Спонтанная сероконверсия hbsag при хроническом гепатите б

Особенности структуры и репликации вируса гепатита В описаны в главе 3.

Эпидемиология. Примерно 5% населения Земли – это хронические носители HBV. Распространенность этого вируса широко варьирует в различных отделах земного шара и составляет от 8% до 15% на Дальнем, Среднем Востоке и в Африке и только 0,2% - 1% - в Западной Европе и США (рис.4.1). Россия относится к странам со средней степенью распространенности HBV инфекции (

7%). Заболеваемость гепатитом В в России растет: в 1991 г. она составляла 17.9 на 100 тыс. населения, а к 1999 г. увеличилась до 43.5 на 100 тыс. населения. Параллельно увеличивается частота носительства HBV инфекции: с 2.1. на 100 тыс. в 1992 г. до 82.0 на 100 тыс. в 1999г. В эпидемический процесс интенсивно вовлекаются люди молодого возраста (15 - 30 лет), на долю которых приходится около 90% от общего количества заболевших этой инфекцией. Объяснить такой возрастной состав могут доминирующие пути передачи HBV инфекции в настоящее время: внутривенная наркомания и половой путь. В 1999 г. половым путем заразилось 51.5%, при внутривенном введении наркотиков – 30.1% лиц. Молодые люди в возрасте до 30 лет по данным формы Госстатучета №2 составляют 80% умерших от гепатита В. 42% летальных исходов обусловлено одновременным инфицированием HBV, HCV и HDV. Следует отметить, что удельный вес внутрибольничной заболеваемости HBV-инфекцией в структуре общей заболеваемости населения ежегодно снижается: от 34.1% в 1993г. до 3.3% в 1999г.

Рис. 4.1. Географическое распределение хронических носителей HBC-инфекции

Пути передачи HBV и группы риска инфицирования описаны в главе 3.

Риск хронизации острого гепатита В напрямую связан с возрастом пациента в момент инфицирования. У взрослых с нормальной иммунной системой ХГВ развивается менее, чем в 5% случаев. Среди детей, инфицированных в возрасте от 1 до 5 лет, хронический процесс возникает в 30% случаев, для новорожденных эта цифра возрастает до 90%. Приблизительно у 0,1 – 0,5% больных с острым гепатитом В развивается фульминантная печеночная недостаточность, смертность от которой без трансплантации печени составляет 80%.

Течение HBV инфекции. Естественное течение HBV-инфекции определяется взаимоотношениями вируса и иммунного ответа организма. Дополнительное значение имеет возраст пациента в момент его инфицирования. Прогрессированию заболевания могут способствовать пол (см. ниже), употребление алкоголя и сочетание HBV с другими вирусами гепатитов.

В целом, хроническая HBV инфекция разделяется на две фазы: ранняя репликативная фаза с острым процессом в печени и поздняя нерепликативная фаза с ремиссией заболевания (рис. 4.2).

Рис. 4.2. Естественное течение хронической HBV-инфекции

Для детей, инфицированных внутриутробно, выделяют дополнительную фазу - иммунной толерантности, при которой репликация вируса не сопровождается какими-либо симптомами заболевания.

У внутриутробно инфицированных больных первая фаза инфекции характеризуется высоким уровнем репликации HBV (наличие HBeAg и HBV DNA в сыворотке крови) без клинических признаков болезни, с нормальным уровнем АЛТ и минимальными изменениями при биопсии печени. Это объясняется иммунной толерантностью организма к HBV, причины которой окончательно не известны.

Переход ко второй фазе (иммунного клиренса) у этих больных происходит в возрасте от 15 до 35 лет. Данный процесс сопровождается спонтанным клиренсом HBeAg, средняя частота которого составляет 10% -20% в год (рис. 4.2, б). Иммунный клиренс может протекать бессимптомно, или сопровождаться клиническими признаками ОГВ. Иногда в этот период появляются антитела класса IgM к HBcAg, что может быть причиной неправильной диагностики ОГВ у ранее нераспознанных носителей инфекции. Такие обострения заболевания приблизительно в 2,5% случаев приводят к его декомпенсации или фульминантной печеночной недостаточности. Предполагается, что пусковым фактором иммунного клиренса инфекции является увеличение вирусной нагрузки или изменения в презентации вирусных антигенов иммунокомпетентным клеткам.

Клинические обострения не всегда сопровождаются сероконверсией HBeAg и исчезновением HBV DNA. Недостаточный иммунный ответ в некоторых случаях приводит к прекращению иммунного клиренса инфекции, в результате чего формируется хроническое рецидивирующее заболевание. Повторные эпизоды некровоспалительной активности могут приводить к формированию цирроза печени и повышать риск развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Рецидивирующее течение заболевания чаще встречается у мужчин, чем у женщин. Причина этого факта не ясна.

Инфицированные во взрослом возрасте пациенты чаще имеют следующий тип течения хронической инфекции (рис. 4.2, а): во время первой репликативной фазы имеются клинические признаки заболевания, повышение уровня АЛТ и наличие HBeAg и HBV DNA в сыворотке крови; при гистологическом исследовании ткани печени - картина хронического гепатита. Частота спонтанной сероконверсии HBeAg также составляет в среднем 10 – 20% в год. Однако, рецидивы обострений значительно реже сопровождаются сероконвесией HBeAg в anti-HBe.

