Ритуксимаб и вирусный гепатит в
B-клеточные неходжкинские лимфомы (рецидивирующие или химиоустойчивые, низкой степени злокачественности или фолликулярные) у взрослых.
Гиперчувствительность к ритуксимабу или к белкам мыши.
Назначать беременным женщинам можно лишь в том случае, если преимущества терапии превышают потенциальный риск для плода. Не проводилось длительных исследований на животных для установления потенциальной канцерогенности, мутагенности, влияния на фертильность, не изучалось токсическое действие ритуксимаба на репродуктивную систему животных. Может ли ритуксимаб оказывать повреждающее действие на плод при назначении беременным женщинам и влияет ли на способность к деторождению, неизвестно. Известно, что иммуноглобулины класса IgG проходят через плацентарный барьер, поэтому ритуксимаб может вызвать истощение пула B-клеток у плода. Во время и в течение 12 месяцев после окончания лечения ритуксимабом женщинам детородного возраста необходимо использовать эффективные методы контрацепции.
Категория действия на плод по FDA — C.
Неизвестно, выделяется ли ритуксимаб с грудным молоком у женщин. Однако с учетом того, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, в грудное молоко попадают, ритуксимаб не следует назначать кормящим матерям.
Ритуксимаб вызывает быстрый лизис доброкачественных и злокачественных CD20-положительных клеток. Описано появление симптомов, характерных для синдрома лизиса опухоли (острая почечная недостаточность, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперурикемия, гиперфосфатемия), в течение 12–24 ч после первой инфузии ритуксимаба.
Осложнения со стороны почек. Введение ритуксимаба иногда сопровождалось тяжелой почечной токсичностью, включая острую почечную недостаточность с необходимостью проведения диализа и в нескольких случаях повлекшую за собой летальный исход. Частота развития почечной токсичности была выше у больных с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов и при высокой опухолевой нагрузке (см. Синдром лизиса опухоли), а также у пациентов, которым при проведении клинических испытаний одновременно назначали цисплатин. Комбинация цисплатина с ритуксимабом не является рекомендованной. В случае использования такой комбинации необходима чрезвычайная осторожность и тщательное наблюдение за пациентами для своевременного выявления повышения уровня сывороточного креатинина или олигурии.
Большинство серьезных побочных реакций, вызванных ритуксимабом, включает: инфузионные реакции, синдром лизиса опухоли, реакции со стороны слизистых оболочек и кожи, реакции гиперчувствительности, сердечные аритмии, стенокардию, почечную недостаточность. Наиболее часто встречаются инфузионные реакции и лимфопения.
Данные о побочных эффектах, полученные при проведении клинических испытаний, не могут быть использованы напрямую для сравнения с результатами других клинических исследований (т.к. разные исследования проводятся с различным набором условий), а также для прогнозирования возникновения побочных эффектов в обычной медицинской практике, поскольку состояние пациентов и другие факторы могут отличаться от тех, которые превалировали в клинических испытаниях. Однако информация о побочных эффектах, наблюдавшихся при проведении клинических испытаний, может дать представление об относительном вкладе самого вещества и других факторов в развитие неблагоприятных эффектов при применении ЛС в популяции.
В таблице указаны неблагоприятные эффекты, отмеченные при проведении клинических испытаний не менее чем у 5% пациентов за период 12 мес после терапии ритуксимабом.
