаки: задержка роста плода, вентрикуломегалия, микроцефалия, перивентрикулярная гиперэхогенность, кальцификаты в мозге, плевральный выпот или асцит, гепатоспленомегалия, гиперэхогенный кишечник и мекониальный илеус и др. Эти УЗИ-аномалии эмбриона прогнозируют тяжелую генерализованную манифестную врожденную ЦМВИ новорожденного с высоким риском формирования инвалидизирующих исходов болезни и смерти. Поэтому первичная острая ЦМВИ во время беременности может являться показанием к ее искусственному прерыванию. Установлено, что около 4% детей с антенатальной ЦМВИ умрут в утробе матери или вскоре после рождения, среди остальных около 60% будут иметь когнитивные дефекты, нейросенсорную потерю слуха и другие неврологические и прочие проблемы [11–12].

Сегодня установлено также, что нейросенсорная тугоухость является прогрессирующим заболеванием и может формироваться в течение 5–6 лет жизни даже у детей, родившихся с бессимптомной ЦМВИ (это связывают с многолетней репликацией ЦМВ в перилимфе), что требует соответствующей длительности наблюдения ребенка.

При инфицировании в поздние сроки гестации ЦМВИ у новорожденного может проявляться и как генерализованная инфекция, и как поражение отдельных органов с нетяжелыми транзиторными симптомами болезни, например, умеренной гепатомегалией, изолированным снижением количества тромбоцитов или повышенным уровнем аланинаминотрансферазы. Возможна и клинически бессимптомная ЦМВИ с изолированной нейросенсорной тугоухостью.

У 10% всех новорожденных в течение первого месяца жизни возникают инфекционные заболевания в результате в основном семейных контактов, в том числе грудного вскармливания. Экскреция ЦМВ с грудным молоком в течение первых недель после родов бывает низкой, достигает максимума к 4–8 неделям, завершается к 9–12 неделям. Считается, что риск трансмиссии вируса коррелирует с вирусной нагрузкой в молоке, передача максимальна при высокой экскреции. У доношенных детей в результате инфицирования ЦМВ через молоко матери формируется, как правило, субклиническое течение инфекции без остаточных явлений; в клинической картине более вероятно развитие энтероколита и транзиторного холестатического гепатита с минимальным цитолизом. Недоношенные дети (вес

И. Я. Извекова 1 , доктор медицинских наук, профессор
М. А. Михайленко
Е. И. Краснова, доктор медицинских наук, профессор

ФГБОУ ВО НГМУ МЗ РФ, Новосибирск

Цитомегаловирусная инфекция в практике врача: современный алгоритм диагностики и лечения/ И. Я. Извекова, М. А. Михайленко, Е. И. Краснова

Для цитирования: Лечащий врач № 4/2018; Номера страниц в выпуске: 90-95

Теги: новорожденные, беременность, инфекция, персистирование

[youtube.player]

Рубрики

• Бактериальные инфекции (41)
• Биохимия (5)
• Вирусные гепатиты (12)
• Вирусные инфекции (43)
• ВИЧ-СПИД (28)
• Диагностика (30)
• Зооантропонозные инфекции (19)
• Иммунитет (16)
• Инфекционные заболевания кожи (33)
• Лечение (38)
• Общие знания об инфекциях (36)
• Паразитарные заболевания (8)
• Правильное питание (41)
• Профилактика (23)
• Разное (3)
• Сепсис (7)
• Стандарты медицинской помощи (26)

Цитомегаловирусная инфекция — широко распространенная вирусная инфекция, которая характеризуется многосторонними проявлениями от бессимптомного течения до тяжелых генерализованных форм с поражением внутренних органов и центральной нервной системы (ЦНС). Вирусные энцефалиты составляют 20-30% инфекционных поражений центральной нервной системы (ЦНС). Среди спорадических энцефалитов герпесвирусами обусловлено 64%.

При отсутствии специфической этиотропной терапии летальность от герпесвирусных энцефалитов может превышать 70-90% и только 2,5% таких пациентов полностью выздоравливает. Герпесвирусные инфекции стали одной из ведущих медико-социальных проблем на западе и приобретают общегосударственное значение у нас. Сегодня более половины детей, которые умирают на втором полугодии жизни, практически четверть реципиентов внутренних органов и треть больных СПИДом страдают клинически манифестной ЦМВ-инфекцией.

Этиология.

