Что нового в лечении системной красной волчанки

Стандарты лечения больных в стационаре [97] Стандарты лечения больных в поликлинике [96] Современные методы диагностики и лечения заболеваний [139] Радиолюбители о кризисе на Украине [29]

Войти через uID

СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА

Системная красная волчанка (СКВ) — аутоиммунное ревматическое заболевание, в основе патогенеза которого лежат дефекты иммунорегуляции, приводящие к неконтролируемой гиперпродукции антинуклеарных аутоантител к компонентам ядер и цитоплазмы клеток собственных тканей и развитию хронического воспаления, затрагивающего многие органы и системы.
СКВ — хроническое полисиндромное заболевание преимущественно молодых женщин и девушек.

По МКБ-10 — М32 Системная красная волчанка.

Название болезнь получила из-за своего характерного признака — сыпи на переносице и щеках (поражённый участок по форме напоминает бабочку), которая, как считали в Средневековье, напоминает волчьи укусы.

Эпидемиология. Точных сведений о распространенности СКВ в нашей стране нет. В США она составляет 48 случаев на 100000 жителей.

Этиология. Конкретный этиологический фактор при СКВ не установлен. Наиболее признана роль вирусной инфекции.
Основания: в крови больных обнаружено повышение титров AT к ряду РНК-содержащих вирусов (кори, краснухи, парагриппа и др.), а также к ДНК-содержащим герпетическим вирусам, таким, как ВЭБ, вирус простого герпеса; в эндотелии тканей пораженных органов находят вирусоподобные включения.

Обнаружена семейная предрасположенность к СКВ, конкордантность в заболеваемости СКВ у 50% гомозиготных близнецов, а наличие антиядерных AT выявляют у 2/3 близнецов.
При СКВ чаще, чем в контроле, встречаются антигены HLA A11, В7, имеется повышение содержания антигенов HLA групп DR2 и DR3, а они связаны с функцией иммунного ответа.
В последние годы находят все больше подтверждений генетической природы СКВ.
Так исследователи из Колорадо обнаружили ген Ifi202, который ответствен за развитие СКВ, более слабый вклад в развитие этого заболевания вносят также другие гены.
Например, определенные варианты гена маннозо-связывающего лектина — сывороточного белка, участвующего в иммунном ответе организма, увеличивают риск артериального тромбоза (и инфаркта миокарда, в частности) у пациентов с СКВ.

Патогенез. СКВ — иммунокомплексное заболевание, для которого характерна неконтролируемая продукция AT. Центральное звено — утрата толерантности к аутоантигенам. АутоАТ принимают участие в образовании ИК, которые, в свою очередь, обусловливают появление и развитие различных признаков болезни, особенно поражение почек и ЦНС. Циркуляция множества AT связана с гиперреактивностью В-клеток, продуцирующих эти AT.
В крови и костном мозге возрастает число клеток, секретирующих различные Ig. Неконтролируемая продукция AT происходит как из-за спонтанной гиперреактивности В-клеток, так и вследствие гиперфункции Т-хелперов (С04-лимфоциты) на фоне дисфункции CDS-лимфоцитов.

При СКВ обнаруживают значительное количество противотканевых AT, а также ИК, обладающих противоорганными детерминантами к различным органам. В частности, обнаружены противосердечные, противокардиолипидные, противопочечные и другие AT, а также AT, направленные против отдельных элементов крови, т. е. антилейкоцитарные, антитромбоцитарные и антиэритроцитарные.

Клиническая картина. Болеют преимущественно женщины в молодом возрасте. Заболевание может развиваться остро (у 1/3 больных), но чаще начинается постепенно.
Клиническая картина характеризуется полиморфизмом симптомов и прогрессированием.
На первом месте по частоте стоит поражение суставов.
Страдают преимущественно мелкие суставы кистей, голеностопные суставы.
Суставной синдром может проявляться как артралгиями, так и полиартритом. Последний обычно течет без деформаций.
Кожные поражения.
Наиболее типичный симптом — высыпания в форме бабочки, которые занимают переносицу, крылья носа и область носогубной складки.