Во время третьей фазы заболевания у перинатально инфицированных и второй фазы у инфицированных взрослых происходит сероконверсия, т.е. пациенты становятся HBeAg-негативными и у них появляются anti-HBe. В этот период заболевание входит в фазу ремиссии, хотя в сыворотке крови может сохраняться и циркулировать HBsAg. Частота отсроченного клиренса HBsAg в среднем составляет 0,5 – 2% в год.

В целом, при заражении HBV последовательность событий такова: из числа всех инфицированных лиц приблизительно 70% - 80% становятся бессимптомными носителями, у 10 – 30% формируется хронический гепатит; самостоятельное разрешение хронической HBV инфекции также возможно. За 10 – 50 лет существования хронического гепатита у пациента может сформироваться цирроз печени, что служит фоном для развития ГЦК. Риск развития ГЦК составляет, в среднем, 4% в год у больных с ЦП (рис. 4.3).

Рис. 4.3. Течение гепатита B

Клиническая картина. В странах с низкой и средней частотой распространенности HBV инфекции приблизительно 1/3 –1/2 больных ХГВ в прошлом переносят клинически манифестный ОГВ, который постепенно прогрессирует в хроническую форму. Оставшиеся пациенты, а также лица с ХГВ, проживающие в эндемичных для этой инфекции зонах, часто не имеют анамнестических указаний на острую фазу инфекции.

В эндемичных районах основной путь заражения HBV – вертикальный: от инфицированной матери к ребенку. В результате в таких регионах у 9 человек из 10 от всех инфицированных к моменту достижения ими взрослого состояния уже имеется хроническая инфекция.

Специфических симптомов хронической HBV инфекции не существует (табл. 4.1). У большинства больных вообще отсутствуют какие-либо клинические признаки заболевания.

Таблица 4.1. Симптомы HBV инфекции (большинство пациентов с ХГВ не имеют никаких клинических симптомов заболевания)

Острый гепатит В	Хронический гепатит В
Утомляемость или гриппоподобный синдром	Симптомы, аналогичные ОГВ
Тошнота, эпигастральная боль	Мышечные и суставные боли
Диарея	Слабость
Кожная сыпь	Симптомы и стигмы цирроза печени
Желтуха	Симптомы и стигмы рака печени
Темная моча, светлый кал

Основной симптом хронического гепатита – немотивированная слабость или недомогание. Иногда пациенты ощущают боль или дискомфорт в правом верхнем отделе живота или эпигастральной области. ХГВ в фазе репликации HBV по своему течению может походить на острый гепатит В. В таких случаях больные ощущают утомляемость, отсутствие аппетита, тошноту, появляется желтуха. Иногда развивается печеночная декомпенсация.

При физикальном осмотре можно не обнаружить никаких специфических признаков или выявить стигмы хронического заболевания печени, например, пальмарную эритему, сосудистые звездочки или умеренную гепатомегалию. Для больных с циррозом печени характерна спленомегалия. Прогрессирование заболевания приводит к появлению осложнений цирроза печени в виде варикозного расширения вен пищевода и желудка с возможностью кровотечений из них, асцита, периферических отеков, энцефалопатии.

Внепеченочные проявления хронической HBV инфекции. Приблизительно у 10-20% больных встречаются внепеченочные проявления хронической HBV инфекции. Считается, что они вызываются циркулирующими иммунными комплексами, хотя их истинное происхождение окончательно не известно.

Сывороточная болезнь. Иногда начало острого гепатита В подобно сывороточной болезни с лихорадкой, артралгиями, артритами и кожной сыпью. При кожной и суставной манифестации болезни быстро присоединяется желтуха.

Нодозный периартериит. У 10 – 50% больных с нодозным периартериитом обнаруживается HBsAg. Иммунные комплексы, содержащие антигены и антитела к HBV рассматриваются в качестве триггера поражения сосудов. В патологический процесс могут вовлекаться крупные, средние и мелкие артерии с поражением сердечно-сосудистой системы (перикардит, артериальная гипертензия, сердечная недостаточность), почек (гематурия, протеинурия), гастроинтестинального тракта (васкулит мезентериальных сосудов с болями в животе), костно-мышечной системы (артралгии и артриты), нервной системы (мононевриты или поражения ЦНС), кожи (сыпь).

Гломерулонефрит. HBV-опосредованный гломерулонефрит чаще встречается у детей. Морфологически это мембранозная, мембранознопролиферативная формы или IgA-опосредованная нефропатия. При манифестации заболевания поражением почек изменения в печени редко бывают тяжелыми. Приблизительно у 30 – 60% детей с HBV опосредованным мембранозным гломерулонефритом развиваются спонтанные ремиссии. Лечение кортикостероидами, как правило, неэффективно и способствуют репликации HBV. Положительные результаты лечения интерфероном показаны в нескольких клинических исследованиях, но они значительно ниже у взрослых, чем у детей. Приблизительно у 30% больных заболевание может прогрессировать с развитием почечной недостаточности, в среднем,10% их них будут требовать постоянного гемодиализа.