ЦМВ — ДНК-содержащий бета-вирус семьи Негреsvігісіае или герпесвирус 5 типа (Herpes human virus — ННV-5). Между отдельными штаммами ЦМВ имеют место антигенные различия. Обладает свойствами, общими для всех вирусов группы герпеса. Резервуаром и источником инфекции является только человек. ЦМВ может находиться во всех выделениях человека: слюне, молоке, моче, испражнениях, семенной жидкости, в вагинальном секрете, крови, слезах.

Периодически он размножается в лейкоцитах крови внешне здорового человека. Специфические антитела к ЦМВ обнаруживается у 50-80% взрослых людей, что указывает на широкое распространение инфекции. В развивающихся странах этот показатель еще выше.

Патогенез и патологическая анатомия ЦМВ-инфекции с поражением ЦНС.

В зависимости от путей передачи воротами инфекции могут быть слизистые оболочки верхних дыхательных путей, органов пищеварения, половых органов. Каких-либо локальных изменений на месте ворот инфекции нет. Инкубационный период неизвестен, так как чаще ЦМВ-инфекция протекает в латентной форме, а клинически манифестные формы болезни возникают на фоне иммунодефицита другого происхождения.

Характер инфицирования не отражается и на клиническом течении инфекции. ЦМВ обладает тропностью к тканям слюнных желез и при локализованных формах определяется только в этих железах. Вирус персистирует в организме человека в течение всей жизни. В ответ на первичное инфицирование ЦМВ развивается иммунная перестройка организма. Переход латентной ЦМВ-инфекции в клинически манифестные формы обычно вызывается какими-либо провоцирующими факторами (например, интеркуррентными болезнями, назначением цитостатиков, иммунодепрессантов, негативными факторами окружающей среды, ВИЧ-инфекцией и др.).

Значительную часть больных ЦМВ-энцефалитом, к сожалению, составляют дети, подростки и молодые люди, что обусловлено изменениями в нейроэндокринной и иммунной системе возрастного (пубертатного и социально-адаптационного) происхождения. В структуры ЦНС вирус попадает гематогенным путем в условиях нарушения проницаемости гемато-энцефалического барьера (ГЭБ).

Цитомегаловирусный энцефалит представлен некротическим характером процесса с образованием очагов деструкции, главным образом в субэпендимарных участках, и воспалительной реакцией, которая имеет разную степень выраженности. К типичным проявлениям относят также наличие кальцификатов и кист,что свидетельствует о давности процесса. Острый ЦМВ-энцефалит относят к первичным энцефалитам, связанным с непосредственным поражением вирусом мозговой ткани. При хронизации процесса и поражении периферической нервной системы включаются аутоиммунные реакции.

Чаще цитомегалы образуются в эпителиальной ткани, реже — в соединительной, мышечной и нервной. Наибольшее число цитомегалов встречается в извитых канальцах почек, в портальных желчных протоках печени, в слюнных железах, а также в альвеолах легких, головном мозге и других органах. Специфический метаморфоз касается и астроцитов, микроглии, ганглиоцитов, клеток эпендимы.

Некротические очаги, кроме субэпендимарной локализации, могут находиться в веществе полушарий мозга (височные, теменные, затылочные доли), его стволе, мозжечке. Для ЦМВ-энцефалита характерно наличие выраженного геморрагического компонента: кровоизлияния под эпендиму желудочков, массивные кровоизлияния в очагах некроза. В редких случаях возможны субарахноидальные кровоизлияния.

Воспалительная реакция при ЦМВ-энцефалите проявляется образованием периваскулярных инфильтратов, состоящих из мононуклеарных элементов. Они также локализуются прежде всего в перивентрикулярных участках. Степень воспалительной реакции зависит от формы и периода болезни.

В случаях с большой давностью болезни воспалительные явления и некротические процессы затухают, постепенно развиваются конечные состояния с обызвествлением, глиозом, кистообразованием, гемосидерозом, интерстициальным фиброзом. Однако, в течение определенного времени эти процессы могут идти параллельно.

При патологоанатомическом исследовании внутренних органов умерших может быть установлено наличие плевропневмонии, часто геморрагически-некротического характера, лизис надпочечников, гепатит, отек печени, язвенный энтероколит, миокардит. Во всех пораженных органах можно найти ЦМВ-метаплазию клеток. В сосудах всех калибров пораженных органов выявляются признаки ДВС синдрома: садж (необратимая агрегация) эритроцитов, тромбы (фибриновые, эритроцитарные, смешанные), кровоизлияния.