Эритематозные высыпания могут появляться по всему телу.
Следующим по частоте симптомом является разнообразная лихорадка. Важнейшим клиническим признаком СКВ служит полисерозит, наиболее часто — плеврит, однако может быть и перикардит.

Лимфоаденопатия. Довольно часто наблюдается увеличение лимфатических узлов. Они мягкие, без воспалительных изменений.
Висцеральные поражения. Поражается ССС в виде очагового или диффузного миокардита — особый вид эндокардита без выраженной клеточной реакции (эндокардит Либмана—Сакса).

В легких может развиваться своеобразный люпус-пневмонит, очень редко — фиброзирующий альвеолит (синдром Хаммена—Рича).
Одним из наиболее тяжелых поражений при СКВ является волчаночная нефропатия (люпус-нефрит), которая может протекать в различных формах — от изменений, выявляющихся только при электронной микроскопии, до картины мембранозной нефропатии.

Редко встречаются волчаночные гепатиты, примерно в 1/4 случаев выявляется спленомегалия.
Прогностически наиболее тяжелым проявлением СКВ является волчаночный нефрит, представляющий собой иммуннокомплексное гломеруляриое заболевание с очень сложным патогенезом,
В его основе лежит зависимый от Т-клеточного иммунитета аутоиммунный ответ на аутоантигены.
При этом в качестве аутоантигенов выступают ДНК или нуклеосомы. Стимулируемое последними образование индивидуальных аутоантител с разной реактивностью по отношению к гломерулярным антигенам ведет к различным повреждениям, что и определяет отдельные разновидности болезни. Аутоантитела, образуемые В-клетками, вызывают активацию аутореактивных Т-клеток, которые инфильтрируют почки и вызывают васкулит и интерстициальный нефрит.

Выделяются 6 классов, соответствующих определенным фазам заболевания:
класс I — морфологически почки интактны;
класс II — пролиферация мезангиальных клеток;
класс III — очаговая пролиферация или очаговый некроз;
класс IV — диффузная пролиферация с (или без) очаговым некрозом;
класс V — мембранозный вариант и класс VI — терминальная стадия.

Диагностика. Лабораторные исследования: примерно у половины больных наблюдаются гипо- или нормохромная анемия и лейкопения, специальными исследованиями можно обнаружить LE-клетки (нейтрофилы, в цитоплазме которых находятся круглые или овальные включения, состоящие из деполимеризованной ДНК).
Весьма существенны изменения СОЭ и белковых фракций.
Особенно значимо повышение b-глобулинов.

Считается, что при наличии 4 и более признаков диагноз СКВ достоверен.
В последние годы большое значение в диагностике СКВ стали придавать иммунологическим исследованиям, в частности, определению титра антинуклеарного фактора (АНФ — антитела к внутриядерным структурам). Выявление АНФ осуществляется методом непрямой иммунофлуоресценции.
Имеет значение как тип антител, так и характер свечения при иммунофлуоресценции.

Варианты АНФ:
— AT к двуспиральной ДНК (коррелируют с активностью СКВ и развитием волчаночного нефрита, дают гомогенное и периферическое свечение);
— AT к гистонам (гомогенное свечение);
— AT к малым ядерным рибонуклеопротеинам (крапчатое свечение).

Из инструментальных методов диагностики следует отметить биопсию почек, которая позволяет определить наличие и тип волчаночного нефрита, рентгенографию — при вовлечении в патологический процесс легких и эхокардиографию — для выявления характера поражения сердца.
КТ и ЯМР помогают диагностировать степень вовлечения в процесс ЦНС.
Классификация. СКВ классифицируется по клиническому течению.
Острое течение: острое начало в ближайшие 3—6 мес, выраженная полисиндромность — люпус-нефрит или поражение ЦНС.

Подострое течение: болезнь начинается постепенно с общих симптомов, артралгий, разнообразных, обычно неспецифических поражений кожи.
В течение 2-3 лет развивается характерная полисиндромность.