Побочные явления, наблюдавшиеся в клинических испытаниях при терапии ритуксимабом
| Системы организма/Побочные эффекты | Частота нежелательных явлений | |
| Любая степень тяжести (%) | 3 и 4 степень тяжести (%) | |
| 99 | 57 | |
| 86 | 10 | |
| Лихорадка | 53 | 1 |
| Озноб | 33 | 3 |
| Инфекция | 31 | 4 |
| Астения | 26 | 1 |
| Головная боль | 19 | 1 |
| Абдоминальная боль | 14 | 1 |
| Боль | 12 | 1 |
| Боль в спине | 10 | 1 |
| Раздражение глотки | 9 | 0 |
| Приливы крови к лицу | 5 | 0 |
| 25 | 3 | |
| Гипотензия | 10 | 1 |
| Гипертензия | 6 | 1 |
| 37 | 2 | |
| Тошнота | 23 | 1 |
| Диарея | 10 | 1 |
| Запор | 3 | 1 |
| Рвота | 10 | 1 |
| Кроветворение | 67 | 48 |
| Лимфопения | 48 | 40 |
| Лейкопения | 14 | 4 |
| Нейтропения | 14 | 6 |
| Тромбоцитопения | 12 | 2 |
| Анемия | 8 | 3 |
| Прочие | 38 | 3 |
| Ангиоэдема | 11 | 1 |
| Гипергликемия | 9 | 1 |
| Периферический отек | 8 | 0 |
| Повышение активности ЛДГ | 7 | 0 |
| Гриппоподобные симптомы | 5 | 4 |
| Скелетно-мышечная система | 26 | 3 |
| Миалгия | 10 | 1 |
| Артралгия | 10 | 1 |
| Нервная система | 32 | 1 |
| Головокружение | 10 | 1 |
| Тревога | 5 | 1 |
| Респираторная система | 38 | 4 |
| Усиление кашля | 13 | 1 |
| Ринит | 12 | 1 |
| Бронхоспазм | 8 | 1 |
| Диспноэ | 7 | 1 |
| Синусит | 6 | 0 |
| Кожа и ее придатки | 44 | 2 |
| Ночной пот | 15 | 1 |
| Сыпь | 15 | 1 |
| Зуд | 14 | 1 |
| Крапивница | 8 | 1 |
Факторы риска, имеющие связь с повышением частоты побочных явлений. Введение 8 доз ритуксимаба 1 раз в неделю приводило к увеличению частоты побочных реакций 3 и 4 степени тяжести до 70% (в сравнении с 57% при введении 4 доз). Частота побочных реакций 3 и 4 степени тяжести была сходной у пациентов, повторно получающих ритуксимаб, по сравнению с начальным лечением (58 и 57% соответственно).
У больных c высокой опухолевой нагрузкой (размеры одиночных очагов ≥10 см в диаметре) (N=39) по сравнению с пациентами с размерами очагов в т.ч. в/в введений физиологического раствора, дифенгидрамина и парацетамола). При анализе данных введения ритуксимаба 356 пациентам, получавшим еженедельно 1 инфузию в течение 4 (N=319) или 8 (N=37) недель, частота подобных реакций была наибольшей при первой инфузии и составляла 77%, а при каждой последующей инфузии она снижалась: до 30% (4-я инфузия) и 14% (8-я инфузия).
Инфекционные осложнения . Ритуксимаб приводит к истощению пула B-клеток у 70–80% больных и уменьшению уровней иммуноглобулинов в сыворотке у небольшого числа пациентов; лимфопения с медианой продолжительности 14 дней (диапазон от 1 до 588 дней). Частота инфекций составила 31%: 19% — бактериальные инфекции, 10% — вирусные, 1% — грибковые, 6% — неизвестной этиологии (эти процентные величины не следует складывать, т.к. у отдельно взятого пациента может быть зафиксировано более одного типа инфекции). Серьезные случаи (3-й и 4-й степени тяжести), включая сепсис, отмечались у 2% пациентов.
Гематологические нежелательные явления. В ходе клинических испытаний у пациентов, леченных ритуксимабом, в 48% случаев развивалась цитопения, в т.ч. лимфопения (40%), нейтропения (6%), лейкопения (4%), анемия (3%), тромбоцитопения (2%). Медиана продолжительности лимфопении составила 14 дней (диапазон от 1 до 588 дней), нейтропении — 13 дней (диапазон от 2 до 116 дней). После лечения ритуксимабом описан 1 случай транзиторной апластической анемии (аплазия только эритроцитарного ростка) и 2 случая гемолитической анемии.
