Вирусы в патогенезе сахарного диабета

РОЛЬ ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ В ЭТИОЛОГИИ ИНСУЛИНОЗАВИСИМОГО САХАРНОГО ДИАБЕТА У ДЕТЕЙ

Сахарный диабет входит в число самых распространенных в мире хронических заболеваний. В последнее время эта болезнь стала изучаться как социальная проблема, становящаяся все более актуальной. Сахарный диабет (СД) - это группа метаболических заболеваний, характеризующихся хронической гипергликемией, которая является результатом нарушения секреции инсулина ,действия инсулина или обоих этих факторов.

Хроническая гипергликемия при сахарном диабете сопровождается повреждением, дисфункцией и недостаточностью различных органов, особенно глаз, почек, нервов, сердца и кровеносных сосудов (ВОЗ,1999, 2006 с дополнениями). Эти нарушения лежат в основе клинических и биохимических проявлений сахарного диабета I типа: полиурии, полидипсии, потери веса, гипергликемии, глюкозурии, кетонемии и кетонурии. Все больные с сахарным диабетом I типа нуждаются в пожизненной инсулинотерапии, у больных, не получающих достаточное количество инсулина, неминуемо развивается кетоацидоз и кетоацидотическая (диабетическая) кома. Со временем сахарный диабет I типа приводит к развитию тяжелых поздних осложнений: нефропатии, ретинопатии, нефропатии, поражениям сердца и сосудов.

Тенденция роста частоты инсулинозависимого сахарного диабета (ИЗСД) и возрастание числа больных в разных периодах детства обуславливает серьезный интерес к этой проблеме. В то же время имеется мало публикаций, касающихся детей, заболевших ИЗСДи выяснения возможных причин как способствующих развитию заболевания, так и провоцирующих первую манифестацию болезни у детей. Несмотря на это существует большое количество различных точек зрения относительно влияния вирусов на развитие сахарного диабета. Эти противоречия придают данной теме актуальность.

Цель исследования: в ыявить факторы, способствующие развитию сахарного диабета 1 типа у детей, именно изучение влияния вирусной инфекции в развитии инсулинозависимого сахарного диабета у детей.

Материалы и методы: был проведен ретроспективный анализ 1682 историй болезней детей с сахарным диабетом 1 типа, находившихся на стационарном лечении в отделении эндокринологии областной детской клинической больнице города Караганды с 2015 по 2018 годы с диагнозом: сахарный диабет I типа, стадии декомпенсации, кетоацидоз: в 2015 году (328 детей ), 2016 году (380),2017 году (495),2018 году (479). Были отобраны истории болезни детей с сахарным диабетом 1 типа. В 2015 году это составило 150 историй болезни (45,0 %), в 2016 году 166 (43,0 %),в 2017 году 180 (36,0 %), 2018 году 190 (39,0 %). Стаж заболевания у детей с СД составил от одного года до 12 лет. Наибольшее количество детей с сахарным диабетом I типа имели стаж заболевания до одного года: в 2015 году — 25,3 %, 2016 году — 34,0 %, 2017 году — 22, 0 %, 2018 году — 18,0 %. Стаж заболевания до 2-х лет — 22,5 %, 12,0 %, 21%,18%, до 3- лет — 22,5 %, 11,8 %, 22%,24%, до 4- х лет — 8,1 % , 9,0 %, 10%,11,2, до 5 лет — 8,3 % , 8,8 %,8,2 %,5,1% детей соответственно. Стаж заболевания СД I типа 12 лет имел 3 ребенок (2,0 %) в 2015 году и 4 детей (0,8 %)в 2018 году. В стадии декомпенсации поступали дети с впервые выявленным сахарным диабетом первого типа, что составило 12,0 % детей в 2015 году , 21,0 % детей в 2016 году, 48,0 % детей в 2017 году и 32,0 % детей в 2018 году в стадии декомпенсации поступили в отделение ОРИТ. В стадии субкомпенсации поступили 55,0 % детей с сахарным диабетом I типав 2016 году и 60,0 % детей в 2018 году, и только 15,0 % в 2015 году и 25,0 % детей в 2018 году поступили в стадии компенсации для коррекции дозы инсулина. Распределение проанализированных детей с сахарным диабетом 1 типа в зависимости от возраста в 2015 г. ,2016 г., 2017г.,2018годуабс. %,абс. %,абс. %, абс. % : в возрасте от 6-8 лет -182детей (55%),от 9-10 лет-117 детей(30%), от 11-15 лет-290 детей (58%), от 16-17 лет- 120 детей(25%). Таким образом, наибольшее количество детей с сахарным диабетом I типа отмечалось в возрастных группах детей от 6-8 лет в 2015 году и у детей от 11-15 лет в 2017 году. Проведено обследование: общий анализ крови, общий анализ мочи, гликемического профиля, УЗИ органов брюшной полости, биохимический анализ крови: амилаза крови, диастаза мочи. Проведен анализ амбулаторных карт детей с ИЗСД. Возраст больных на момент заболевания составлял от 7 до 15 лет.