Хроническое течение: заболевание длительное время проявляется рецидивами тех или иных синдромов — полиартрита, реже полисерозита, синдрома дискоидной волчанки, синдрома Рейно.
На 5-10-м году присоединяются другие органные поражения (нефрит, пневмонит); на 10—15-м году могут развиться явления деформирующего полиартрита.

По клинико-лабораторным данным различают три степени активности:
1-я степень активности: нормальная температура тела, незначительное похудание, дискоидные очаги поражения кожи, адгезивный плеврит и перикардит, кардиосклероз; поражение почек ограничивается мочевым синдромом, НЬ 120 и более г/л, у-глобулины в пределах 20-23%, LE-клетки — единичные (на 1000 лейкоцитов) или отсутствуют, титр АНФ — 32 и гомогенный тип свечения AT при иммунофлуоресценции;

Лечение. Для контроля над болезнью в настоящее время используется практически весь арсенал существующих в медицине противовоспалительных и цитотоксических препаратов, применение которых позволило существенно улучшить прогноз жизни больных.
Если до 1970г. продолжительность жизни только 40% больных СКВ превышала 5 лет, то в настоящее время 5-летняя выживаемость составляет 90% и более.
В этом плане трудно переоценить значение глюкокортикостероидов (ГКС), эффект которых наступает практически сразу после назначения.

ГКС были и остаются препаратами выбора при остром течении заболевания с висцеральными проявлениями.

Новым этапом в использовании ГКС при СКВ стало внедрение метода в/в введения сверхвысоких доз — пульс-терапии, который оказался весьма эффективным у некурабельных ранее больных.

Имеющиеся данные свидетельствуют о значительном иммуносупрессивном действии вводимых в/в высоких доз ГКС уже в первые сутки.
Ударные дозы ГКС (в первую очередь метилпреднизолона) приостанавливают образование иммунных комплексов, в большей степени депонируются в воспаленных тканях, блокируют повреждающее действие лимфотоксинов.
Выделена определенная категория больных (молодой возраст, быстропрогрессирующий люпус-нефрит, высокая иммунологическая активность, тяжелый цереброваскулит, системный васкулит), у которых данный способ должен использоваться в дебюте заболевания или незамедлительно — при любом обострении.

Схема лечения: ежедневно в/в в течение трех последовательных дней вводится метилпреднизолон из расчета 15-20 мг на кг веса больного в 100 мл изотонического раствора натрия хлорида одномоментно или по 500 мг в два приема.
В инфузируемую жидкость добавляют гепарин (5000 ЕД) и супрастин.
С целью повышения эффективности ударные дозы метилпреднизолона назначаются с интервалами в несколько недель в течение нескольких месяцев.
Для усиления воздействия на иммунопатологические процессы программное назначение пульс-терапии метилпреднизолоном может быть усилено добавлением циклофосфамида (в/в в течение 5-10 дней).

В случаях резистентности к названным препаратам, а также при наличии нескольких прогностически неблагоприятных факторов перспективно проведение синхронной интенсивной терапии, в основе которой лежит комбинация пульс-терапии и экстракорпоральных методов лечения (плазмафереза).

Если не удается достигнуть стойкой ремиссии, то необходимо назначение других средств — цитостатических иммунодепрессантов, которые используют в комбинации со средними дозами преднизолона.

Показания к назначению цитостатиков: высокая активность и быстро прогрессирующее течение; активные нефротический и нефритический синдромы; недостаточная эффективность лечения ГКС; необходимость быстро уменьшить подавляющую дозу преднизолона; необходимость уменьшить поддерживающую дозу преднизолона, если она превышает 15-20 мг; кортикостероидная зависимость.

Наиболее часто применяют азатиаприн (имуран) и циклофосфамид в дозе 100—200 мг/сут (1-3 мг/кг массы тела), лучше в сочетании с 30 мг преднизолона. Курс лечения 2—2,5 мес.
Затем переходят на поддерживающую дозу, которая составляет обычно 50-100 мг/сут и назначается на многие месяцы.