Кроме того, имеется ограниченное число постмаркетинговых сообщений о пролонгированной панцитопении, гипоплазии костного мозга и поздней нейтропении (определяемой как встречающаяся спустя 40 дней после последней инъекции ритуксимаба) у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями.
Сердечно-сосудистые нежелательные явления. Сердечно-сосудистые реакции 3-й и 4-й степени тяжести включают гипотензию. Описаны редкие, фатальные случаи сердечной недостаточности с развитием симптоматики спустя недели после начала лечения ритуксимабом.
Инфузия должна быть прекращена в случае развития серьезной, угрожающей жизни аритмии. Пациентам, у которых развилась клинически выраженная аритмия, следует провести сердечный мониторинг во время и после следующих инфузий ритуксимаба. У пациентов с предшествующими сердечными нарушениями, включая аритмию и стенокардию, возможно проявление этой симптоматики во время терапии ритуксимабом, поэтому следует проводить у них мониторинг на протяжении всего периода инфузии и немедленно после нее.
Легочная симптоматика. В клинических испытаниях легочные нежелательные явления наблюдались у 135 пациентов (38%). Наиболее общие побочные эффекты со стороны респираторной системы включали: усиление кашля, ринит, бронхоспазм, диспноэ, синусит. Как в клинических исследованиях, так и в постмаркетинговых наблюдениях имелось ограниченное число сообщений об облитерирующем бронхиолите, наличествующем вплоть до 6 мес после инфузии ритуксимаба, и ограниченное число сообщений о пневмоните (включая интерстициальный пневмонит), присутствующем вплоть до 3 мес после инфузии ритуксимаба (некоторые из перечисленных легочных осложнений имели летальный исход). Безопасность возобновления или продолжения введения ритуксимаба у пациентов с пневмонитом или облитерирующим бронхиолитом неизвестна.
Реактивация гепатита В. Сообщалось о реактивации вируса гепатита В с развитием фульминантного гепатита, печеночной недостаточности и смерти у нескольких пациентов с гематологической злокачественностью, получавших терапию ритуксимабом. Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией. Медиана времени до диагностирования гепатита была примерно 4 мес после начала инъекций ритуксимаба и примерно 1 мес после последней дозы.
Пациентов с высоким риском инфицирования вирусом гепатита В следует обследовать до начала лечения ритуксимабом для выявления вируса. Носители вируса гепатита В должны быть тщательно обследованы на предмет выявления признаков активной инфекции и симптомов гепатита во время терапии ритуксимабом и через несколько месяцев после нее. В случае развития у пациента вирусного гепатита ритуксимаб и любая сопутствующая химиотерапия должны быть отменены и назначено соответствующее лечение, в т.ч начальная противовирусная терапия. Недостаточно данных, показывающих безопасность возобновления лечения ритуксимабом пациентов, у которых развился гепатит вследствие реактивации вируса гепатита В.
Иммунные/аутоиммунные нежелательные реакции. Сообщалось о таких реакциях, как увеит, зрительный неврит у пациентов с системным васкулитом, плеврит у пациентов с волчаночноподобным синдромом, сывороточная болезнь с полиартикулярным артритом и васкулит с сыпью.
Менее общие наблюдавшиеся побочные эффекты. В клинических испытаниях менее 5% и более 1% наблюдаемых пациентов имели следующие побочные эффекты (причинная связь с назначением ритуксимаба не установлена) — ажитация, анорексия, артрит, конъюнктивит, депрессия, диспепсия, эдема, гиперкинезия, гипертензия, гипестезия, гипогликемия, боль в месте инъекции, инсомния, нарушение слезоотделения, недомогание, раздражительность, неврит, нейропатия, парестезия, сонливость, вертиго, понижение массы тела.
Инфузии возможны только в условиях стационара под тщательным наблюдением онколога или гематолога, имеющего опыт подобного лечения, при этом наготове должно быть все необходимое для проведения реанимационных мероприятий в полном объеме. В связи с опасностью развития гипотензии рекомендуется отмена антигипертензивных препаратов за 12 ч до начала и на протяжении всего времени инфузии. Следует строго соблюдать режимы инфузии, недопустимо в/в струйное введение или введение в виде болюса.