Именно эти опровержения вирусной этиологии сахарного диабета I типа были причиной исследование данной темы.

1)Роль вирусной инфекции подтверждается сезонностью, c вязью с перенесенной инфекцией: у больных детей были отмечены выраженные сезонные колебания с повторяющимися из года в год летне-осенними (август-октябрь) и менее регулярными зимне-весенними (январь-март) повышениями частоты вновь выявленных случаев сахарного диабета,которые сочетались с вирусными инфекциями.

Рисунок 1 – частота ИЗСД у детей в течений 2015 года

Рисунок 2 – частота ИЗСД у детей в течений 2016 года

Рисунок 3– частота ИЗСД у детей в течений 2017 года

Рисунок 4 – частота ИЗСД у детей в течений 2018 года

2) Зависимость заболеваемости сахарного диабета I типа от возраста. Так наибольшая заболеваемость отмечается в препубертатном (6-8лет) и пубертатном (11-15 лет) возрасте. Эти возрастные периоды характеризуются перестройкой гормональной системы, высокими темпами роста, половым созреванием, уязвимостью иммунной системы. Это связано с наибольшей возможностью воздействия различных вирусных заболеваний на триггирование процессов, приводящих к развитию диабета.

Таким образом, обнаружена корреляция между вирусными инфекциями и ИЗСД. Выработка поджелудочной железой инсулина – это одна из ее важнейших функций, которая окончательно формируется к пятому году жизни ребенка. Именно с этого возраста и примерно до 11 лет дети особенно подвержены заболеванию сахарным диабетом I типа .

Несмотря на различные точки зрения о роли вирусов в генезе сахарного диабета I типа, доказательства вирусной природы сахарного диабета могут явиться основой эффективных методов профилактики этого серьезного заболевания. Основной причиной развития диабета у детей является вирусная инфекция, разрушающая клетки поджелудочной железы, продуцирующие инсулин. Среди инфекции детского возраста многие способны вызвать развитие диабета (эпидемический паротит, краснуха, корь и пр.). Поэтому профилактика инфекций,закаливание,своевременнаявакцинация в детерминированные сроки являются необходимыми мерами в предупреждении сахарного диабета I типа. Если ребенок заболел эпидемическим паротитом, тяжелым гриппом, перенес ветряную оспу или краснуху необходимо обратиться в поликлинику для исследования содержания сахара в крови.

1.Каминский А.В., Коваленко А.Н. Сахарный диабет и ожирение: клиническое руководство по диагностике и лечению А.В. Киев: Издательство, 2010.

2.Бисярина В.П. Детские болезни. – Киев: Издательство, 2002.

4.Дедов И. И., Кураев Т. K., Петеркова В. А. Сахарный диабет у детей и подростков. Рук-во. 2-е изд. ГЭОТАР-Медиа, 2013, 272 с.

Инсулинзависимый СД (СД 1 типа) – СД аутоиммунного генеза, развивающийся при наследственной предрасположенности к нему под действием провоцирующих факторов внешней среды (вирусной инфекции, цитотоксических веществ и др.).