Возможные осложнения: лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, диспепсические явления, инфекционные осложнения, геморрагический цистит. Возможно назначение аминохинолиновых препаратов в сочетании с ГКС — делагила, плаквенила (по 0,25 г 1—2 раза в день), особенно при наличии поражений кожи.
В случае системного увеличения лимфоузлов предложено их облучение.
НПВП назначают в терапевтических дозах при лечении лихорадки, суставного синдрома и серозита.

Большой интерес в последние годы вызывает циклоспорин А, который рассматривается как одно из наиболее эффективных лекарственных средств с селективной иммуносупрессивной активностью.

Он все шире используется в клинической практике для лечения многих иммуновоспалительных заболеваний внутренних органов, в том числе и СКВ. Конкретные механизмы, определяющие эффективность циклоспорина А (ЦсА) при СКВ, до конца не ясны.
Очевидно, что по характеру воздействия на синтез цитокинов ЦсА весьма близок к ГКС.
Нельзя исключить, что один из важных механизмов действия ЦсА при СКВ связан с ингибицией синтеза интерферона-у.
Представляет интерес способность ЦсА подавлять экспрессию лиганда CD40 на мембране Т-лимфоцитов.

Высокие дозы ЦсА: 10 мг/кг/сут в течение 7 нед.
Лечение ЦсА положительно влияет на активность заболевания, воздействуя на тяжелую органную патологию, а использование невысоких доз и тщательный мониторинг терапии позволяет избежать развития тяжелых побочных явлений.
ЦсА можно считать альтернативным препаратом второго ряда при непереносимости и неэффективности ГКС и цитостатиков.
Кроме того, несомненными положительными сторонами включения ЦсА в схему лечения СКВ следует считать меньшую частоту развития сопутствующей инфекции и возможность назначения при беременности.

Обнадеживающие результаты получены и при использовании у больных СКВ еше одного селективного иммуносупрессанта — мофетила микофенолата.
Мофетила микофенолат (селлсепт) представляет собой синтетический морфолиноэтиловый эфир микофенольной кислоты и является ее предшественником.
После приема мофетила микофенолата внутрь печеночные эстеразы полностью превращают его в активное соединение — микофенольную кислоту, которая является неконкурентным ингибитором инозинмонофосфатдегидрогеназы, фермента, лимитирующего скорость синтеза гуанозиновых нуклеотидов.
Терапия мофетила микофенолатом в дозах 1,5—2 г/сут приводит к снижению протеинурии, стабилизации уровня сывороточного креатинина, нормализации уровней С3-компонента комплемента и антител к ДНК, снижению показателей активности СКВ.

Другим направлением терапии СКВ в последние года становится использование некоторых иммуномодуляторов, таких как талидомид, биндарит, нуклеозидные аналоги (флударабин 25—30 мг/мУсут в/в в течение 30 мин, мизорибин, лефлюномид).

Использование этих препаратов у экспериментальных моделей волчаночноподобного заболевания приводило к уменьшению протеинурии и увеличению выживаемости мышей.
В настоящее время накоплен некоторый опыт и по применению этих препаратов у больных СКВ.

Клинические испытания талидомида в основном проводились у больных с тяжелым поражением кожи, резистентным к антималярийным препаратам и ГКС.
У подавляющего большинства больных удавалось добиться хорошего эффекта и снижения дозы ГКС, при этом отмена препарата не приводила к обострению симптоматики.
Главным ограничением при использовании талидомида является его тератогенность.
Кроме того, описано развитие необратимой периферической нейропатии, зависящей от дозы и длительности лечения.

В этом отношении большие возможности представляет применение антиидиотипических моноклональных AT, в/в иммуноглобулина.
Имеются немногочисленные данные об эффективности у экспериментальных моделей люпуса рекомбинантной ДНК-азы, ДНК-расщепляющего фермента.

Самым агрессивным методом лечения СКВ в настоящее время следует признать аутологичную трансплантацию стволовых клеток (АТСК).
Предварительные позитивные результата, безусловно, нуждаются в дальнейшем подтверждении.
Необходимо длительное наблюдение за больными, имея в виду возможность индукции на фоне лечения развития злокачественных опухолей.
Несмотря на создавшееся впечатление об эффективности данного вида терапии в случаях рефрактерного и тяжелого течения СКВ, АТСК можно рекомендовать только в наиболее тяжелых, безнадежных случаях вследствие сопровождающей его высокой летальности.