Синдром лизиса опухоли. Отдельные случаи фатальных исходов наблюдались в связи с развитием этого синдрома у больных, получавших ритуксимаб. Риск развития синдрома выше у больных с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов (≥25000 клеток/ мм 2 ) или при высокой опухолевой нагрузке. Больным группы риска по синдрому лизиса опухоли необходимо проводить профилактические мероприятия (тщательное наблюдение, проведение соответствующего лабораторного мониторинга, в т.ч. мониторинга функции почек и электролитного баланса, при развитии симптомов быстрого лизиса опухоли — проведение соответствующей медикаментозной терапии, коррекция электролитных нарушений, диализ). В ограниченном числе случаев после полного купирования симптомов терапию ритуксимабом продолжали в сочетании с профилактикой синдрома быстрого лизиса опухоли.
С осторожностью назначают больным с нейтропенией (менее 1500 клеток в 1 мкл) и тромбоцитопенией (менее 75000 клеток в 1 мкл); на протяжении курса необходим регулярный контроль клеточного состава периферической крови.
Иммунизация. Безопасность проведения иммунизации любой вакциной, особенно живыми вирусными вакцинами, после лечения ритуксимабом не оценивалась. Способность давать первичную или анамнестическую гуморальную реакцию на любую вакцину также не изучалась.
Широкое применение цитотоксической химиотерапии и иммунодепрессантов привело к тому, что в последнее время проблема возобновления вируса гепатита B (HBV) стала проблемой. Хотя ритуксимаб (моноклональное антитело против CD20) произвел революцию в лечении лимфомы, недавние сообщения показали, что терапия ритуксимабом увеличивает риск вирусных опосредованных осложнений и, в частности, реактивацию HBV. В этом исследовании были проанализированы данные реальной клинической практики для реактивации HBV, связанной с ритуксимабом.
В период с января 2005 года по декабрь 2011 года 169 пациентов получали лечение ритуксимабом. У этих пациентов были определены статус скрининга инфекции HBV и частота упреждающей терапии, а также проанализированы клинические особенности реактивации HBV.
Семьдесят девять из 169 пациентов с хронической или прошлой инфекцией HBV были отобраны для оценки реактивации HBV. Из 90 пациентов, которые были исключены, 22 (13,0%) не были оценены для HBsAg и анти-HBc, а 14 (8,3%) не были оценены для анти-HBc из-за серонегативности для HBsAg. Отобранные пациенты были разделены на группы с хронической инфекцией HBV (n = 12) и с прошлой инфекцией HBV (n = 67); у шести пациентов (7,6%) наблюдалась реактивация HBV. Восемь пациентов получали упреждающую терапию, но три пациента (37,5%) прошли реанимацию HBV. Хотя серопозитивность HBsAg была независимым фактором риска для реактивации HBV (P = 0,038), из шести пациентов с реактивацией HBV, у двух (33,3%) была инфекция HBV, а три (50%) умерли от печеночной недостаточности.
Результаты этого исследования показывают, что соблюдение рекомендаций по скринингу и превентивной терапии реактивации HBV было небрежным среди включенной когорты. Следует обратить внимание на реактивацию HBV у пациентов с прошлой и хронической инфекцией HBV во время и после терапии ритуксимабом.
Хотя вакцинация для профилактики инфекции вирусом гепатита В (HBV) эффективно использовалась в течение более 25 лет, инфекция HBV по-прежнему является одним из наиболее важных и смертельных инфекционных заболеваний печени, причем около 400 миллионов хронически инфицированных людей во всем мире1. хроническая инфекция HBV в развитых странах, таких как Западная Европа и США, в настоящее время составляет менее 1-2%, однако в Азии, Африке и некоторых странах Средиземноморья показатель распространенности превышает 10%. Прежде всего, в этих районах с высокой распространенностью прошлая или отдаленная инфекция HBV, а также явная инфекция HBV могут вызвать серьезные проблемы со здоровьем.