1) наследственность: СД 1 типа – полигенное заболевание, в основе которого лежат по меньшей мере 2 мутантных диабетических гена в 6-ой хромосоме, передающихся рецессивно, связанных с HLA-системой (наиболее часто с DR₃, DR₄, B₈, B₁₅) и определяющих предрасположенность к аутоиммуному поражению инсулярного аппарата или повышенную чувствительность b-клеток к вирусным антигенам.

2) вирусная инфекция (наиболее часто это вирусы краснухи, Коксаки В, гепатита В, эпидемического паротита, инфекционного мононуклеоза, гриппа, цитомегаловирус) – провоцирует развитие ИЗСД, т.к. существуют общие антигенные эпитопы для b-клеток и панкреатогенных вирусов (молекулярная мимикрия), что способствует аутоиммунным повреждениям инсулярного аппарата.

1) Копенгагенская модель деструкции b-клеток:

а) АГ панкреатотропных факторов (вирусы, цитотоксины и др.), поступающие в организм, повреждают b-клетки, способствуя высвобождению их антигенов, а также связываются с HLA АГ локуса D с образованием комплекса на поверхности макрофагов, которые становятся антиген-презентирующими клетками

б) антиген-презентирующие клетки секретируют ИЛ-1, который вызывает:

- пролиферацию Т-хелперов и секрецию ими лимфокинов (g-ИФН, ФНОa), участвующих в деструкции b-клеток

- увеличение проницаемости капилляров

- экспрессию АГ HLA I и II классов на b-клетках с последующим превращением их в аутоантигены

2) Лондонская модель деструкции b-клеток –повреждение b-клеток запускается взаимодействием внешнего АГ с макрофагом (по механизмам Копенгагенской модели), затем при высокой концентрации ИЛ-1 под влиянием

g-ИФН и ФНОa на b-клетках индуцируется экспрессия аберрантных (не свойственных норме) АГ DR3 и DR4 с превращением b-клеток в аутоантигены; островки Лангерганса инфильтрируются Т-хелперами, макрофагами, плазматическими клетками, продуцирующими большое количество цитокинов, развивается выраженная иммуновоспалительная реакция с участием цитотоксических Т-лимфоцитов и натуральных киллеров, что и приводит к деструкции b-клеток.

Стадийность развития СД 1 типа:

1-ая стадия – наличие генетической предрасположенности к ИЗСД благодаря определенным HLA АГ.

2-ая стадия – инициация аутоиммунных процессов в b-клетках островков под влиянием панкреатотропных вирусов и цитотоксинов

3-ая стадия – активные иммунологические процессы с образованием АТ к b-клеткам и инсулину

4-ая стадия – прогрессивное снижение секреции инсулина, стимулированного глюкозой

5-ая стадия – клинически явный диабет (манифестация СД); развивается при деструкции 85-90% b-клеток

6-ая стадия – полная деструкция b-клеток, полное отсутствие секреции инсулина и С-пептида.

Нарушения метаболизма при СД и патофизиология основных клинических проявлений:

а) углеводный обмен – инсулин активирует: поступление глюкозы в клетки; ключевые ферменты аэробного гликолиза и пентозо-фосфатного цикла, необходимого для синтеза нуклеиновых кислот; НАДФ*Н₂, используемый для синтеза стероидных гормонов, холестерина, жирных кислот, активирования фолиевой

кислоты; гликогенсинтетазу; инсулин подавляет: превращение глюкозо-6-фосфата в глюкозу; глюконеогенез; фосфорилазу, стимулирующую распад гликогена; сорбитоловый шунт; глюкуронатный путь обмена углеводов; синтез гликопротеинов; образование гликозилированного гемоглобина и других гликозилированных белков.