Эссенциальная смешанная криоглобулинемия. Смешанная крио-

глобулинемия – системное заболевание с вовлечением в патологический процесс преимущественно мелких сосудов, проявляющееся гломерулонефритом, артритом и пурпурой. В криоглобулинах обнаруживают HBsAg, HBsAb и HBV -подобные частицы. Однако, последние исследования ставят под сомнение связь эссенциальной смешанной криоглобулинемии с HBV и указывают на строгую ассоциацию между этим состоянием и хронической HCV инфекцией.

Болезнь Джанотти (папулезный акродерматит). Клинически проявляется симметричной макулопапулезной эритематозной сыпью на ногах, ягодицах, предплечьях, сохраняющейся от 15 до 20 дней, иногда сопровождающейся лимфоаденопатией. В патогенезе патологического процесса играют роль циркулирующие иммунные комплексы, содержащие HBsAg и антитела к нему. У детей эта форма заболевания всегда строго ассоциируется с выявлением HBsAg в сыворотке крови.

Апластическая анемия. В литературе описаны тяжелые случаи апластической анемии в ранней фазе ОГВ. Однако, результаты недавних исследований показали, что ассоциированная с гепатитом апластическая анемия развивается по иммунопатологическому механизму и патогенетически напрямую не связана с вирусом.

Количественное определение поверхностного антигена гепатита B (HBsAg) помогает управлять пациентами с хронической инфекцией вируса гепатита B (HBV). Медианы уровней HBsAg значительно различаются во время естественной истории инфекции HBV, постепенно снижаясь от иммунной толерантности к неактивной фазе. Комбинация HBsAg 1 log10 МЕ / мл Снижение HBsAg между начальным и последним посещением было связано с более высокой степенью серологичности HBsAg и более сильным подавлением вируса [11]. Два других исследования на неактивных носителях подтвердили, что серологическое исследование HBsAg предшествовало большему снижению HBsAg, чем у пациентов, которые остались HBsAg-серопозитивными [1314]. Уровень сывороточного HBsAg через 1 год после спонтанной сероконверсии HBeAg также может быть предвестником клиренса HBsAg, как показывают пациенты с уровнями HBsAg 20 000 МЕ / мл (16% и 15% соответственно) (Р 20 000 МЕ / мл, которые не достигли устойчивого ответа и поэтому могут рассматриваться для прекращения терапии ,

В общем, обрезание сыворотки HBsAg также предсказывает интенсивность вирусологического ответа. Chan et al. Сообщали о продолжительном ответе, то есть сероконверсии HBeAg и ДНК HBV ≤ 2000 МЕ / мл, которая происходила через 12 месяцев после лечения ПЭГ-ИФН, чаще наблюдалась у пациентов с HBsAg ≤ 300 МЕ / мл на 6-м месяце (62% против 11%, Р 1 log HBsAg снижение, так и уровень HBsAg в сыворотке ≤300 МЕ / мл на 6-й день лечения по сравнению с 15% у пациентов, не имеющих такого комбинированного ответа (P 7500 МЕ / мл на 24 неделе была очень низкая вероятность достижения устойчивого ответа, определяемого как ДНК HBV 0,8 и> 1 log10 МЕ / мл от базовой линии до недель 24 и 52 лечения было более прогнозируемым в отношении продолжительного ответа, чем снижение ДНК HBV, соответственно 75% и 86% PPV и NPV для обеих недель 24 и 52 оценки. [34]

Имеются ограниченные данные о количественной оценке HBsAg у пациентов, получавших энтекавир (ETV). В одном исследовании HBsAg определяли количественно в начале и во время терапии ETV у 33 пациентов с HBeAg-положительным и 37 HBeAg-отрицательных пациентов. HBeAg-положительные пациенты показали среднее снижение на 0,38 log10 МЕ / мл на 48 неделе, более высокое снижение наблюдалось у тех, кто очистил HBeAg и у пациентов с повышенными уровнями ALT в базовой линии. Напротив, снижение HBsAg было незначительным у пациентов с отрицательным HBeAg (-0,10 log10 IU / mL) [35]. В другом небольшом исследовании, в котором 28 пациентов с HBeAg-положительными пациентами получали ETV в течение 21 месяца (диапазон: 18-24), HBsAg уменьшался от среднего исходного значения 4,0 log10 IU / mL до 3,7 и 3,6 log10 IU / mL в месяцах 6 и 12 , соответственно (P 1 log10 МЕ / мл от базового уровня до 12-го месяца было отмечено 80% кумулятивной частоты потери HBeAg на 1 год по сравнению с 30% у пациентов с меньшим снижением HBsAg [36].