В последние годы внедрен новый метод — высокодозная иммуносупрессивная терапия с трансплантацией периферических стволовых кроветворных клеток.
Важным направлением фармакотерапии СКВ является предотвращение развития или лечение сопутствующей (часто лекарственно индуцированной) патологии, в первую очередь раннего атеросклероза, остеопороза, инфекционных осложнений, которые оказывают не менее негативное влияние на жизненный прогноз, чем само заболевание.

Это определяет необходимость более широкого внедрения современных гипотензивных, гиполипидемических, антиостеопоретических и антимикробных препаратов. Поскольку некоторые из них, например статины, антибиотики и, возможно, бифосфонаты, обладают противовоспалительной и иммуномодулирующей активностью, их применение потенциально может повысить эффективность лечения воспалительных ревматических болезней.
Профилактика заключается прежде всего в предупреждении обострений. Главное — это длительный прием поддерживающих доз ГКС, исключение вредных влияний внешней среды (инсоляция), своевременное лечение интеркуррентных заболеваний.

В последние годы настоящей сенсацией стало сообщение о регистрации FDA нового биологического препарата для лечения системной красной волчанки – белимумаба.

Белимумаб – первый генно-инженерный биологический препарат (ГИБП), специально созданный для лечения волчанки, что явилось одним из наиболее крупных достижений ревматологии за последние 50 лет.

Механизм действия Белимумуба очень сложный. Если кратко и упрощенно, то особый интерес исследователей вызывал В-лимфоцитарный стимулятор (B-lymphocyte stimulator – BLyS). В клинических исследованиях показано, что у пациентов с системной красной волчанкой наблюдается увеличение концентрации BLyS в сыворотке, коррелирующей с концентрацией антител к двуспиральной ДНК и динамикой активности заболевания. Эти данные и послужили теоретическим обоснованием для разработки анти-BLyS-препаратов, в первую очередь белимумаба, для лечения СКВ.

Официальные показания для назначения белимумаба при системной красной волчанки:

1. умеренная или высокая активность заболевания,
2. наличие выраженных иммунологических нарушений (положительные результаты определения антинуклеарного фактора и/или антител к ДНК),
3. недостаточная эффективность стандартной терапии.

Белимумаб обычно хорошо переносится, наиболее частыми нежелательными явлениями являются инфекционные осложнения, боль в суставах, головная боль, диарея, тошнота. Очень редко отмечаются тяжелые инфекции и депрессия.

На основании широкомасштабного исследования эффективности белимумаба в реальной клинической практике, результаты которого были доложены на X Международной конференции по системной красной волчанке (Буэнос-Айрес, Аргентина, 18–19 апреля 2013 г.), показана высокая эффективность белимумаба у 501 больного СКВ. Применение белимумаба в течение 6 месяцев приводило к улучшению у 57–65% больных с высокой и средней активностью болезни. У 77% больных, получавших белимумаб, удалось значительно снизить дозу гормонов, а у 9% полностью отменить их. Терапия белимумабом приводила к уменьшению частоты обострений, госпитализаций, снижению показателей активности системной красной волчанки. Первые признаки улучшения, как правило, наблюдаются на 8-й неделе терапии: уменьшение чувства усталости, снижение индексов активности системной красной волчанки. Более выраженное улучшение наблюдается к 12–16-й неделе.

Показания для назначения белимумаба при СКВ в клинической практике:

1. Недостаточная эффективность предшествующей терапии в течение по крайней мере 3 месяцев.
2. Высокая или средняя активность СКВ.
3. Необходимость назначения гормональных препаратов или их комбинация с цитостатиками для поддержания ремиссии.
4. Противопоказания для назначения одного из цитостатиков или необходимость назначения цитостатиков в дозе, превышающей рекомендованную.
5. Высокий уровень антител к ДНК, низкий уровень комплемента.
6. Поражение кожи, суставов, мышц, слизистых оболочек, тромбоцитопения, прогрессирующие на фоне стандартной терапии.
7. Нефрит с низкой степенью клинической и морфологической активности.