В последнее время при широко распространенном использовании цитотоксической химиотерапии или иммунодепрессантов, таких как высокодозовые кортикостероиды и биологические агенты, реактивация HBV становится проблемой. Поскольку цель недавно изобретенных препаратов в основном заключается в контроле иммунной системы человека, этот вопрос становится более важным. В частности, ритуксимаб представляет собой химерное моноклональное антитело человека / мыши, направленное против антигена CD20, экспрессируемого на поверхности нормальных и злокачественных В-лимфоцитов. Он был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2006 году, прежде всего для лечения злокачественных новообразований В-клеток, таких как неходжкинские лимфомы. С тех пор его применение расширилось до лечения многих других заболеваний, в том числе ревматоидных артрит, системная красная волчанка, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, аутоиммунная гемолитическая анемия, синдром Шегрена, рассеянный склероз, болезнь трансплантата против хозяина, аутоиммунный гепатит и дерматомиозит.
В нескольких сообщениях было высказано предположение, что терапия ритуксимабом может увеличить риск развития вирусных осложнений, в частности реактивации ВГВ. Повторная активация HBV, связанная с терапией ритуксимабом, обычно субклинична, однако часто это может привести к развитию тяжелых осложнений, включая острую печеночную недостаточность и смерть. В октябре 2004 года У. С. FDA сообщило, что использование ритуксимаба может быть связано с эпизодами молниеносного гепатита. В эндемичных областях, таких как Корея, Тайвань и Китай, есть много пациентов с текущей или прошлой инфекцией HBV. Поэтому реактивация HBV, индуцированная ритуксимабом, может быть серьезной клинической проблемой в этих областях. Целью этого исследования было выяснить фактическое состояние подготовки к реактивации HBV до терапии ритуксимабом в клинической практике, а также исследовать клинические признаки и факторы риска реактивации HBV во время или после терапии ритуксимабом в одном третичном институте в районе с высокой распространенностью инфекции HBV.
С января 2005 года по декабрь 2011 года в общей сложности 169 пациентов получили лечение ритуксимабом в больнице Университета Йонгнам. Субъекты этого исследования были отобраны независимо от отделов лечения. Все медицинские записи были ретроспективно рассмотрены. Из 169 пациентов было отобрано 79 пациентов с хронической инфекцией HBV или прошлой инфекцией HBV для оценки реактивации HBV в этом исследовании. Проанализированы демографические характеристики пациентов, частота реактивации HBV и факторы риска в сочетании с ритуксимабом. Оценки частоты и результатов для поверхностного антигена гепатита B (HBsAg), антитела к HBsAg (анти-HB), гепатита B e-антигена (HBeAg), антитела к HBeAg (анти-HBe), антител к ядру гепатита B (анти-HBc ), сывороточная аланинаминотрансфераза (ALT), альбумин, общий билирубин, щелочная фосфатаза (ALP), лактатдегидрогеназа (LDH), протромбиновое время (PT), лейкоциты, гемоглобин, тромбоциты и ДНК-полимеразная цепная реакция HBV (ПЦР) для всех пациентов до или во время терапии ритуксимабом. Нагруженность ДНК HBV измеряли количественным анализом ПЦР в реальном времени (Cobas Taqman HBV-DNA Test, Roche Diagnostics Systems, CA, USA) с минимальной чувствительностью 20 МЕ / мл. Измерение HBsAg, анти-HB, анти-HBc, HBeAg и анти-HBe проводили с использованием коммерчески доступных иммуноферментных анализов (Architect i2000SR, Abbott Diagnostics, IL, USA). Мы рассчитали общую дозу и среднюю дозу за цикл ритуксимаба. Это исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией. Медицинский этический комитет нашего медицинского центра утвердил протокол исследования.