Данные о кинетике HBsAg у пациентов, получавших тенофовир (TDF), также незначительны. В трехлетнем исследовании HBeAg-положительные пациенты, которые очищали HBsAg, были больными с более высоким медианом с базового уровня в уровнях HBsAg на 24 неделе по сравнению с пациентами, которые не (-2,41 против -0,20 log10 IU / mL). [37] HBeAg-отрицательные пациенты показали незначительное снижение уровня HBsAg -0,20 log10 МЕ / мл в среднем снижении от базового уровня до 3 года. Снижение HBsAg было быстрее у пациентов, которые потеряли HBsAg, чем у тех, кто не смог очистить HBsAg при 4-летнем лечении [38]. ]

Интересно, что снижение HBsAg у пациентов с резистентностью к LMV, у которых ДНК HBV было успешно подавлено комбинированной терапией LMV + adefovir dipivoxil (ADV), является субоптимальным. Снижение логарифма уровней HBsAg от исходного уровня до последнего наблюдения у 39 пациентов с ЛМВ-резистентностью на LMV + ADV в течение 40 месяцев (диапазон: 24-84) было фактически 1 log по сравнению с исходным уровнем, а 24 (29%) пациентов имели уровни HBsAg ниже 250 UI / mL после 4 лет терапия. Семь (30%) долгосрочных ответчиков на монотерапию LMV снизили титры HBsAg ниже предела обнаружения (0,05 UI / мл) [40].

В целом, несмотря на больший подавляющий эффект на ДНК HBV, у пациентов с аналогами нуклеосов (t) ide (NUC) наблюдалось более медленное и менее выраженное снижение HBsAg, даже у тех, кто позже очистил HBsAg. [6835] Как правило, снижение HBsAg было менее выраженным в HBeAg-отрицательном, чем у HBeAg-положительных пациентов. [353738] Основываясь на кинетике HBsAg, мы оценили время потери HBsAg в течение> 10 лет у респондентов LMV [8], которые, однако, были расширены более чем на 30 лет другими. [4142]

HBsAg является важным тестом, который не только отмечает активную инфекцию HBV, но также может предсказать клинический исход инфекции. Обнаружение низких уровней ДНК HBsAg и HBV может точно идентифицировать истинных неактивных носителей, которые не нуждаются ни в строгом контроле, ни в противовирусном лечении. На основе количественной оценки HBsAg была разработана терапия с ответным воздействием как у HBeAg-положительных, так и у неотложных пациентов, получавших Peg-IFN. Согласно данным, терапию можно остановить на 12 неделе у первичных неответчиков, которые становятся кандидатами на альтернативные методы лечения, такие как неограниченная супрессивная терапия с помощью NUC. Снижение уровня HBsAg в сыворотке также может помочь пациентам, получающим НУК, в основном, HBeAg-положительные, однако, в соответствии с более медленной кинетикой, чем те, которые связаны с терапией Peg-IFN. Поскольку прогрессирующее снижение HBsAg гласит об уничтожении HBsAg во всех случаях, это может помочь увеличить соотношение затрат и эффективности терапии NUC. В настоящее время изучаются новые подходы к проверке того, способствует ли комбинация Peg-IFN и NUC ускорению HBsAg у долгосрочных ответчиков NUC.

Источник поддержки: Nil

Конфликт интересов: Пьетро Лампертико: Колонное бюро для Рош, БМС, Галаад, ГСК. Мауро Вигано: речь и обучение для Рош, BMS, Галаад

Характер патологического процесса при хроническом гепатите В непрерывно изменяется во времени. Его естественное течение условно можно разделить на пять фаз, которые не всегда развиваются последовательно.

(1) Фаза иммунной толерантности характеризуется обнаружением в сыворотке HBeAg, высоким уровнем репликации вируса (показателем чего служит высокий уровень ДНК HBV в сыворотке), нормальной или немного повышенной активностью аминотрансфераз, отсутствием или слабой выраженностью воспалительно-некротических изменений печени отсутствием либо медленным прогрессированием фиброза. Степень спонтанной элиминации HBeAg на протяжении данной фазы чрезвычайно низкая. Эта фаза чаще встречается и протекает более длительно у лиц, инфицированных перинатально или в первые годы жизни. Выраженная виремия, характерная для таких пациентов, обусловливает их высокую контагиозность.

(2) Фаза иммунной реактивности характеризуется обнаружением в сыворотке HBeAg, менее выраженным уровнем репликации вируса (показателем чего служит меньший уровень ДНК HBV в сыворотке), повышенной или периодически повышающейся активностью аминотрансфераз, умеренной или сильной выраженностью воспалительно-некротического процесса в печени, а также более быстрым прогрессированием фиброза по сравнению с предыдущей фазой. Наступление данной фазы может произойти спустя несколько лет после фазы иммунной толерантности; наиболее часто она возникает у лиц, инфицированных в зрелом возрасте, с параллельным развитием специфического иммунитета к HBV-инфекции. Продолжительность этой фазы может составлять от нескольких недель до нескольких лет. Частота спонтанного исчезновения HBeAg возрастает. Эта фаза завершается сероконверсией с появлением антител к HBeAg.

(3) Сероконверсия от HBeAg к анти-HBe может привести к развитию фазы неактивного носительства. Она характеризуется низким или неопределяемым уровнем ДНК HBV в сыворотке и нормальной активностью аминотрансфераз. Необходимо наблюдение не менее 1 года с определением каждые 3–4 мес. активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и уровня ДНК HBV в сыворотке для подтверждения неактивного носительства. Активность АЛТ должна оставаться в пределах нормы ( не обнаруживается. Однако возможно и развитие хронического гепатита В, чаще HBeAg-негативного.

