Стандарт стартового лечения хронического гепатита в

1. Наиболее частая причина развития хронических диффузных заболеваний печени:
а) гепатотропные вирусы +
б) токсические гепатотропные агенты
в) алкоголь

2. Что является наиболее распространенной гепатотропной вирусной инфекцией, формирующей хронические диффузные заболевания печени:
а) HCV-инфекция
б) HBV-инфекция +
в) HAV-инфекция

3. Какая из форм хронических диффузных заболеваний печени отдельно не выделяется экспертами Лос-Анджелеской классификации хронических гепатитов:
а) токсические гепатиты
б) вирусные гепатиты
в) алкогольный гепатит +

4. Какие из перечисленных клинических синдромов свойственны неалкогольному стеатогепатиту:
а) гиперлипидемия, преимущественно за счет триглицеридов
б) отсутствие маркеров вирусной инфекции
в) оба варианта верны +

5. Морфологическими критериями неалкогольного стеатогепатита являются:
а) наличие жировой дистрофии гепатоцитов в сочетании с некрозами и лимфогистиоцитарной инфильтрацией
б) наличие изолированной жировой дистрофии гепатоцитов
в) оба варианта верны +

6. Что является “эталонным” лабораторным маркером алкогольного гепатита:
а) повышение трансаминаз
б) десахарированный трансферрин +
в) повышение γ-глутаминтранспептидазы

7. Наиболее быстрые сроки прогрессирования хронического гепатита В в цирроз, рак печени ассоциированы с:
а) мужским полом пациентов
б) оба варианта верны +
в) злоупотреблением алкоголем

8. Наиболее частая мутация HBV ассоциирована с:
а) мутацией в рге-сог-зоне +
б) мутацией в s-зоне
в) мутацией в зоне ДНК-полимеразы

9. Какие из перечисленных морфологических признаков определяют неспецифический индекс гистологической активности гепатита по Knodell-Ischak:
а) активация сателлитных клеток печени
б) лимфогистиоцитарная инфильтрация паренхимы
в) оба варианта верны +

10. Индекс фиброза 2 по Desmeth соответствует морфологическим критериям:
а) минимальному фиброзу
б) умеренному фиброзу +
в) выраженному фиброзу

11. Что является наиболее типичными морфологическими признаками хронического гепатита В:
а) наличие фоновой гиалиновой и/или белковой дистрофии в сочетании с наличием матово-стекловидных гепатоцитов и ядер гепатоцитов в виде “песочных часов” +
б) наличие фоновой жировой дистрофии в сочетании с формированием лимфоидных фолликулов, скоплением цепочек лимфоцитов в перисинусоидальных пространствах
в) нет правильного ответа

12. Что является наиболее типичными морфологическими признаками хронического гепатита С:
а) наличие фоновой гиалиновой и/или белковой дистрофии в сочетании с наличием матово-стекловидных гепатоцитов и ядер гепатоцитов в виде “песочных часов”
б) наличие фоновой жировой дистрофии в сочетании с формированием лимфоидных фолликулов, скоплением цепочек лимфоцитов в перисинусоидальных пространствах +
в) нет правильного ответа

13. Укажите основные ферменты репликации HCV:
а) геликаза, металлопротеаза, РНК-зависимая РНК-полимераза, сериновая протеаза +
б) ДНК-полимераза, протеаза
в) геликаза, РНК-зависимая РНК-полимераза

14. Правильно ли утверждение, что вакцинопрофилактика в отношении вируса гепатита В снижает частоту заболеваемости вирусным гепатитом С:
а) да
б) не всегда
в) нет +

15. Какой из перечисленных интерферонов обладает преимущественно иммуномодулирующей активностью:
а) γ-IFN +
б) в-IFN
в) а-IFN

16. Этот интерферон обладает преимущественно противовирусной активностью:
а) β-IFN
б) α-IFN +
в) γ-IFN

17. Выберите коммерческие аналоги γ-IFN:
а) ребиф, бетаферон
б) роферон-А, интрон-А, реаферон, риальдирон, эгиферон
в) имукин +

18. Выберете коммерческие аналоги α-IFN:
а) ребиф, бетаферон
б) роферон-А, интрон-А, реаферон, риальдирон, эгиферон +
в) имукин

19. Выберите коммерческие аналоги β-IFN:
а) роферон-А, интрон-А, реаферон
б) имукин, эгиферон
в) ребиф, бетаферон +