Реактивация HBV и гепатит определялись следующим образом. Повторная активация HBV определялась как повторное появление или увеличение сывороточной ДНК HBV в 10 раз (1 log10 МЕ / мл) по сравнению с уровнем предварительной обработки. Гепатит определялся как трехкратное или большее повышение уровня ALT в сыворотке, которое превышало 120 МЕ / л (контрольный диапазон 0,05) (таблица 6). Был проведен бинарный логистический регрессионный анализ для выявления независимых факторов риска для реактивации HBV. Результаты показали, что серопозитивность для HBsAg (OR, 9,286, 95% ДИ, 1.127-76.541, P = 0,038) была единственным независимым фактором риска для реактивации HBV (таблица 7).
Хотя многие руководящие принципы, установленные в Европе, США и Азиатско-Тихоокеанском регионе, включая Корею, уже предупреждали о риске повторной реактивации HBV и рекомендовали упреждающую терапию, связанную с терапией иммунодепрессантами, в частности ритуксимабом, по-прежнему отсутствует осведомленность врачей о цитотоксических агентах и индуцированная иммунодепрессантом реактивация HBV. Даже в учреждениях третичной терапии оценка серологий гепатита В до введения терапии на основе ритуксимаба нередко проводится, а частота упреждающей терапии и частота реактивации HBV неясны. В нашем исследовании было установлено, что оценки вирусных маркеров для хронической инфекции HBV или оценки прошлой инфекции HBV не были выполнены у 22 пациентов (13%). Даже гемато-онкологи не смогли выполнить базовую оценку вирусных маркеров для открытой вирусной инфекции гепатита B (HBsAg) у 16 пациентов (16/156, 10,3%). Неврологи проводили лечение ритуксимабом у шести пациентов для лечения нейромиелита оптики и рассеянного склероза. Из этих шести пациентов три пациента (3/6, 50%) не были оценены для вирусных маркеров инфекции HBV, и ни один из пациентов не был оценен для функции печени. Несмотря на использование более низкой дозы ритуксимаба в отделении педиатрии, педиатры также не проверяют вирусные маркеры (2/5, 40%) и не выполняют функцию функции печени. В нашем исследовании ритуксимаб в основном вводился пациентам с гематологическими заболеваниями или лимфомой. Таким образом, для анализа были определены полные количества клеток крови, включая уровень гемоглобина и лактатдегидрогеназы, для исследования взаимосвязи между иммунологическим статусом или прогрессированием заболевания и реактивацией HBV. Неожиданно исходные уровни гемоглобина у пациентов с реактивацией HBV были выше, чем у пациентов без реактивации HBV (14,0 против 12,1 г / дл). Среди анализируемых параметров только базовый уровень гемоглобина статистически различался, но не было никакой связи между исходным уровнем гемоглобина и реактивацией HBV при однофакторном анализе.
Сообщалось, что оба пациента с прошлой инфекцией HBV и пациенты с хронической инфекцией HBV подвергаются высокому риску реактивации HBV.5 Ли и др. Сообщили, что одна треть населения мира имеет серологические признаки предыдущей инфекции гепатита B (основные антитела к гепатиту B ) .6 В недавнем докладе было высказано предположение о том, что по крайней мере половина населения ранее подвергалась инфекции HBV в эндемичной области, такой как Гонконг.7 Восточноазиатские страны, включая Корею, Тайвань и Китай, являются районами с высокой распространенностью. Таким образом, заболеваемость прошлой инфекцией HBV оценивается в пределах от одной трети до половины населения мира. В этом исследовании было два пациента с прошлой инфекцией HBV в общей сложности у шести пациентов с реактивацией HBV (33,3%). Считалось, что пациент № 3 и № 5 (показанный в таблице 5) был связан с прошлой инфекцией HBV до начала терапии и подвергся серореверсии, причем изменение серонегативного статуса HBsAg на серопозитивный статус вызвано реактивацией HBV. Тем не менее, нет согласованных рекомендаций относительно превентивной антивирусной терапии для пациентов с прошлой инфекцией HBV. Самые последние европейские и американские рекомендации рекомендуют тщательный мониторинг ДНК HBV во время терапии ритуксимабом и инициирование противовирусной терапии, если ДНК HBV является положительной или на низком уровне, 8,9, что подразумевает существование и важность HBV-носителя с низким уровнем ДНК HBV. В этом исследовании все базовые уровни ДНК HBV у пациентов были связаны с реактивацией HBV с историей прошлой инфекции HBV. Причина может быть связана с системой, используемой для обнаружения ДНК HBV в этом исследовании, была способна правильно определить только значение ДНК HBV более 20 МЕ / мл. Поэтому особое внимание следует уделить обнаружению носителя ДНК HBV с более низким уровнем ДНК HBV.