Следовательно, за носителями хронического гепатита В должно проводиться пожизненное медицинское наблюдение с определением активности АЛТ каждые 6 мес. после первого года и с периодическим определением уровня ДНК HBV. Более активное наблюдение требуется в случае исходного уровня ДНК HBV в сыворотке более 2000 МЕ/мл. У этих пациентов целесообразна неинвазивная оценка выраженности фиброза печени и даже биопсия печени. При неактивном носительстве уровень HBsAg в сыворотке менее 1000 МЕ/мл, но такой же уровень может иногда определяться и при ХГВ.

(4) HBeAg-негативный ХГВ может развиваться после сероконверсии от HBeAg к анти-HBe во время иммуноактивной фазы либо после нескольких лет или десятилетий неактивного носительства. Это состояние представляет собой позднюю иммуноактивную фазу при естественном течении хронической HBV-инфекции. Она характеризуется периодической реактивацией вируса с изменяющимся уровнем ДНК HBV и аминотрансфераз, а также активным гепатитом. Данные пациенты относятся к HBeAg-негативным. Это связано с заменой нуклеотидов в предъядерном (precore) участке генома и/или основном ядерном (core) промоторе HBV, что исключает или сводит к минимуму экспрессию HBeAg. Длительные спонтанные ремиссии при HBeAg-негативном ХГВ наблюдаются редко. Однако в некоторых случаях затруднительно дифференцировать истинных неактивных носителей HBV от пациентов с активным HBeAg-негативным ХГВ в фазе спонтанной ремиссии. В первой группе пациентов прогноз благоприятный и риск осложнений очень мал, тогда как во второй имеется активное заболевание печени с высоким риском прогрессирования в выраженный печеночный фиброз и цирроз с последующим развитием осложнений, таких как декомпенсация цирроза и ГЦК. За всеми пациентами должно проводиться тщательное наблюдение как минимум в течение года, включающее, как уже указывалось, при неактивном носительстве определение АЛТ каждые 3–4 мес. и уровня ДНК HBV, что обычно позволяет выявить изменения активности процесса у пациентов с HBeAg-негативным ХГВ [23].

(5) В HBsAg-негативной фазе, наблюдающейся после элиминации HBsAg, может сохраняться низкий уровень репликации HBV с возможностью определения ДНК HBV в биоптатах печени. Обычно ДНК HBV в сыворотке не обнаруживается, при этом выявляются анти-HBc и, возможно, анти-HBs. В случае элиминации HBsAg перед развитием цирроза печени прогноз улучшается, при этом риск цирроза, декомпенсации и ГЦК уменьшается. Клиническое значение латентной HBV-инфекции (обнаружение ДНК HBV в биоптатах печени при низком уровне [ По материалам Клинических рекомендаций Европейской ассоциации по изучению болезней печени (EASL)

Вирус передается парентерально (горизонтальный путь передачи) или при половых контактах, поскольку его обнаруживают не только в крови, но и в сперме, слюне и других биологических жидкостях.

В странах Азии, вероятно, преобладает передача вируса от матери к ребенку в перинатальном периоде (вертикальный путь передачи). К факторам риска заражения относят связанное с риском половое поведение (большое число половых партнеров, мужской гомосексуализм), употребление инъекционных наркотиков, гемодиализ, рождение или проживание в эндемическом регионе; к группе риска принадлежат также медицинские работники.

Выделяют 8 генотипов вируса (А—Н). Генотип А чаще встречается в Европе и Северной Америке, генотипы B и С — на Дальнем Востоке и в Юго-Восточной Азии, а генотип D — в Южной Европе, Африке и Индии. Выделение генотипов имеет клиническое значение: так, например, вирусы генотипов А и B более чувствительны к лечению интерфероном, чем вирусы генотипов С и D.

Вирус гепатита B — это ДНК-вирус, принадлежащий к семейству гепаднавирусов. Это гепатотропные вирусы, которые вызывают хронические инфекции и являются фактором риска печеночно-клеточного рака. По сравнению с другими вирусами человека вирус гепатита B обладает уникальной геномной и антигенной структурой, а также циклом репродукции.

Гепатита B состоит из внешней белковой оболочки и сложного внутреннего ядра, которое содержит вирусную ДНК (геном) и вирусную ДНК-полимеразу, окруженные икосаддрическим нуклеокапсидом размером 27 нм, в состав которого входят 180 молекул ядерного антигена (HBcAg). Он обеспечивает устойчивость вирусного генома к действию нуклеаз клетки. Геном вируса представляет собой кольцевую ДНК длиной около 3200 пар нуклеотидов с полной минус-цепью и неполной комплементарной плюс-цепью. Минус-цепь содержит перекрывающиеся гены, кодирующие структурные белки (поверхностные белки и их производные, а также ядерные белки) и два белка, участвующие в репликации вирусной ДНК (ДНК-полимераза и HBxAg). Вирус гепатита B уникален среди ДНК-содержащих вирусов, поскольку его репродукция сходна с репродукцией РН К-содержащих ретровирусов, например ВИЧ, т. е. происходит через образование промежуточной РНК.

После попадания в кровоток вирус гепатита B прикрепляется к мембране гепатоцитов и проникает внутрь. Затем вирус освобождается от оболочки, и нуклеокапсид с вирусной ДНК поступает в ядро, где происходит достраивание неполной плюс-цепи с образованием полноценной ковалентно замкнутой двухцепочечной ДНК.