20. Фармакологическое действие α-IFN ассоциировано с:
а) активацией сателлитных клеток
б) специфической возможностью терминации внутриклеточных и вирусных ДНК и РНК
в) оба варианта верны +

21. Стандартом стартового лечения хронического гепатита В в настоящее время является:
а) монотерапия нуклеозидными аналогами (зеффикс, эпивир, ламивудин, адефовир – депивоксил) +
б) комбинированное лечение нуклеозидными аналогами в сочетании с α-IFN
в) монотерапия α-IFN

22. Что является показаниями к этиотропному лечению хронических вирусных гепатитов:
а) повышение уровня билирубина, позитивные значения полимеразной цепной реакции на детекцию генетического материала вируса, позитивные результаты детекции суммарных антивирусных антител
б) повышение уровня аланиновой трансаминазы, позитивные значения полимеразной цепной реакции на детекцию генетического материала вирусов, позитивные результаты детекции суммарных антивирусных антител, морфологическое исследование, подтверждающее хронический гепатит +
в) повышение уровня билирубина, повышение уровня трансаминаз, отрицательные значения полимеразной цепной реакции на детекцию генетического материала, позитивные результаты детекции суммарных антивирусных антител, морфологическое исследование, подтверждающее хронический гепатит

23. Что является стандартом стартового лечения хронического гепатита С в настоящее время:
а) монотерапия α-IFN
б) монотерапия рибавирином (ребетолом)
в) комбинированное лечение ребетолом в сочетании с α-IFN +

24. Выберите наиболее часто встречающиеся побочные эффекты интерферонотерапии:
а) ожирение, дисменорея, артериальная гипертензия, диарея
б) гриппоподобный синдром, депрессивный синдром, цитопенический синдром (гранулоцито и тромбоцитопения), алопеция +
в) кардиопатия, депрессивный синдром, гиперурикемия, гипергликемия, фотосенсибилизация

25. Что из перечисленного является безоговорочным условием прекращения лечения α-интерфероном:
а) афтозный стоматит
б) гриппоподобный синдром
в) тяжелые депрессии +

26. Чем обычно лимитировано применение рибавирина у пациентов с хроническим гепатитом С:
а) тромбоцитопенией
б) гемолизом +
в) гранулоцитопенией

27. Обязательное условие, вносимое в информированное согласие пациента перед началом лечения рибавирином при хроническом гепатите С:
а) двойная контрацепция +
б) резкое ограничение физических нагрузок
в) категорический отказ от алкоголя

28. Что из перечисленного является наиболее значимым для диагностики первичного гемохроматоза:
а) повышение уровня экскреции железа с мочой
б) повышение уровня гемоглобина и сывороточного железа
в) насыщение трансферрина железом более 70% +

29. Что является оптимальным сочетанием при лечении портальной гипертензии у больных с циррозом печени:
а) назначение комбинированной салуретической терапии с обязательным включением верошпирона, ограничение потребления поваренной соли, β-блокаторов +
б) ограничение физической нагрузки, снижение потребления поваренной соли, назначение салуретиков
в) назначение салуретиков в сочетании с β-блокаторами

30. Методом выбора при определении лечебной тактики у пациентов с прогрессирующей печеночно-клеточной недостаточностью любого генеза является:
а) массивная кортикостероидная терапия в сочетании с цитостатиками
б) временная заместительная терапия (искусственная печень) с проведением трансплантации печени +
в) массивная кортикостероидная терапия

Приложение
к приказу Министерства здравоохранения РФ
от 9 ноября 2012 г. N 729н

Стандарт
специализированной медицинской помощи при остром вирусном гепатите В тяжелой степени тяжести

Категория возрастная: взрослые

Стадия: тяжелая степень тяжести

Осложнения: вне зависимости от осложнений

Вид медицинской помощи: специализированная медицинская помощь

Условия оказания медицинской помощи: стационарно

Форма оказания медицинской помощи: неотложная, экстренная

Средние сроки лечения (количество дней): 21

В16 Острый гепатит В

1. Медицинские мероприятий для диагностики заболевания, состояния

Прием (осмотр, консультация) врача-специалиста

Наименование медицинской услуги

Усредненный показатель частоты предоставления*(2)