Показатель реактивации HBV у пациентов с хронической или прошлой инфекцией HBV составлял 7,6% (6/79) в нашем исследовании. Сообщаемые частоты реактивации HBV у пациентов с неактивными носителями или пациентов с прошлой инфекцией HBV, которые прошли иммуносупрессивные химиотерапии в других исследованиях, варьировались в пределах от 16,3 до 55%. 10-13. Причина более низкой частоты реактивации HBV в этом исследовании может быть объяснена неизвестного происхождения гепатита и печеночной недостаточности. Среди 20 пациентов с неизвестным происхождением гепатита восемь пациентов были HBsAg или анти-HBc серопозитивным (40%). Несмотря на то, что у этих восьми пациентов были повышенные ферменты печени, серопозитивность ДНК HBV не оценивалась для них. Из этих восьми пациентов два пациента умерли от молниеносного гепатита и печеночной недостаточности с величинами ALT, превышающими 2000 МЕ / мл. Несмотря на отсутствие данных о ДНК HBV, было возможно сделать вывод о реактивации HBV. Был 69-летний пациент мужского пола, который оказался серонегативным HBsAg и впоследствии был исключен из серологии против HBc. Его АЛТ и общий билирубин повышали до 49 МЕ / л и 3,64 мг / дл после 2,5 лет отмены терапии ритуксимабом и затем проводили серологические тесты HBV. Результаты показали серопозитивность для HBsAg, а антитела против HBc и HBV были выше 107 МЕ / мл. Было подсчитано, что пациент подвергся реактивации HBV из-за терапии ритуксимабом, что привело к серореверсии HBsAg. Этот пациент был исключен из нашего исследования, потому что серология анти-HBc не была проверена. Если бы все эти случаи были рассмотрены, частота реактивации HBV этого исследования была бы отмечена между 11,3 и 18,8%.
В настоящем исследовании средние интервалы от последнего введения ритуксимаба до появления гепатита и реактивации HBV составляли 20 недель и 24 недели соответственно. В некоторых исследованиях было высказано предположение о том, что титры ДНК HBV начинают повышаться до 2-3 недель повышения ферментов печени и уменьшаются до неопределяемого уровня.4,10. Считается, что разница в заявленной продолжительности этого изменения из-за нечастой оценки уровней ДНК HBV. В целом, клиницисты не смогли регулярно оценивать уровни ДНК HBV для пациентов с хронической или прошлой инфекцией HBV. Они только тестировали уровни ДНК HBV для дифференциальной диагностики гепатита.