Образовавшаяся ДНК служит матрицей для синтеза полных РНК-копий генома и субгеномных транскриптов при участии РНК-полимеразы гепатоцитов. Далее эти транскрипты служат матрицей для синтеза минус-цепи вирусной ДНК. Вирусные РНК-транскрипты вновь поступают в цитоплазму, где при их считывании синтезируются поверхностные и ядерные белки и ДНК-полимераза вируса. В цитоплазме завершается сборка вируса и образование капсида из 1 ВО молекул ядерного антигена. В отличие от обычной репликации ДНК синтез двух цепей идет последовательно, а не одновременно. Как только синтез ДНК завершается, РНК разрушается с помощью специфической РНКазы, которая входит в состав вирусной полимеразы.

После завершения репликации нуклеокапсид либо транспортируется в ядро гепатоцита, либо проходит через эндоплазматический ретикулум и аппарат Гольджи, где приобретает белковую оболочку, после чего покидает клетку путем экзоцитоза. На ранних стадиях заражения некоторые нуклеокапсиды вновь переносятся в ядро, где снова происходит образование ковалентно замкнутой двухцепочечной ДНК. Эти ДНК, служащие матрицами для последующей транскрипции, предназначены для того, чтобы после деления зараженных гепатоцитов вирус мог попасть и в дочерние клетки. На более поздней стадии заражения нуклеокапсиды в основном покидают гепатоциты, способствуя распространению инфекции по всей ткани печени. При хроническом течении гепатита B вирусная ДЩС — вся или, чаще, ее фрагменты — интегрируется в геном гепатоцитов.

Причины гепатита B

Белки вируса при его проникновении в гепатоциты экспрессируются на поверхности гепатоцитов. Они распознаются иммунной системой человека (как клеточным, так и гуморальным звеном). Если иммунный ответ достаточно сильный, чтобы уничтожить все зараженные гепатоциты, то вирус удаляется полностью и наступает выздоровление.

Однако если иммунный ответ недостаточно силен для уничтожения всех пораженных гепатоцитов, инфекция принимает затяжной характер с формированием воспалительной реакции различной степени выраженности.

При заражении вирусом гепатита B в перинатальном периоде (при вертикальной передаче вируса), когда иммунная система плода еше полностью не развита, недостаточный иммунный ответ приводит к сохранению возбудителя в организме (иммунологическая толерантность к антигенам вируса).

Серологические исследования

При заражении вирусом гепатита B начинается интенсивное образование HBsAg — его количество превышает количество исходного вируса в 10 млн раз.

Клиническое течение гепатита B

Инфекция вирусом гепатита B может протекать в 6 клинических формах: острый гепатит, иммунологическая толерантность, хронический гепатит, неактивное носительство.

Примерно в двух третях случаев инфекция носит кратковременный характер и протекает бессимптомно. При этом выраженный иммунный ответ с формированием стойкого иммунитета и образованием высокого титра антител к HBsAg способствует быстрой элиминации вируса. Образуются также антитела к HBcAg, но они не обеспечивают иммунитета и не свидетельствуют о его развитии.

Острый гепатит B

Клинически выраженный острый гепатит развивается примерно в одной четверти случаев. Инкубационный период (время между заражением и появлением симптомов) составляет 1—6 мес. В это время происходит активная репродукция вируса, и в сыворотке больного появляются HBsAg, вирусная ДНК и IgM-антитела K HBcAg.

Симптомы и признаки. До появления желтухи и других характерных признаков гепатита у больного могут наблюдаться сыпь, невралгия, артралгия, артрит, гломерулонефрит, узелковый полиартериит, васкулит, смешанная криоглобулинемия, перикардит, панкреатит и апластическая анемия. Эти проявления связывают с образованием и отложением в тканях иммунных комплексов.

Лабораторные исследования

• С момента появления симптомов в 5—20 раз повышается активность АлАТ и АсАТ сыворотки, а также умеренно повышается активность ЩФ (в 2—10 раз). Это свидетельствует о поражении гепатоцитов. Уровень билирубина сыворотки также может сильно повыситься (>513 мкмоль/л). При тяжелом гепатите могут также удлиняться ПВ и АЧТВ.
• Вирусная ДНК перестает определяться в сыворотке через 1—8 нед после появления симптомов. HBeAg также перестает определяться вскоре после максимального повышения активности аминотрансфераз. Из-за изначально высокого титра HBsAg и его медленного выведения (Т1/2 — 8 сут) требуются месяцы, чтобы он перестал определяться в крови.
• В период желтухи в сыворотке определяется высокий титр антител к HBcAg. Первоначально это IgM-антитела, по мере выздоровления они исчезают, и постепенно нарастает титр IgG-антител, которые сохраняются в течение всей жизни.
• Антитела к HBeAg появляются в крови, когда сам HBeAg перестает определяться.
• По мере снижения количества HBsAg нарастает титр антител к нему.
• При быстром исчезновении вируса, встречающемся примерно в 10% случаев, HBsAg в момент появления симптомов может и не обнаруживаться. Однако у таких больных в крови определяются IgM-антитела к HBeAg и иногда НBeAg. Подобное более характерно либо для легкого, либо для молниеносного гепатита.
• Разработаны методы выявления и количественного определения вирусной ДНК. Методы, основанные на гибридизации ДНК, позволяют определить количество реплицирующейся ДНК, в то время как с помощью ПЦР можно определить количество ДН К в целом.