Нарушение углеводного обмена:

1) ¯ поступление глюкозы в клетку инсулинзависимых тканей ® ¯ активности ключевых ферментов аэробного гликолиза ® нарушение образования энергии ® гипоксия клеток ® ­ гликогенолиза, глюконеогенеза, превращения глюкозо-6-фосфата в глюкозу ® гипергликемия, глюкозурии ® полиурия (из-за высокой осмолярности мочи) с потерей электролитов, жажда, обезвоживание, мышечная слабость, полифагия (из-за энергетодефицита)

2) активация инсулин-независимых путей метаболизма глюкозы:

а) сорбитолового – глюкоза под влинием альдозредуктазы восстанавливается в сорбитол, который под влиянием сорбитолдегидрогеназы превращается во фруктозу, метаболизирующуюся по пути гликолиза; при дефиците инсулина нарушается работа инсулинзависимой сорбитолдегидрогеназы и избыточное количество высокоосмотического сорбитола накапливается в хрусталике, нервных волокнах, сетчатке

б) глюкуронатного – в норме глюкоза через уридиндифосфаттлюкозу превращается в глюкуроновую кислоту, а также используется для синтеза гликогена; т.к. при СД использование уридиндифосфатглюкозы для синтеза гликогена уменьшено, резко увеличивается синтез глюкуроновой кислоты и гликозаминогликанов (один из механизмов развития ангиопатий)

в) гликопротеинового – при СД интенсивно синтезируются гликопротеины (способствуют ангиопатиям)

б) белковый обмен - инсулин активирует: биосинтез белка, рибонуклеотидов (АТФ, креатинфосфата), транспорт аминокислот внутрь клетки с последующим их включением в белки; синтез циклических нуклеотидов (цАМФ, цГМФ); биосинтез цитоплазматических и ядерных нуклеиновых кислот (ДНК, РНК); инсулин подавляет распад белков (антикатаболический эффект)

Нарушения белкового обмена:

1) снижение активности пентозного цикла метаболизма глюкозы с нарушением синтеза белков

2) усиление катаболизма белка и истощение его запасов из-за интенсивных процессов глюконеогенеза

3) гликозилирование белков, особенно гемоглобина, который очень прочно связывает в этом состоянии кислород и трудно отдает его тканям ® гипоксия базальных мембран сосудов ® ангиопатии и др.

в) жировой обмен – инсулин активирует: поступление глюкозы в адипоциты; образование из глюкозы жирных кислот и глицерофосфата; образование глицерина; синтез триглицеридов (липогенез); инсулин подавляет липолиз (антилиполитический эффект)

Нарушения жирового обмена:

нарушение синтеза жиров, увеличение процессов липолиза с образованием большого количества жирных кислот (из-за дефицита инсулина и угнетения пентозного цикла метаболизма глюкозы):

а) жирные кислоты поступают в печень, вызывая ее жировую нифильтрацию

б) избыток жирных кислот превращается в кетоновые тела (β-оксимасляная и ацетоуксусная кислоты), не успевающие сгорать в цикле Кребса ® кетонемия, кетонурия, запах ацетона изо рта

в) жирные кислоты через повышенное образование ацетил-КоА способствует повышенному синтезу ХС

г) обмен электролитов – инсулин активирует поступление калия в клетку и угнетает поглощения натрия клеткой.

Диагностика ИЗСД: см. вопрос 74.

Лечение СД 1 типа:

2. Обучение больного технике введения инсулина и заместительная терапия препаратами инсулина (препараты выбора – инсулин человеческий генноинженерный или рекомбинантный).

Рекомендуемый режим инсулинотерапии – базис-болюсный - инсулин средней продолжительности или продленного действия дважды в день - перед завтраком около 2/3 суточной дозы и перед сном около 1/3 суточной дозы для создания базального уровня инсулина + перед каждым основным приемом пищи инсулин короткого действия для имитации пиковой секреции инсулина в ответ на прием пищи. Режим введения инсулина подбирается индивидуально с целью обеспечения оптимального метаболического контроля.