Усредненный показатель кратности применения

Осмотр (консультация) врачом-анестезиологом-реаниматологом первичный

Прием (осмотр, консультация) врача-дерматовенеролога первичный

Прием (осмотр, консультация) врача-инфекциониста первичный

Прием (осмотр, консультация) врача-кардиолога первичный

Прием (осмотр, консультация) врача-хирурга первичный

Прием (осмотр, консультация) врача-эндокринолога первичный

Лабораторные методы исследования

Наименование медицинской услуги

Усредненный показатель частоты предоставления

Усредненный показатель кратности применения

Исследование уровня альбумина в крови

Исследование уровня общего глобулина в крови

Определение альбумин/глобулинового соотношения в крови

Исследование уровня глобулиновых фракций в крови

Определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме

Проведение реакции Вассермана (RW)

Проведение серологической реакции на различные инфекции, вирусы

Молекулярно-биологическое исследование крови на вирус Эпштейна-Барра (Epstein - Barr virus)

Молекулярно-биологическое исследование крови на хламидии (Chlamydia spp.)

Молекулярно-биологическое исследование крови на токсоплазмы (Toxoplasma gondii)

Молекулярно-биологическое исследование крови на цитомегаловирус (Cytomegalovirus)

Молекулярно-биологическое исследование крови на вирусный гепатит В (Hepatitis В virus)

Молекулярно-биологическое исследование крови на вирусный гепатит D (Hepatitis D virus)

Определение антител классов М, G (IgM, IgG) к цитомегаловирусу (Cytomegalovirus) в крови

Определение антител к капсидному антигену вируса Эпштейна-Барра VCA (IgM) (диагностика острой инфекции) в крови

Определение антител классов М, G (IgG, IgM) к вирусу гепатита А (Hepatitis A virus) в крови

Определение антигена к вирусу гепатита В (HBeAg Hepatitis В virus) в крови

Определение антигена к вирусу гепатита В (HBsAg Hepatitis В virus) в крови

Определение антител классов М, G (IgM, IgG) к антигену вирусного гепатита В (HBeAg Hepatitis В virus) в крови

Определение антител классов М, G (IgM, IgG) к антигену вирусного гепатита В (HbcAg Hepatitis В virus) в крови

Определение антител классов М, G (IgM, IgG) к вирусному гепатиту С (Hepatitis С virus) в крови

Определение антител классов М, G (IgM, IgG) к вирусу гепатита D (Hepatitis D virus) в крови

Определение антител классов М, G (IgM, IgG) к вирусу гепатита Е (Hepatitis E virus) в крови

Определение антител классов М, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV 1)в крови

Определение антител классов М, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-2 (Human immunodeficiency virus HIV 2) в крови

Определение антител к лептоспире интерроганс (Leptospira interrogans) в крови

Определение антител к сероварам иерсинии энтероколитика (Yersinia enterocolitica) в крови

Определение антител к вирусу геморрагической лихорадки с почечным синдромом в крови

Бактериологическое исследование кала на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы

Общий (клинический) анализ крови развернутый

Анализ крови биохимический общетерапевтический

Анализ мочи общий

Инструментальные методы исследования

Наименование медицинской услуги

Усредненный показатель частоты предоставления

Усредненный показатель кратности применения

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное)

Магнитно-резонансная томография брюшной полости

Флюорография легких цифровая

2. Медицинские услуги для лечения заболевания, состояния и контроля за лечением

Прием (осмотр, консультация) и наблюдение врача-специалиста

Наименование медицинской услуги

Усредненный показатель частоты предоставления

Усредненный показатель кратности применения

Осмотр (консультация) врачом-анестезиологом-реаниматологом повторный

Прием (осмотр, консультация) врача-дерматовенеролога повторный

Ежедневный осмотр врачом-инфекционистом с наблюдением и уходом среднего и младшего медицинского персонала в отделении стационара

Прием (осмотр, консультация) врача-кардиолога повторный

Прием (осмотр, консультация) врача по лечебной физкультуре

Прием (осмотр, консультация) врача-невролога первичный

Прием (осмотр, консультация) врача-оториноларинголога первичный

Прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога первичный

Осмотр (консультация) врача-физиотерапевта

Прием (осмотр, консультация) врача-фтизиатра первичный

Прием (осмотр, консультация) врача-эндокринолога повторный

Лабораторные методы исследования

Наименование медицинской услуги

Усредненный показатель частоты предоставления

Усредненный показатель кратности применения

Исследование уровня альбумина в крови

Исследование уровня общего глобулина в крови

Определение альбумин/глобулинового соотношения в крови

Исследование уровня глобулиновых фракций в крови

Определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме

Общий (клинический) анализ крови развернутый

Анализ крови биохимический общетерапевтический

Анализ мочи общий

Инструментальные методы исследования

Наименование медицинской услуги

Усредненный показатель частоты предоставления

Усредненный показатель кратности применения

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное)