Этиологическая диагностика.

С целью этиологической диагностики ЦМВ-инфекции могут использоваться:

• цитологические исследования;
• гистологические исследования биоптатов;
• иммунофлуоресцентные исследования мазков-отпечатков и биоптатов;
• иммуноферментный анализ (специфические IgG, IgМ)
• полимеразная цепная реакция (ПЦР) — качественная и количественная;
• вирусологическое исследование биоматериала.

Цитоскопическая диагностика основывается на выявлении в мазках из осадков мочи, слюны, вагинального и цервикального секрета, бронхолегочного лаважа или спинномозговой жидкости (СМЖ) так называемых цитомегалических клеток, в которых за счет накопления вирусных частиц формируется одно (или два) большое внутриядерное включение, которое значительно увеличивает размеры инфицированных клеток .

Мазки после фиксации в смеси спирта с эфиром красят гематоксилин-эозином или по Романовскому-Гимзе. Образование таких клеток характерно только для ЦМВ-инфекции, и их обнаружение при гистологическом исследовании материала аутопсии имеет бесспорное диагностическое значение.

Более чувствительным считается метод выделения ЦМВ на культуре клеток — первичной культуре фибробластов человека или линии диплоидных клеток из легких эмбриона человека. ЦМВ размножается медленно, и характерное проявление ЦПД (цитоплазматическое действие) может наступить через 2-4 недели.

Для более раннего определения антигенов ЦМВ в культуре тканей используют иммунофлуоресценцию. Диагностические результаты при этом могут быть получены через 25 часов.

Для выявления антигенов ЦМВ в клетках и сыворотке крови используют иммуногистохимический анализ с моноклональными антителами. Эта методика позволяет определять антигены ЦМВ, в том числе и в тканях, фиксированных формалином и заключенных в парафиновые блоки.

Электронная микроскопия позволяет быстро выявлять ЦМВ, но следует учитывать, что с помощью этого метода диагноз можно установить только в случае наличия в исследуемом материале очень большого количества вирусных частиц. Кроме того, далеко не везде есть электронные микроскопы.

Широкое распространение получила серологическая диагностика, основанная на реакциях нейтрализации, связывания комплемента, непрямой гемагглютинации. Серологические методики позволяют оценить эпидемическую ситуацию, иногда — выявить сероконверсию. Однако, широкая распространенность инфицирования ЦМВ усложняет интерпретацию данных, особенно если не определяются классы иммуноглобулинов, к которым относятся обнаруженные антитела.

Выявление специфических анти-ЦМВ IgG в сыворотке крови говорит только о факте инфицирования человека ЦМВ, но ни в коем случае, даже при очень высоких цифрах, не говорит о возможной активацию процесса. Выявление анти-ЦМВ IgG в СМЖ может иметь место при повреждении ГЭБ и проницаемости антител из крови в СМЖ, но в таком случае количество этих антител не превышает 1:10. Более высокое содержание анти-ЦМВ IgG в СМЖ свидетельствует об их интратекальном происхождении.

Определение специфических анти-ЦМВ IgМ в сыворотке крови является подтверждением активации ЦМВ-инфекции. Следует помнить, что эти антитела сохраняются в крови после активации процесса в течение 30-45 суток. Поэтому, повторно обнаружен положительные анти-ЦМВ IgМ течение этого срока не должны быть поводом к выводу о продлении активности ЦМВ-инфекции при положительных результатах клинического и лабораторного течения болезни.

ПЦР — наиболее быстрый (3 часа) и достоверный метод диагностики ЦМВ-инфекции. Материалом для исследования могут быть любые биологические среды (кровь, СМЖ, слюна, моча и др.). При постановке диагноза ЦМВ-энцефалита первостепенное значение имеет обнаружение ДНК ЦМВ в СМЖ. Распространенная методика качественного определения ЦМВ с чувствительностью > 100.000 вирусных копий/мкл.

Необходимо помнить о возможности ассоциированных (микст) поражений ЦНС. Среди этиологических агентов, которые одновременно были найдены у больных ЦМВ-энцефалитом, сообщалось о возможности параллельной активации других персистирующих агентов (Н8У, ЕBY, Тохорlаsmа gоndii, ВИЧ), или наслоения другой вирусной инфекции (эпидпаротит) и о ЦМВ-бактериальных ассоциациях: стафилококковых, вызванных синегнойной палочкой.