Могут использоваться следующие режимы инсулинотерапии:

1) инсулин короткого действия и средней продолжительности действия перед завтраком и ужином

2) инсулин короткого действия - перед завтраком, обедом и ужином; инсулин средней продолжительности действия – перед завтраком и ужином

3) инсулин короткого действия - перед завтраком, обедом и ужином; инсулин средней продолжительности действия – перед завтраком и на ночь (в 22 часа)

4) инсулин короткого действия - перед завтраком, обедом и ужином; инсулин средней продолжительности действия – на ночь (в 22 часа)

Дозу пролонгированного инсулина рассчитывают исходя из потребности в базисном инсулине примерно 1 ЕД в час, что в сутки составляет 24-28 ЕД; это количество пролонгированного инсулина вводят обычно в два приема: около 2/3 указанной суточной дозы перед завтраком и около 1/3 суточной дозы – перед сном. Инсулин короткого действия вводят из расчета уровня гликемии и предполагаемого количества потребленных углеводов (хлебных единиц) в каждый прием пищи; 1 ЕД инсулина снижает уровень гликемии примерно на 2,22 ммоль/л, а 12 г глюкозы (50 ккал) повышают его на 2,77 ммоль/л; при расчете дозы инсулина короткого действия, вводимого перед большими приемами пищи, учитывают, что для усвоения 12 г глюкозы (1 ХЕ) или 50 ккал необходимо 1,4 ЕД инсулина.

Ежедневная коррекция дозы инсулина осуществляется в зависимости от следующих факторов: уровень гликемии в течение суток (профиль); содержание углеводов в каждый прием пищи; уровень и интенсивность физической нагрузки; наличие интеркуррентного заболевания.

Устройства для инъекций инсулина:

а) инъекторы инсулина (шприц-ручки) – необходимы детям, подросткам, беременным, больным с ослабленным зрением и ампутацией нижних конечностей, страдающих сахарным диабетом; концентрация инсулина в картриджах для шприц-ручек 100 ЕД/мл, объем картриджей – 1,5 мл или 3 мл

б) одноразовые пластиковые инсулиновые шприцы, калиброванные по концентрации инсулина – у остальных больных

Техника инъекций инсулина:

- инсулин короткого действия вводится за 30 минут до приема пищи, ультракороткого действия – непосредственно перед приемом пищи

- инъекции инсулина короткого действия рекомендуется делать в подкожную клетчатку живота, инсулина средней продолжительности действия – бедер или ягодиц глубоко через широко сжатую кожу под углом 45° (или 90°, если подкожно-жировой слой толще, чем длина иглы)

- рекомендуется ежедневная смена мест введения инсулина в пределах одной области в целях предупреждения развития липодистрофий.

3. Принципы диеты:

- питание должно обеспечивать относительно стабильный гликемический профиль и способствовать хорошему метаболическому контролю

- из повседневного рациона исключаются продукты, содержащие легкоусвояемые углеводы

- суточная калорийность должна покрываться на 55-60% за счет углеводов, на 16-20% – белков и 24-30% – жиров

- в рационе питания должны преобладать продукты с низким содержанием жира, предпочтительнее включать

продукты, содержащие ненасыщенные жирные кислоты (растительные масла)

- оптимально 6 приемов пищи – 3 основных (завтрак, обед, ужин) и 3 дополнительных (второй завтрак, полдник и умеренный прием пищи перед сном)

- необходимо документировать следующие продукты (считать хлебные единицы) – зерновые, жидкие молочные продукты, некоторые сорта овощей (картофель, кукуруза), фрукты

4. Физические нагрузки – строго индивидуальны, необходимо помнить, что:

- физические упражнения повышают чувствительность к инсулину и снижают уровень гликемии, что может приводить к развитию гипогликемий; риск гипогликемий повышается в течение физической нагрузки и в ближайшие 12-40 часов после периода длительных тяжелых физических нагрузок

- при легких и умеренных физических нагрузках продолжительностью не более 1 часа требуется дополнительный прием углеводов до и после занятий спортом (15 г легкоусвояемых углеводов на каждые 40 мин занятий спортом)

- при умеренных физических нагрузках продолжительностью более 1 часа и интенсивном спорте необходимо снижение дозы инсулина, действующего во время и в последующие 6-12 часов после физической нагрузки на

- уровень глюкозы в крови нужно измерять до, во время и после физической нагрузки

- при декомпенсированном СД, особенно в состоянии кетоза, физические нагрузки противопоказаны!