Регистрация электрической активности проводящей системы сердца

Иные методы исследования

Наименование медицинской услуги

Усредненный показатель частоты предоставления

Усредненный показатель кратности применения

3. Перечень лекарственных препаратов для медицинского применения, зарегистрированных на территории Российской Федерации, с указанием средних суточных и курсовых доз

Наименование лекарственного препарата*(3)

Усредненный показатель частоты предоставления

Ингибиторы протонового насоса

Синтетические антихолинергические средства, эфиры с третичной аминогруппой

Папаверин и его производные

Препараты для лечения заболеваний печени

Глицирризиновая кислота + Фосфолипиды

Осмотические слабительные средства

Адсорбирующие кишечные препараты другие

Аскорбиновая кислота (витамин С)

Парентеральные препараты трехвалентного железа

Железа [III] гидроксида сахарозный комплекс

Адренергические и дофаминергические средства

Пенициллины широкого спектра действия

Комбинации пенициллинов, включая комбинации с ингибиторами бета-лактамаз

Амоксициллин + [Клавулановая кислота]

Нуклеозиды и нуклеотиды-ингибиторы обратной транскриптазы

Производные уксусной кислоты и родственные соединения

Прочие препараты для лечения заболеваний нервной системы

Инозин + Никотинамид + Рибофлавин + Янтарная кислота

Растворители и разбавители, включая ирригационные растворы

Вода для инъекций

4. Кровь и ее компоненты

Наименование компонента крови

Усредненный показатель частоты предоставления

5. Виды лечебного питания, включая специализированные продукты лечебного питания

Наименование вида лечебного питания

Усредненный показатель частоты предоставления

Диетическая терапия при заболеваниях печени, желчевыводящих путей и поджелудочной железы (стол 5а, 5щ, 5л/ж, 5п)

*(1) - Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем, X пересмотра

*(2) - вероятность предоставления медицинских услуг или назначения лекарственных препаратов для медицинского применения (медицинских изделий), включенных в стандарт медицинской помощи, которая может принимать значения от 0 до 1, где 1 означает, что данное мероприятие проводится 100% пациентов, соответствующих данной модели, а цифры менее 1 - указанному в стандарте медицинской помощи проценту пациентов, имеющих соответствующие медицинские показания

*(3) - международное непатентованное или химическое наименование лекарственного препарата, а в случае их отсутствия - торговое наименование лекарственного препарата

*(4) - средняя суточная доза

*(5) - средняя курсовая доза

1. Лекарственные препараты для медицинского применения, зарегистрированные на территории Российской Федерации, назначаются в соответствии с инструкцией по применению лекарственного препарата для медицинского применения и фармакотерапевтической группой по анатомо-терапевтическо-химической классификации, рекомендованной Всемирной организацией здравоохранения, а также с учетом способа введения и применения лекарственного препарата.

2. Назначение и применение лекарственных препаратов для медицинского применения, медицинских изделий и специализированных продуктов лечебного питания, не входящих в стандарт медицинской помощи, допускаются в случае наличия медицинских показаний (индивидуальной непереносимости, по жизненным показаниям) по решению врачебной комиссии (часть 5 статьи 37 Федерального закона от 21 ноября 2011 г. N 323-ФЗ "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" (Собрание законодательства Российской Федерации, 2011, N 48, ст. 6724; 2012, N 26, ст. 3442, 3446)).

Нуклеозидные аналоги при лечении хронического гепатита В. Ламивудин был первым нуклеозидным аналогом, продемонстрировавшим эффект при гепатите В. Мультицентровые исследования показывают, что длительное использование препарата (от 1 до 3-х лет) ведет к нормализации АЛАТ, снижению титра ДНК HBV или элиминации вируса, а также улучшает печеночную морфологию. Несомненным достоинством ламивудина является хорошая переносимость, что позволяет использовать его в педиатрической практике, при циррозе печени, аутоиммунных проявлениях, а также в качестве поддерживающей терапии.