Прогноз. При адекватном иммунном ответе вирус уничтожается, и за 1—6 мес наступает полное выздоровление. У небольшого числа больных с острым гепатитом (1—5%) развивается острый некроз печени. У таких больных прогноз, как правило, неблагоприятный и зависит от регенерационных возможностей печени.

Риск перехода гепатита B в хроническую форму. У взрослых с нормальной иммунной системой он составляет менее 5%, при нарушениях иммунитета превышает 50%, у детей младшего возраста равен примерно 50%, а у новорожденных — 90%.

Носительство HBsAg и хронический гепатит B

Течение заболевания и результаты серологических исследований. У взрослых примерно в 10% случаев после инфекции вирус полностью не исчезает; при этом -в крови обнаруживается HBsAg. У некоторых таких больных развивается хронический прогрессирующий гепатит, у остальных формируется бессимптомное носительство.

Факторы, влияющие на развитие хронического гепатита. Хронический гепатит развивается почти у 90—95% новорожденных и 30—50% детей, но лишь у 1 — 10% взрослых. У женщин хронический гепатит развивается реже. Риск хронизации значительно повышается у больных на гемодиализе, при иммунодефиците, обусловленном другими причинами, при одновременной инфекции ВИЧ. Прогностическая ценность тяжести первоначального заболевания, по-видимому, невелика по сравнению с возрастом больного и состоянием его иммунной системы.

Реактивация латентного гепатита B может происходить спонтанно или, чаще, после отмены иммуносупрессивных препаратов (например, прекращения химиотерапии, иммуносупрессивной терапии после трансплантации, приема глюкокортикоидов). У некоторых больных реактивация может приводить к острому некрозу печени. Как правило, в крови больных при реактивации обнаруживается HBsAg, a HBeAg отсутствует. При бессимптомном течении первичной инфекции и отсутствии вследствие этого данных об HBsAg реактивация может рассматриваться как первичная острая инфекция. В таких случаях в сыворотке могут появиться также HBeAg. вирусная ДНК и IgM-антитела к HBcAg. Исчезновение HBeAg у носителей не обязательно свидетельствует о выздоровлении — по-видимому, как и при герпетических инфекциях, возможно латентное течение гепатита B. Согласно последним данным, вирус может длительно сохраняться в лимфоцитах селезенки ранее инфицированных больных.

Мутантные формы вируса. ДНК-полимераза вируса гепатита B, обладающая активностью обратной транскриптазы, не исправляет возникающих при транскрипции ошибок. Поэтому при репродукции вируса ошибки транскрипции возникают довольно часто, что приводит к образованию мутантных штаммов. Многие мутации приводят к образованию вирусов, не способных к инфицированию новых клеток. Однако с помощью ПЦР выявлен ряд жизнеспособных мутаций, в частности точечная мутация гена, кодирующего Н BsAg, в области антигенной детерминанты а. Эта мутация приводит к изменениям антигенных свойств вируса, позволяя ему при вакцинации ускользнуть от иммунной системы. Другая мутантная форма вируса выделена у больных с активным гепатитом B, у которых не выявляется HBeAg. В этих случаях наблюдается точечная мутация в участке пре-С, которая нарушает синтез HBeAg, что изменяет течение заболевания. Отсутствие HBeAg на поверхности зараженных гепатоцитов не позволяет иммунной системе распознать и уничтожить эти клетки, что приводит к развитию хронического активного гепатита.

Суперинфекция. У носителей вируса гепатита B возможна суперинфекция другими гепатотропными вирусами. Внезапное повышение активности аминотрансфераз может свидетельствовать о суперинфекции вирусами гепатитов А, С и D.

• Заражение вирусом гепатита А может протекать как суперинфекция или одновременная инфекция; обычно в этих случаях течение гепатита более тяжелое, иногда даже молниеносное.
• Суперинфекцию вирусом гепатита С иногда довольно сложно обнаружить из-за более позднего появления в этом случае антител к HBcAg. Однако ее можно заподозрить при повышении активности аминотрансфераз на фоне снижения титра HBsAg вследствие подавления репродукции вируса гепатита B и отсутствии IgM-антител к HBcAg и вирусам гепатитов А и D. Если симптомы гепатита сохраняются, определяют концентрацию вируса гепатита С.
• Другие заболевания. Не следует забывать, что внезапное повышение активности аминотрансфераз может быть и не связано с вирусными инфекциями, а быть вызвано, например, приемом гепатотоксичных лекарств или употреблением алкоголя, шоком, сердечной недостаточностью, особенно правожелудочковой, обструкцией внепеченочных желчных путей.

Печеночноклеточный рак. В регионах с высокой заболеваемостью гепатитом B печеночноклеточный рак является ведущей причиной смерти от злокачественных новообразований. По-видимому, главной причиной печеночноклеточного рака является хроническая инфекция вирусом гепатита B. Поэтому можно говорить об онкогенных свойствах вируса гепатита B. Развитию рака не обязательно должна предшествовать стадия цирроза печени.