5.1 Этиопатогенез сахарного диабета (СД)

Аутоиммунный СД характеризуется деструкцией В-клеток, наличием аутоантител, абсолютной инсулиновой недостаточностью, полной инсулинзависимостью, тяжелым течением с наклонностью к кетоацидозу, ассоциацией с генами главного комплекса гистосовместимости - HLA. К идиопатическому сахарному диабету относят случаи заболевания обычно у лиц, не относящихся к европейской расе, с деструкцией В-клеток, склонностью к кетозу, но неизвестным патогенезом.

Сахарный диабет тип 1 (деструкция В-клеток, обычно приводящая к абсолютной инсулиновой недостаточности):

Сахарный диабет тип 2 (от преимущественной резистентности к инсулину с относительной инсулиновой недостаточностью до преимущественного секреторного дефекта с инсулиновой резистентностью или без нее).

Другие специфические типы диабета:

Формы иммуноопосредованного диабета ;

Другие Генетические дефекты В-клеточной функции ;

Генетические дефекты в действии инсулина ;

Болезни экзокринной части поджелудочной железы ;

Диабет, индуцированный лекарствами или химикалиями ;

Необычные генетические синдромы, иногда сочетающиеся с диабетом ;

Гестационный сахарный диабет.

Наиболее часто встречаются СД тип 1 и СД тип 2. Они различаются по ряду клинических, эпидемиологических и иммунологических характеристик, уровню секреции инсулина, ассоциации с генетическими маркерами. СД тип 1 преимущественно встречается у детей и лиц молодого возраста, хотя может манифестировать в любом возрасте. СД тип 2 среди взрослых является доминирующим, в детском возрасте встречается крайне редко. Однако в некоторых странах СД типа 2 встречается чаще и ассоциируется с увеличивающейся распространенностью ожирения.

Диабет типа 2 в детском возрасте чаще протекает бессимптомно или с минимальной клинической симптоматикой. В то же время при инфекционных заболеваниях или сильных стрессах может иногда развиться кетоацидоз.

К генетическим дефектам действия инсулина относятся резистентность к инсулину типа А, лепрехаунизм, синдром Рабсона-Менделхолла, липоатрофический диабет и некоторые другие формы, являющиеся следствием мутации гена рецептора инсулина. При этом клинически наблюдается различная степень нарушений углеводного обмена - от умеренной гипергликемии и гиперинсулинемии до явного СД. Лепрехаунизм и синдром Рабсона-Менделхолла встречаются в детском возрасте и проявляются резко выраженной резистентностью к инсулину.

Заболевания экзокринной части поджелудочной железы - фиброкалькулезная панкреатопатия, панкреатит, кистозный фиброз, гемохроматоз и некоторые другие, встречающиеся редко у детей, сопровождаются наряду со значительными нарушениями экзокринной части поджелудочной железы и недостаточностью секреторной функции островковых клеток.

Эндокринопатии (синдром Иценко-Кушинга, акромегалия, феохромоцитома, глюкагонома, гипертиреоз, соматостинома и некоторые другие) вследствие контринсулярного действия выделяемых в избыточном количестве гормонов могут приводить к истощению функциональных компенсаторных резервов В-клеток поджелудочной железы.

СД может быть индуцирован рядом лекарственных препаратов или химических веществ, к которым относятся глюкокортикоиды, тиреоидные гормоны, А и В-адренергические агонисты, никотиновая кислота, тиазиды, дилантин, пентамидин, закор, а-интерферон и др. Механизм действия их может быть различен: ухудшение действия инсулина на периферии, усиление имеющейся инсулинорезистентности. В детском возрасте наибольшее значение имеет применение А-интерферона, под влиянием которого может развиться аутоиммунный диабет с выраженной абсолютной недостаточностью инсулина.

При вирусиндуцированном диабете под действием В-токсических вирусных инфекций (врожденная краснуха, цитомегаловирус) происходит деструкция В-клеток, выражающаяся в развитии абсолютной инсулиновой недостаточности. Непосредственное поражение вирусом островкового аппарата встречается редко.