Однако на фоне его применения возможно образование YMDD-мутантов, часть из которых резистентна к дальнейшему лечению ламивудином, в связи с чем изучается эффективность других противовирусных препаратов. Описаны 3 варианта мутаций в гене полимеразы (Р). Клинически резистентность к ламивудину выявляется обострением инфекции и определением ДНК HBV. M204V/1-мутации выявляются у 14-32% HBeAg-позитивных пациентов спустя год после лечения ламивудином. В мультицентровых исследованиях в Азии продемонстрировано повышение удельного веса мутантов спустя 1, 2, 3, 4, 5 лет терапии - 14, 38, 49, 66 и 69% соответственно.

Лечение ламивудином, также как и препаратами интерферона, эффективнее при более высокой активности патологического процесса, определяемой как по биохимическим, так и морфологическим данным.

Вследствие высокой частоты резистентных кламивудину штаммов создаются и апробируются другие противовирусные химио-препараты.

Фамвир (фамцикловир) - нуклеозидный аналог гуанина. Фамвир обладает низкой эффективностью при монотерапии гепатита В, однако исследования с его включением в комбинированные схемы продолжаются.

Adefovir dipivoxil (РМЕА), адефовир сертифицирован для лечения гепатита В в США и большинстве стран Европы. Рекомендуемая суточная доза для взрослых 10 мг/сутки, препарат принимают per os. При дозе для взрослых > 30 мг/сутки может отмечаться нефротоксичность.

В стадии клинических испытаний находятся препараты: Entecavir (BMS - 200475) - гуанозиновый аналог, Emtricitabine - нуклеозидный аналог, Qevudine - пиримидиновый аналог и группа препаратов Beta-L-nucleoside.

Препараты интерферона, ламивудин и адефовир могут быть стартовыми препаратами при лечении хронического гепатита В.

К достоинствам препаратов интерферона относится возможность определенной продолжительности лечения, пролонгированный ответ, отсутствие формирования мутантов на фоне терапии. Вместе с тем препараты интерферона дороги, вводятся парентерально, имеют много побочных эффектов.

Ламивудин используется один раз в сутки, перорально, хорошо переносится, однако образование YMDD-мутантов снижает его эффективность.

Adefovir dipivoxil также применяется один раз в сутки, перорально, хорошо переносится, при этом отсутствуют данные о формировании мутантов. Однако следует проанализировать возможность длительного использования препарата у пациентов с предрасположенностью к почечной недостаточности.

Схемы лечения хронического гепатита В. Последние исследования позволяют определять тактику противовирусной терапии исходя из уровня репликации HBV, стадии инфекционного процесса, биохимической активности и морфологических данных (табл. 3).

Таким образом, противовирусная терапия показана при вирусном гепатите В (HBeAg-позитивном или негативном) с повышенными показателями АЛАТ и/или при умеренном либо тяжелом гепатите, выявляемом с помощью биопсии. Важный критерий - уровень вирусной нагрузки.

Лечение препаратами интерферона хронического и затяжного гепатита В проводится по следующим схемам:

• α-интерферон 5-6 млн ME подкожно или внутримышечно 5 раз в неделю
• α-интерферон 9-10 млн ME подкожно или внутримышечно 3 раза в неделю

Рекомендации по лечению хронического гепатита В

НВеА	ДНК HBV	АЛАТ	Тактика лечения
+	+	Норма	Низкая эффективность интерферонов, ламивудина, адефовираНаблюдение, проводить лечение при повышении показателей АЛАТ
+	+	Повышена	Интерфероны, ламивудин, адефовир
			Ламивудин, адефовир - при отсутствии ответа на интерферон и у пациентов с противопоказаниями к интерферонам
			Адефовир - у пациентов с резистентностью к ламивудину
-	+	Повышена	Интерфероны, ламивудин, адефовир Показана продолжительная терапия
			Ламивудин, адефовир - при отсутствии ответа на интерферон и у пациентов с противопоказаниями к интерферонам
			Адефовир - у пациентов с резистентностью к ламивудину
-	-	Норма	Лечение не рекомендуется
±	+	Цирроз	Компенсированный: интерферон (тщательное мониторирование)
			Декомпенсированный: ламивудин или адефовир Оптимальная терапия не уточнена
			Адефовир - у пациентов с резистентностью к ламивудину
			Трансплантация печени
±	Цирроз	Компенсированный: наблюдение
		Декомпенсированный: трансплантация печени

Детская разовая доза составляет 6 млн МЕ/м 2 (но не более максимальной дозы 5 млн ME) подкожно или внутримышечно 3- 5 раз в неделю в течение 6 месяцев.