• Предрасполагающие факторы. К ним относятся принадлежность к определенной расе (азиаты и эскимосы), возраст заражения, длительное носительство вируса и влияние таких внешних канцерогенных факторов, как употребление алкоголя, курение и, вероятно, воздействие афлотоксинов.
• Патогенез. Полагают, что встраивание вирусной ДНК в геном гепетоцитов приводит к изменениям в экспрессии их генов и злокачественному перерождению клеток. Клоны трансформированных клеток могут приобретать автономность и давать начддо печеночноклеточному раку.
• Диагностика. Ранняя диагностика печеночноклеточного рака трудна. Определенные положительные результаты дают ежегодное определение уровня альфа-фетопротеина в сыворотке и проведение УЗИ, КТ и МРТ для выявления объемных образований в печени. При обнаружении объемного образования проводят пункционную биопсию печени под контролем УЗИ или КТ.

Лечение гепатит B

Острый гепатит B. Лечение симптоматическое. Большинство больных выздоравливают достаточно быстро.

Хронический гепатит B. Выделяют три стадии хронического гепатита: иммунологической толерантности, иммунологической активности и носительства (нерепликативная стадия). Для уточнения стадии заболевания (табл. 50.4) определяют активность аминотрансфераз, концентрацию вирусной ДНК, проводят серологические исследования и биопсию печени. Следует отметить, что больные не остаются на той или иной стадии заболевания неопределенно долго. Для выявления возможных изменений в состоянии больного активность печеночных ферментов, концентрацию вирусной ДНК, наличие HBeAg и HBsAg следует определять каждые 6—12 мес. На стадии иммунологической толерантности активность аминотрансфераз в норме или незначительно повышена, некротические и воспалительные изменения в печени отсутствуют или минимальны, в крови определяется HBeAg, но не антитела к нему, концентрация вирусной ДНК высокая. Противовирусная терапия в этой стадии редко дает результаты, однако и тяжелое поражение печени обычно не развивается, поэтому в настоящее время противовирусная терапия у таких больных не проводится.

Для стадии иммунологической активности характерны повышение активности аминотрансфераз, наличие воспалительных и некротических изменений в печени, нередко также высокая концентрация вирусной ДНК. Противовирусное лечение наиболее эффективно именно на этой стадии. Без лечения воспалительные и некротические изменения паренхимы печени нарастают и повышается вероятность цирроза или печеночноклеточного рака. В крови большинства больных на этой стадии обнаруживается HBeAg, но не антитела к нему. Однако у некоторых больных наблюдается обратная картина — на фоне высокой концентрации вирусной ДНК обнаруживаются антитела к HBeAg, но не сам антиген. Как правило, это случаи заражения мутант-ной формой вируса. Мутации происходят в участках пре-С и С вирусной ДНК и приводят к появлению штамма вируса, который не синтезирует HBeAg в ходе своей репродукции. Этот штамм обычно появляется в острой стадии заболевания. В 30—50% случаев активность аминотрансфераз кратковременно снижается до нормальной при одновременном уменьшении концентрации вирусной ДНК. При заражении мутантной формой вируса переход в стадию носительства менее вероятен, а риск цирроза печени возрастает даже при сравнительно низкой концентрации вирусной ДНК (> 10 копий/мл). Противовирусная терапия, как правило, позволяет снизить активность аминотрансфераз, концентрацию вирусной ДНК и выраженность воспалительных изменений в печени. Однако при прекращении лечения заболевание снова активизируется, поэтому в большинстве случаев лечение должно проводиться в течение всей жизни.

Необходимо различать гепатит B, вызванный мутантным вирусом, и носительство вируса.

Для носительства характерны нормальная активность аминотрансфераз, наличие антител к Н BeAg в отсутствие самого антигена, отсутствие воспалительных изменений в паренхиме печени и крайне низкая концентрация вирусной ДНК., которая обычно не определяется ( 720 ед ИФА инактивированного вируса гепатита А и обеспечивает защиту против гепатита B и гепатита А одновременно. Вводяттридозы вакцины. Вакцинация показана всем, кто подвержен риску заражения одновременно вирусами гепатитов А и В.

Рекомендуется включение вакцинации против гепатита А и гепатита B в календарь плановой вакцинации детей.

Постэкспозиционная профилактика. Введение только вакцины рекомендовано для заблаговременной профилактики лиц, входящих в группы риска. При наличии как отдаленного, так и непосредственного риска заражения следует одновременно ввести вакцину и иммуноглобулин против гепатита B (пассивно-активная иммунизация). Такая иммунизация показана людям, уже подвергшимся риску заражения гепатитом B, например при проколе кожи иглой, загрязненной кровью, точно или предположительно содержащей HBsAg; при попадании загрязненной крови на слизистые или в глаза; при глубоком укусе человеком, который является или может быть носителем HBsAg; при половом контакте с носителем или вероятным носителем HBsAg. Иммуноглобулин вводят в/м как можно скорее после предполагаемого заражения, желательно в первые 24 ч. Первую дозу вакцины против гепатита B (Энджерикс-В, Рекомбивакс НВ) вводят в другой участок тела в первые 7 сут после возможного заражения, вторую и третью дозы — через 1 и 6 мес после первого введения.