Ряд других заболеваний может сопровождаться образованием аутоантител к рецепторам инсулина (системная красная волчанка, пигментно-сосочковая дистрофия кожи - acantosis nigricans ). При этом может наблюдаться выраженная резистентность к инсулину.

СД может быть составляющим компонентом многих генетических синдромов: Дауна, Шерешевского-Тернера, Клайнфельтера, Лоренса-Муна-Бидля, Прадера-Вилли, атаксии Фридрейха, хореи Хантигтона, порфирии, миотонической дистрофии и пр. Для детского возраста наиболее характерен синдром Вольфрама ( DIDMOAD ), при котором наблюдается инсулиновый дефицит, требующий обязательной инсулинотерапии.

Гестационным диабетом называют все состояния нарушения углеводного обмена при беременности, включая нарушенную толерантность к глюкозе. Это вызвано повышенным риском перинатальной смертности и врожденных уродств при нарушениях углеводного обмена у беременных женщин.

Диагностические критерии сахарного диабета, принятые ВОЗ в 1999 году представлены ниже.

Согласно экспертам ВОЗ, диагностическое значение имеют следующие показатели уровня глюкозы плазмы натощак:

до 6,1 ммоль/л - нормальное содержание;

от 6,1 до 7,0 ммоль/л - нарушенная гликемия натощак;

7,0 ммоль/л - предварительный диагноз СД, который должен быть подтвержден повторным определением содержания глюкозы в крови.

Диагностические критерии результатов орального глюкозотолерантного теста (OГТТ):

нормальная толерантность к глюкозе - при уровне глюкозы в плазме крови через 2 ч после нагрузки менее 7,8 ммоль/л;

нарушенная толерантность к глюкозе - при уровне глюкозы в плазме крови через 2 ч после нагрузки от 7,8 ммоль/л до 11,1 ммоль/л;

Нагрузка глюкозой соответствует: для взрослых - 75г глюкозы, растворенной в 300 мл воды, выпить за 3 - 5 мин. Для детей - 1,75г глюкозы на кг массы тела (но не более 75г), выпить за 3 - 5 мин.

При повышении гликемии натощак от 6,1 до 7,0 ммоль/л, но при уровне гликемии через 2 часа после нагрузки глюкозой менее 7,8 ммоль/л ставится диагноз нарушенной гликемии натощак.

Таким образом, диагноз СД может быть поставлен при повышении содержания глюкозы в плазме крови натощак от 7,0 ммоль/л и выше (в капиллярной крови - от 6,1 ммоль/л и выше), либо через 2 ч после нагрузки глюкозой - от 11,1 ммоль/л и выше - и в плазме крови и в капиллярной цельной крови. По старым критериям эти показатели составляли соответственно 7,8 и 10 ммоль/л. Таким образом, изменения произошли в сторону снижения нормы гликемии натощак и повышения - после нагрузки глюкозой.

У больных, не имеющих симптомов СД, диагноз может быть поставлен только на основании дважды полученных результатов достоверной гипергликемии.

Исследование гликемии (для диагностики СД) не проводится на фоне острого заболевания, травмы или хирургического вмешательства; на фоне кратковременного приема препаратов, повышающих уровень гликемии (глюкокортикоиды, тиреоидные гормоны, тиазиды, В-адреноблокаторы и др.); у больных с циррозом печени.

Несмотря на большое число исследований, патогенез СД типа 1 остается во многом неясным. Преобладает концепция о наличии пусковых механизмов (вирусы, токсины), которые индуцируют аутоиммунные процессы, детерминирующие поражение инсулинсекретирующих клеток, результатом чего является гипергликемия. Однако взаимосвязь этих факторов остается недостаточно установленной.

Длительное время считалось, что СД тип 1 развивается очень быстро. Однако систематическое проспективное обследование родственников _ степени родства позволило сделать вывод, что СД тип 1 является длительно скрыто текущим аутоиммунным заболеванием, которое затем внезапно остро манифестирует. В его развитии в настоящее время выделяют 6 стадий, начиная с генетической предрасположенности и кончая полной деструкцией В-клеток.