Курс лечения HBeAg-позитивных пациентов составляет 4-6 месяцев, у НВеАg-негативных рекомендуется пролонгировать терапию до 12 месяцев.

Оценка эффективности пегилированных препаратов интерферона при гепатите В находится в стадии клинических испытаний (ПегИнтрон - Peginterferon Atfa-2b и Пегасис, Pegasys - Pegintetferon Alfa-2a).

Анализ 2-й фазы клинических испытаний Пегасиса при хроническом гепатите В позволяет предварительно оценить увеличение эффективности лечения вдвое по сравнению со стандартной монотерапией препаратами интерферона.

В литературе появляется все больше данных о целесообразности комбинированной терапии при хроническом гепатите В: ламивудин + интерферон (стандартный или пегилированный). Так, в одном из мультицентровых исследований было показано, что комбинированная схема на протяжении 24 недель позволяет увеличить частоту сероконверсии у пациентов с HBeAg-позитивным хроническим гепатитом В до 33% в сравнении с монотерапией препаратами интерферона (15%). При HBeAg-негативном хроническом гепатите В значимого эффекта не получено, однако комбинированное лечение способствовало предотвращению формирования YMDD-мутантов.

Перспективы повышения эффективности противовирусной терапии хронического гепатита В. Арсенал средств лечения хронического гепатита В постоянно расширяется. Несомненно, что будущее принадлежит комбинированной терапии (2 или 3 противовирусных препарата + интерферон), исходя из вирусологических, иммунологических и других объективных параметров в каждом конкретном случае. Определенные перспективы связаны и с разработкой иммунных препаратов: тимозин - α₁ (Zadaxin), лечебные вакцины и др.

Вы читаете тему:

Лечение хронического гепатита В

Особенности структуры и репликации вируса гепатита В описаны в главе 3.

Эпидемиология. Примерно 5% населения Земли – это хронические носители HBV. Распространенность этого вируса широко варьирует в различных отделах земного шара и составляет от 8% до 15% на Дальнем, Среднем Востоке и в Африке и только 0,2% - 1% - в Западной Европе и США (рис.4.1). Россия относится к странам со средней степенью распространенности HBV инфекции (

7%). Заболеваемость гепатитом В в России растет: в 1991 г. она составляла 17.9 на 100 тыс. населения, а к 1999 г. увеличилась до 43.5 на 100 тыс. населения. Параллельно увеличивается частота носительства HBV инфекции: с 2.1. на 100 тыс. в 1992 г. до 82.0 на 100 тыс. в 1999г. В эпидемический процесс интенсивно вовлекаются люди молодого возраста (15 - 30 лет), на долю которых приходится около 90% от общего количества заболевших этой инфекцией. Объяснить такой возрастной состав могут доминирующие пути передачи HBV инфекции в настоящее время: внутривенная наркомания и половой путь. В 1999 г. половым путем заразилось 51.5%, при внутривенном введении наркотиков – 30.1% лиц. Молодые люди в возрасте до 30 лет по данным формы Госстатучета №2 составляют 80% умерших от гепатита В. 42% летальных исходов обусловлено одновременным инфицированием HBV, HCV и HDV. Следует отметить, что удельный вес внутрибольничной заболеваемости HBV-инфекцией в структуре общей заболеваемости населения ежегодно снижается: от 34.1% в 1993г. до 3.3% в 1999г.

Рис. 4.1. Географическое распределение хронических носителей HBC-инфекции

Пути передачи HBV и группы риска инфицирования описаны в главе 3.

Риск хронизации острого гепатита В напрямую связан с возрастом пациента в момент инфицирования. У взрослых с нормальной иммунной системой ХГВ развивается менее, чем в 5% случаев. Среди детей, инфицированных в возрасте от 1 до 5 лет, хронический процесс возникает в 30% случаев, для новорожденных эта цифра возрастает до 90%. Приблизительно у 0,1 – 0,5% больных с острым гепатитом В развивается фульминантная печеночная недостаточность, смертность от которой без трансплантации печени составляет 80%.

Течение HBV инфекции. Естественное течение HBV-инфекции определяется взаимоотношениями вируса и иммунного ответа организма. Дополнительное значение имеет возраст пациента в момент его инфицирования. Прогрессированию заболевания могут способствовать пол (см. ниже), употребление алкоголя и сочетание HBV с другими вирусами гепатитов.

В целом, хроническая HBV инфекция разделяется на две фазы: ранняя репликативная фаза с острым процессом в печени и поздняя нерепликативная фаза с ремиссией заболевания (рис. 4.2).