Основные цели терапии:

• снижение активности заболевания;
• предотвращение рецидивов появления активности;
• снижение суточной дозы гормональных препаратов;
• снижение риска развития необратимых повреждений органов;
• улучшение качества жизни.

Вот такие сегодня новости. А реальный дневник пациентки на Белимумабе можно почитать здесь. К сведению, разработка новых и эффективных препаратов продолжается. Будем внимательно следить 🙂

Полвека кряду это аутоиммунное заболевание оставалось без специфической фармакотерапии.

Несмотря на множество проведенных клинических испытаний экспериментальной терапии системной красной волчанки, только одно таргетное лекарственное средство, белимумаб (belimumab), смогло за минувшие 60 лет добиться регуляторного одобрения. Разработка новых препаратов связана с рядом проблемных факторов, включающих вопросы к протоколам клинических исследований и гетерогенность пациентской популяции. Особенно удручает нехватка достоверных показателей эффективности лечения.

Так, для системной красной волчанки не предложено ни надежного золотого стандарта измерения активности заболевания, ни унифицированного способа оценки ответа на терапию. Фактически разработка лекарств движется быстрее, чем разработка методов анализа их эффективности. Зачастую фармкомпаниям приходится внедрять собственные конечные точки результативности лечения, являющиеся, впрочем, модификациями хорошо известных инструментов, и потому существует весомый риск, что какой-либо препарат-кандидат, который в действительности работает, не уложится в существующие каноны регуляторов ввиду негибкости их парадигм одобрения новых медикаментов.

Тем не менее фармотрасль вплотную подошла к тому, чтобы предложить новые и весьма эффективные лекарственные препараты против системной красной волчанки. Рассмотрим некоторые из них.

Таргетные биологические препараты против системной красной волчанки. Изображение: F1000Research 2018, 7(F1000 Faculty Rev):970.

Системная красная волчанка

Системная красная волчанка (SLE) — хроническое гетерогенное аутоиммунное заболевание соединительной ткани, характеризующееся наличием аутоантител против ядерных антигенов, ремиссиями и обострениями, а также чрезвычайно изменчивыми клинической картиной, течением болезни и ее прогнозом. Патология может поражать почти любой орган, включая почки, кожу, опорно-двигательный аппарат, сердечно-сосудистую систему, центральную и периферическую нервную систему, кровь. Заболеванию чаще подвержены женщины. Причина остается неизвестной: считается, что развитию системной красной волчанки способствует потеря аутотолерантности, приводящая к аутоиммунным реакциям, у генетически предрасположенных лиц после воздействия определенных факторов окружающей среды в условиях иммунологической и гормональной нестабильности.

Терапия системной красной волчанки направлена на минимизацию органных повреждений, предотвращение обострений в периоды стабильности, оптимизацию качества жизни пациентов. Среди назначаемых препаратов: противомалярийные (гидроксихлорохин), глюкокортикостероиды (преднизон/преднизолон, метилпреднизолон), иммуномодуляторы и иммуносупрессанты (метотрексат, азатиоприн, микофенолата мофетил, циклофосфамид).

Анифролумаб

Анифролумаб (anifrolumab) — полностью человеческое моноклональное антитело, связывающее субъединицу 1 интерферонового рецептора типа I (IFNAR1), и тем самым, в отличие от множества антител только против интерферона альфа (IFN-α), блокирующее все интерфероны типа I, включая IFN-α, интерферон бета (IFN-β) и интерферон омега (IFN-ω). Указанные цитокины вовлечены в воспалительные сигнальные пути. Приблизительно 60–80% пациентов с системной красной волчанкой характеризуются усиленным профилем экспрессии генов, регулирующих интерфероны типа I, что напрямую коррелирует с активностью заболевания.