К отмеченному ранее следует добавить полиомавирусы, верифицированные методом ПЦР в СМЖ, и Candida Albicans (высев из СМЖ). ЦМВ-инфекция может быть ВИЧ-индикаторной, поэтому целесообразно больных ЦМВ-энцефалитом обследовать на ВИЧ-инфекцию.

Инструментальные методы диагностики ЦМВ-энцефалита.

КТ: рядом с давними изменениями (кисты различных размеров, расширение желудочковой системы, подпаутинных пространств, цистерн и междолевых щелей, атрофия вещества мозга) определяются свежие изменения воспалительно-некротического характера (уменьшение размеров желудочков, недостаточная визуализация подпаутинных пространств, иногда смещение желудочков и компрессия рогов боковых желудочков, очаги пониженной плотности в проекции белого вещества), гиперемия коры, иногда с геморрагическим компонентом. Возможна верификация гидроцефалии. Изменения на КТ при остром ЦМВ-энцефалите появляются лишь со 2-й недели болезни.

Более информативной является МРТ головного мозга, при которой изменения могут регистрироваться уже с первых дней ЦМВ-энцефалита. При этом методе обследования также выявляются признаки острых воспалительно-некротических изменений иногда рядом со сложившимися органическими дефектами (гидроцефалия, порэнцефалия, кальцификаты, атрофия).

Наиболее типичными являются изменения в паравентрикулярных участках, паратригональных зонах — от единичных мелких очагов гиперинтенсивного сигнала на Т2-изображениях до больших участков поражения (2,5×3,5 см). Очаги расположены, как правило, симметрично в белом веществе, нередко очаги могут быть множественными. Возможно поражение лобных, теменных, височных долей мозга и мозжечка, ножек мозга, внутренней капсулы и даже надгипофизарного участка.

В остром периоде ЦМВ-энцефалита очаги имеют неправильную форму с нечеткими контурами, можно обнаружить перифокальный отек, геморрагические пропитывания, а также признаки деструкции вещества мозга в центре таких очагов; возможна деформация желудочков и незначительное смещение срединных структур.

Изменения на МРТ продолжаются достаточно долго, регрессируют уже после клинического улучшения и выздоровления. Увеличение изменений на МРТ свидетельствует о неэффективности проводимого лечения. При рецидивах ЦМВ-энцефалита появляются новые участки поражения мозгового вещества. Развитие гидроцефалии может привести к нейрохирургическому вмешательству — шунтирующим операциям.

При внутривенном контрастировании (магневист) у больных с ЦМВ-энцефалитом могут иметь место: в остром периоде болезни имеется геморрагический компонент воспаления, в стадии резидуальных явлений — отсутствие накопления контраста.

Возможна верификация ЦМВ-миелита методами КТ и МРТ: как в остром периоде (изменения воспалительно-некротического характера, аналогичные по характеристикам поражения головного мозга), так и во время завершения процесса (кистообразования).

Отсутствие изменений при КТ и МРТ головного и спинного мозга, особенно в первые дни заболевания, не должно исключать диагноз ЦМВ-энцефалита, если для этого есть основательные клинико-лабораторные и вирусологические основания. Следует проводить повторные нейровизуализационные обследования больного в динамике.

При ЭЭГ могут отмечаться изменения, указывающие на повышенную судорожную готовность: на фоновой записи — значительные ирритативные изменения биотоков мозга с включением эпилептоидных элементов; при гипервентиляции — диффузное усиление явлений раздражения, гиперсинхронная полиморфная высокоамплитудная активность с быстрыми и медленными волнами различного периода, комплексы быстрая-медленная волна, деформированные комплексы судорожного характера.

При РЭГ (реоэнцефалография) чаще регистрируется гипертонический тип РЭГ-волны с замедлением восходящей ее части, высоким дикротическим зубцом и выпуклой восходящей частью. Количественные показатели РЭГ могут выявлять повышение тонуса крупных и мелких артерий мозга, нарушение венозного оттока и недостаточность пульсового кровенаполнения.

Реже оказывается гипотонический тип РЭГ-волны с быстрым подъемом ее начальной части и быстрым спуском, глубоким дикротическим зубцом и пресистолический венозной волной. У части больных оказывается межполушарная асимметрия кровенаполнения. Тип РЭГ имеет значение для избрания патогенетического лечения.

[youtube.player]