Рис. 4.2. Естественное течение хронической HBV-инфекции

Для детей, инфицированных внутриутробно, выделяют дополнительную фазу - иммунной толерантности, при которой репликация вируса не сопровождается какими-либо симптомами заболевания.

У внутриутробно инфицированных больных первая фаза инфекции характеризуется высоким уровнем репликации HBV (наличие HBeAg и HBV DNA в сыворотке крови) без клинических признаков болезни, с нормальным уровнем АЛТ и минимальными изменениями при биопсии печени. Это объясняется иммунной толерантностью организма к HBV, причины которой окончательно не известны.

Переход ко второй фазе (иммунного клиренса) у этих больных происходит в возрасте от 15 до 35 лет. Данный процесс сопровождается спонтанным клиренсом HBeAg, средняя частота которого составляет 10% -20% в год (рис. 4.2, б). Иммунный клиренс может протекать бессимптомно, или сопровождаться клиническими признаками ОГВ. Иногда в этот период появляются антитела класса IgM к HBcAg, что может быть причиной неправильной диагностики ОГВ у ранее нераспознанных носителей инфекции. Такие обострения заболевания приблизительно в 2,5% случаев приводят к его декомпенсации или фульминантной печеночной недостаточности. Предполагается, что пусковым фактором иммунного клиренса инфекции является увеличение вирусной нагрузки или изменения в презентации вирусных антигенов иммунокомпетентным клеткам.

Клинические обострения не всегда сопровождаются сероконверсией HBeAg и исчезновением HBV DNA. Недостаточный иммунный ответ в некоторых случаях приводит к прекращению иммунного клиренса инфекции, в результате чего формируется хроническое рецидивирующее заболевание. Повторные эпизоды некровоспалительной активности могут приводить к формированию цирроза печени и повышать риск развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Рецидивирующее течение заболевания чаще встречается у мужчин, чем у женщин. Причина этого факта не ясна.

Инфицированные во взрослом возрасте пациенты чаще имеют следующий тип течения хронической инфекции (рис. 4.2, а): во время первой репликативной фазы имеются клинические признаки заболевания, повышение уровня АЛТ и наличие HBeAg и HBV DNA в сыворотке крови; при гистологическом исследовании ткани печени - картина хронического гепатита. Частота спонтанной сероконверсии HBeAg также составляет в среднем 10 – 20% в год. Однако, рецидивы обострений значительно реже сопровождаются сероконвесией HBeAg в anti-HBe.

Во время третьей фазы заболевания у перинатально инфицированных и второй фазы у инфицированных взрослых происходит сероконверсия, т.е. пациенты становятся HBeAg-негативными и у них появляются anti-HBe. В этот период заболевание входит в фазу ремиссии, хотя в сыворотке крови может сохраняться и циркулировать HBsAg. Частота отсроченного клиренса HBsAg в среднем составляет 0,5 – 2% в год.

В целом, при заражении HBV последовательность событий такова: из числа всех инфицированных лиц приблизительно 70% - 80% становятся бессимптомными носителями, у 10 – 30% формируется хронический гепатит; самостоятельное разрешение хронической HBV инфекции также возможно. За 10 – 50 лет существования хронического гепатита у пациента может сформироваться цирроз печени, что служит фоном для развития ГЦК. Риск развития ГЦК составляет, в среднем, 4% в год у больных с ЦП (рис. 4.3).

Рис. 4.3. Течение гепатита B

Клиническая картина. В странах с низкой и средней частотой распространенности HBV инфекции приблизительно 1/3 –1/2 больных ХГВ в прошлом переносят клинически манифестный ОГВ, который постепенно прогрессирует в хроническую форму. Оставшиеся пациенты, а также лица с ХГВ, проживающие в эндемичных для этой инфекции зонах, часто не имеют анамнестических указаний на острую фазу инфекции.

В эндемичных районах основной путь заражения HBV – вертикальный: от инфицированной матери к ребенку. В результате в таких регионах у 9 человек из 10 от всех инфицированных к моменту достижения ими взрослого состояния уже имеется хроническая инфекция.

Специфических симптомов хронической HBV инфекции не существует (табл. 4.1). У большинства больных вообще отсутствуют какие-либо клинические признаки заболевания.