Клинические исследования TULIP 2 (NCT02446899) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые, международные) охватили взрослых пациентов (n=365) с активной умеренно-тяжелой системной красной волчанкой с наличием аутоантител. Участники получали стандартное лечение. Каждые четыре недели внутривенно назначали анифролумаб в дозе 300 мг или плацебо. Первичная конечная точка была установлена пропорцией пациентов, по истечении 52 недель терапии показавших ответ, установленный композитным показателем на базе индекса Британской группы по изучению системной красной волчанки (BICLA).

В группе анифролумаба к первичной конечной точке вышли 47,8% пациентов против 31,5% в группе плацебо, что оказалась статистически и клинически значимым (p=0,001). Анифролумаб также обеспечил статистически значимое расхождение с контрольной группой в отношении ряда вторичных конечных точек, включая уменьшение необходимости применения пероральных кортикостероидов (p=0,014) и снижение индекса распространенности и степени тяжести кожной красной волчанки (CLASI) [p=0,039]. Назначение анифролумаба отметилось численно меньшим количеством обострений заболевания в пересчете на год: 0,43 против 0,64 (p=0,081).

Профессор М. М. Иванова (Институт ревматологии РАМН)

Несмотря на то, что прогноз системной красной волчанки (СКВ) в последние годы значительно улучшился, лечение этого заболевания остается весьма трудной задачей. Это обусловлено большой вариабельностью течения болезни, необходимостью подбирать адекватное активности болезни лечение в соответствии с органной патологией, разрабатывать так называемую поддерживающую терапию, чтобы избежать обострений и прогрессирования болезни.

Оценка результатов

Выживаемость больных СКВ значительно изменилась в течение последних 4 десятилетий: в 1959 г. 5-летняя выживаемость составляла менее 50 %, а к 90-м годам она достигла более 90 %. К 1998 г. 20-летняя выживаемость больных СКВ составляет 70 %. Основные причины улучшения прогноза больных СКВ — ранняя диагностика и разработка методов лечения с умелым применением ГКС, иммунодепрессантов, а также совершенствование терапевтических программ, включающих экстракорпоральные методы лечения, современные препараты, подавляющие отдельные симптомы болезни (гипотензивные, антитромботические, антибиотики и др.).

Методы терапии

Оптимальные методы терапии разрабатывались на протяжении многих лет. Уже в первые годы работы Института ревматологии под руководством В.А.Насоновой были разработаны адекватные методы лечения СКВ глюкокортикостероидами (ГКС), когда удалось значительно увеличить продолжительность жизни больных, ранее обреченных [Насонова В.А. и др., 1968]. В последующие годы программа лечения ГКС неуклонно совершенствовалась, однако глюкокортикостероиды по сей день составляют основу лечения СКВ.

Лекарственные формы ГКС совершенствовались на протяжении многих лет. Наиболее удобным при СКВ остается преднизолон, особенно 6-метилпреднизолон (урбазон, медрол, солюмедрол), минимально влияющий на водно-минеральный обмен. Введение фтора в молекулу преднизолона позволило создать новые ГКС (триамсинолон, дексаметазон, бетаметазон), которые используют при плохой переносимости преднизолона или его неэффективности в острой фазе СКВ. Однако для длительного применения они оказались малопригодными из-за быстрого развития ожирения, артериальной гипертонии (дексаметазон), миопатии (триамцинолон).

Дозировка

Дозировки ГКС на протяжении многих лет подбирались эмпирически. В большинстве случаев при высокой активности СКВ адекватной оказывается суточная доза преднизолона, составляющая 1 мг/кг массы тела. При гломерулонефрите и острых церебральных нарушениях, гематологическом кризе суточная доза может быть и выше (до 80—100 мг). Практически всем больным ГКС назначаются внутрь, так как они быстро и почти полностью всасываются в желудочно-кишечном тракте.

Пероральный прием является наиболее эффективным путем введения ГКС. Укрепилось мнение о том, что ГКС следует давать больным СКВ в течение многих лет, в основном пожизненно, переходя с высоких доз в фазе активности к поддерживающим (7,5—5 мг) и сохраняя эту дозу даже в период клинической ремиссии. Лишь в редких случаях ГКС приходится вводить внутримышечно, увеличивая при этом дозу в 3—4 раза по сравнению с пероральной.