Стадии развития СД тип 1:

1 стадия - генетическая предрасположенность, которая реализуется менее чем у половины генетически идентичных близнецов и у 2 - 5% сибсов.

2 стадия - гипотетический пусковой фактор, который вызывает развитие 3 стадии.

3 стадия - активный аутоиммунный процесс. Первоначально лица даже с иммунными нарушениями имеют нормальную секрецию инсулина.

4 стадия - при выраженных иммунных нарушениях отмечается снижение секреции инсулина в ответ на введение глюкозы. При этом уровень гликемии остается нормальным.

5 стадия - клиническая манифестация, которая развивается после гибели 80-90 % В-клеток. При этом еще сохраняется остаточная инсулиновая секреция.

6 стадия - полная деструкция В-клеток.

Для начала аутоиммунного процесса необходим инициирующий или провоцирующий фактор внешней среды (триггер). В настоящее время выделяют ряд наиболее вероятных провоцирующих моментов, принимающих участие в запуске процессов разрушения островковых клеток. К ним относятся следующие факторы, инициирующие аутоагрессию в В-клетках: вирусные инфекции, вызывающие латентно протекающую иммунную реакцию (Коксаки, краснуха) или лизис В-клетки (паротит); химические агенты и токсины, разрушающие В-клетки (нитрозоамины, содержащиеся в некоторых пищевых продуктах, и др.); фактор питания (раннее употребление коровьего молока); некоторые другие, более редкие факторы, например, стресс.

СД тип 1 является следствием аутоиммунной деструкции В-клеток, основную роль в которой играют Т-лимфоциты, действие которых опосредовано цитокинами. Аутоиммунное разрушение В-клеток - сложный, многоэтапный процесс, начало которого пока неизвестно. В процессе его запуска активируется как клеточное, так и гуморальное звено иммунитета. Развивается инсулит - воспаление островков поджелудочной железы.

За последние 10 лет достигнуты значительные успехи в понимании молекулярных и биохимических процессов деструкции В-клеток. Существует единое мнение, что разрушение В-клеток поджелудочной железы является результатом клеточно-управляемой иммунной реакции. К процессам нарушения клеточного иммунитета в дальнейшем присоединяются нарушения гуморального иммунитета. При манифестации СД типа 1 воспалительный инфильтрат островков составляют в большинстве своем лимфоциты и моноциты. Этот инфильтрат является конечной стадией деструктивного процесса. Лимфокины а также цитокины, которые секретируются активированными лимфоцитами и моноцитами в высоких концентрациях, усиливают повреждение В-клеток через индукцию свободных кислотных радикалов и радикалов оксида азота. Последние соединения в значительной степени ограничивают собственные защитные свойства В-клеток, что приводит к их деструкции, гибели большей их части и манифестации заболевания.

тот процесс, занимающий иногда месяцы и годы, сопровождается образованием специфических аутоантител к островковым клеткам. Аутоантитела к различным структурам В-клеток рассматриваются как иммунологические маркеры В-клеточной деструкции, в ряде случаев усиливающие ее, ингибирующие инсулиновую секрецию, но не в качестве инициирующих этот процесс факторов. Установлено, что антитела к островковым клеткам (IСА) и антиинсулиновые антитела (IAA) выявляются у больных СД типа 1 в период манифестации заболевания и задолго до него. Наиболее ранним маркером СД тип 1 у детей являются антиинсулиновые антитела. Процесс аутоиммунной деструкции В-клеток приводит к уменьшению пула этих клеток, а со временем - к инсулиновой недостаточности. Наиболее ценным доклиническим тестом гуморальных нарушений является исследование _ фазы инсулиновой секреции в условиях внутривенного глюкозотолерантного теста (ГТТ). Гормональный статус оценивается либо на основании определения уровня иммунореактивного инсулина (ИРИ), либо С-пептида, концентрация которого в плазме эквимолярна секреции инсулина. Уровень С-пептида является маркером остаточной инсулиновой секреции у больных СД. При полном отсутствии остаточной инсулиновой секреции заболевание характеризуется большей лабильностью с ранним развитием осложнений.