Таблица 4.1. Симптомы HBV инфекции (большинство пациентов с ХГВ не имеют никаких клинических симптомов заболевания)

Острый гепатит В	Хронический гепатит В
Утомляемость или гриппоподобный синдром	Симптомы, аналогичные ОГВ
Тошнота, эпигастральная боль	Мышечные и суставные боли
Диарея	Слабость
Кожная сыпь	Симптомы и стигмы цирроза печени
Желтуха	Симптомы и стигмы рака печени
Темная моча, светлый кал

Основной симптом хронического гепатита – немотивированная слабость или недомогание. Иногда пациенты ощущают боль или дискомфорт в правом верхнем отделе живота или эпигастральной области. ХГВ в фазе репликации HBV по своему течению может походить на острый гепатит В. В таких случаях больные ощущают утомляемость, отсутствие аппетита, тошноту, появляется желтуха. Иногда развивается печеночная декомпенсация.

При физикальном осмотре можно не обнаружить никаких специфических признаков или выявить стигмы хронического заболевания печени, например, пальмарную эритему, сосудистые звездочки или умеренную гепатомегалию. Для больных с циррозом печени характерна спленомегалия. Прогрессирование заболевания приводит к появлению осложнений цирроза печени в виде варикозного расширения вен пищевода и желудка с возможностью кровотечений из них, асцита, периферических отеков, энцефалопатии.

Внепеченочные проявления хронической HBV инфекции. Приблизительно у 10-20% больных встречаются внепеченочные проявления хронической HBV инфекции. Считается, что они вызываются циркулирующими иммунными комплексами, хотя их истинное происхождение окончательно не известно.

Сывороточная болезнь. Иногда начало острого гепатита В подобно сывороточной болезни с лихорадкой, артралгиями, артритами и кожной сыпью. При кожной и суставной манифестации болезни быстро присоединяется желтуха.

Нодозный периартериит. У 10 – 50% больных с нодозным периартериитом обнаруживается HBsAg. Иммунные комплексы, содержащие антигены и антитела к HBV рассматриваются в качестве триггера поражения сосудов. В патологический процесс могут вовлекаться крупные, средние и мелкие артерии с поражением сердечно-сосудистой системы (перикардит, артериальная гипертензия, сердечная недостаточность), почек (гематурия, протеинурия), гастроинтестинального тракта (васкулит мезентериальных сосудов с болями в животе), костно-мышечной системы (артралгии и артриты), нервной системы (мононевриты или поражения ЦНС), кожи (сыпь).

Гломерулонефрит. HBV-опосредованный гломерулонефрит чаще встречается у детей. Морфологически это мембранозная, мембранознопролиферативная формы или IgA-опосредованная нефропатия. При манифестации заболевания поражением почек изменения в печени редко бывают тяжелыми. Приблизительно у 30 – 60% детей с HBV опосредованным мембранозным гломерулонефритом развиваются спонтанные ремиссии. Лечение кортикостероидами, как правило, неэффективно и способствуют репликации HBV. Положительные результаты лечения интерфероном показаны в нескольких клинических исследованиях, но они значительно ниже у взрослых, чем у детей. Приблизительно у 30% больных заболевание может прогрессировать с развитием почечной недостаточности, в среднем,10% их них будут требовать постоянного гемодиализа.

Эссенциальная смешанная криоглобулинемия. Смешанная крио-

глобулинемия – системное заболевание с вовлечением в патологический процесс преимущественно мелких сосудов, проявляющееся гломерулонефритом, артритом и пурпурой. В криоглобулинах обнаруживают HBsAg, HBsAb и HBV -подобные частицы. Однако, последние исследования ставят под сомнение связь эссенциальной смешанной криоглобулинемии с HBV и указывают на строгую ассоциацию между этим состоянием и хронической HCV инфекцией.

Болезнь Джанотти (папулезный акродерматит). Клинически проявляется симметричной макулопапулезной эритематозной сыпью на ногах, ягодицах, предплечьях, сохраняющейся от 15 до 20 дней, иногда сопровождающейся лимфоаденопатией. В патогенезе патологического процесса играют роль циркулирующие иммунные комплексы, содержащие HBsAg и антитела к нему. У детей эта форма заболевания всегда строго ассоциируется с выявлением HBsAg в сыворотке крови.

Апластическая анемия. В литературе описаны тяжелые случаи апластической анемии в ранней фазе ОГВ. Однако, результаты недавних исследований показали, что ассоциированная с гепатитом апластическая анемия развивается по иммунопатологическому механизму и патогенетически напрямую не связана с вирусом.