Новую эру в лечении СКВ открыла пульс-терапия — внутривенное введение метилпреднизолона по 1000 мг в день в течение 3 дней. Метод оказался весьма эффективным у некурабельных ранее больных СКВ и успешно применяется в Институте ревматологии РАМН на протяжении последних 15 лет. Пульс-терапию проводят при активном люпус-нефрите, гематологическом кризе, острых нейропсихических расстройствах. Если в таких случаях диагноз СКВ не вызывает сомнений, не следует ждать, пока другая терапия окажется неэффективной. Поначалу показания к пульс-терапии были очень строгими. Так, например, считалось, что у больных с активным люпус-нефритом можно применять метилпреднизолон в сверхвысоких дозах лишь при наличии клеточной пролиферации в биоптате почки, подобной таковой при кризе отторжения.

По мере накопления опыта изменилась и методика проведения пульс-терапии. Классическая пульс-терапия (по 1 г внутривенно в течение 3 дней) не всегда бывает достаточной. При активном люпус-нефрите мы проводили повторные курсы пульс-терапии метилпреднизолоном по 1000 мг (иногда 2000 мг) ежемесячно в течение 6—12 мес. Тактика ведения больных с активным люпус-нефритом очень сложна. Возможность быстрого снижения пероральной дозы преднизолона после пульс-терапии не подтвердилась в связи с ухудшением состояния у некоторых больных, прогрессированием почечного синдрома (в том числе быстрым снижением скорости клубочковой фильтрации).

Вскоре после освоения метода пульс-терапии и оценки ее первых результатов мы изменили тактику лечения после завершения внутривенного введения метилпреднизолона. В последующие 4 нед продолжается лечение ГКС в достаточно высокой дозе внутрь (40— 50 мг преднизолона в сутки). У части больных-при недостаточной эффективности трехдневной пульс-терапии мы вводили метилпреднизолон внутривенно по 250 мг/сут еще 2—3 нед, что значительно повышало эффективность применения сверхвысоких доз ГКС при люпус-нефрите.

Фармакокинетические исследования показали, что концентрация метилпреднизолона в плазме уже через 1 ч достигает максимума, а затем быстро снижается в течение 6—7 ч. Через 4 дня в периферической крови обнаруживают только следовые количества метилпреднизолона, чего явно недостаточно для достижения стойкого эффекта. О пересмотре механизма действия сверхвысоких доз метилпреднизолона сообщают Е.Л.Насонов и соавт.

Пульс-терапия не только значительно снижает содержание активаторов воспаления, высвобождение вазоактивных веществ и их повреждающее действие на ткань почки, но и улучшает функцию почек за счет влияния на физиологические факторы (улучшение почечного кровотока, снижение общего периферического сосудистого сопротивления). Стимулируя почечный кровоток, метилпреднизолон в ударных дозах предотвращает сладж-феномен в капиллярах клубочков, характерный для активного люпус-нефрита. Наши наблюдения подтвердили, что внутривенное введение метилпреднизолона может несколько улучшить функциональную способность почек и при хронической почечной недостаточности, если имеются признаки активности нефрита, что можно объяснить уменьшением воспалительного процесса и активацией компенсаторных вазодилатационных механизмов.

Пульс-терапию метилпреднизолоном следует индивидуализировать, учитывая возраст, особенности висцеральной патологии: у больных старшего возраста при давней болезни, артериальной гипертонии, поражении миокарда целесообразно изменить дозировку препарата (250—500 мг/сут в течение 8—10 дней). Многолетнее наблюдение показало, что в день проведения пульс-терапии следует в вечерние часы сохранять прием 1/4 суточной дозы преднизолона per os.

Таким образом, тактика применения ГКС при СКВ за прошедшие десятилетия претерпела значительные изменения. Наиболее оправданным является применение препаратов метилпреднизолона, которые даже при длительном лечении реже вызывают побочные реакции.