В нашем исследовании из восьми пациентов, получавших упреждающую терапию, у трех пациентов наблюдалась реактивация HBV. Реактивация HBV происходила в процессе упреждающей терапии как ламивудин. Средняя продолжительность упреждающей терапии пациентов с реактивацией составила 55 недель. Долгосрочная упреждающая терапия может влиять на возникновение мутаций, устойчивых к ламивудину. Таким образом, у нас не было выбора, кроме как сомневаться в ассоциации между развитием реактивации HBV и устойчивой к ламивудину мутацией. Однако, к сожалению, не было пациентов, которые подверглись оценке резистентности к ламивудину. Оптимальная продолжительность упреждающего лечения пациентов с реактивацией HBV остается неопределенной. Общая рекомендация заключается в том, что превентивная терапия должна быть продолжена в течение как минимум 3 месяцев (диапазон, 3-6 месяцев) после отмены иммуносупрессантов.8,9,14 Однако авторы предлагают, чтобы упреждающая терапия была по крайней мере 12 месяцев или дольше после отмены терапии ритуксимабом, поскольку реактивация HBV происходит между 0-46 неделями после прекращения терапии ритуксимабом (средняя продолжительность: 24 недели). Это предложение соответствует рекомендациям в других исследованиях. Более длительный период упреждающей терапии (> 12 месяцев) также был предложен в некоторых предыдущих исследованиях, поскольку пациенты, получающие моноклональные антитела, такие как ритуксимаб или алемтузумаб, медленно восстанавливаются до усиления иммунитета.4,15,16 Учитывая возможность возникновения ламивудин-резистентность и необходимость длительной упреждающей терапии во время или после терапии ритуксимабом, новый противовирусный агент, такой как энтекавир и тенофовир, сможет стать альтернативой.
В настоящем исследовании из шести пациентов с реактивацией HBV три пациента (50,0%) умерли от декомпенсации печени в результате реактивации HBV. Прежде всего, пациент № 6 (показан в таблице 5) получил упреждающую терапию как ламивудин и спасательную терапию с комбинацией ламивудина и адефовира. Пациент был диагностирован как носитель гепатита В 10 лет назад и регулярно проверял серологию HBV и функцию печени без специфической антивирусной терапии. Тем не менее, пациент умер от печеночной недостаточности с помощью индуцированной ритуксимабом реактивации HBV, пневмонии и почечной недостаточности во время приема 109 дней. Сообщается, что смертность от онкологических больных с вирусной реактивацией варьируется от 3,7 до 71,4% .17-20. В целом смертность выше, чем общая смертность, связанная с печенью.21 Кроме того, большинство случаев реактивации HBV, связанной с ритуксимабом, в литературе тяжелые или смертельные случаи.22-24 Хуэй и др. исследовали связь между внутрипеченочной ковалентно замкнутой циркулярной ДНК (cccDNA) и реактивацией HBV после химиотерапии.25 Уровни внутрипеченочной вирусной cccDNA пациентов с реактивацией HBV были значительно выше, чем у пациентов без реактивации HBV. Серьезность разрушения гепатоцитов была связана с вирусной нагрузкой в печени, а внутрипеченочная cccDNA была идентифицирована как ключевой индуктор, увеличивающий вирусную нагрузку. Таким образом, было подсчитано, что увеличение внутрипеченочной вирусной cccDNA у пациентов с реактивацией ДНК HBV может оказать сильное влияние на более тяжелую печеночную недостаточность.
В этом исследовании ритуксимаб вводили вместе с кортикостероидами всем субъектам. Как кортикостероиды, так и ритуксимаб влияют на репликацию вируса и анти-HBV-иммунный ответ хозяина.26 Среди иммунодепрессантов кортикостероиды обладают уникальной способностью непосредственно улучшать репликацию HBV путем связывания с конкретными рецепторами в вирусном геноме (Glucocorticoid Responsive Element, GRE). Suzuki и др. Сообщили о влиянии мутаций в области GRE ДНК HBV на ответ глюкокортикоида и на связь между репликацией вируса и мутациями в области GRE.27 Yeo et al сообщили, что высокая доза кортикостероидов в химиотерапевтических режимах была связана с повышенным риском реактивации HBV. Следовательно, в будущем потребуются дальнейшие исследования относительно риска реактивации HBV во время или после однократной терапии ритуксимабом и комбинированной терапии ритуксимабом и кортикостероидами.
Существуют два ограничения, которые необходимо признать и рассмотреть в отношении этого исследования. Первое ограничение состоит в том, что двадцать пациентов (20/169, 11,8%) получали только одну терапию ритуксимабом. Из этих 20 пациентов 10 пациентов (50%) имели историю хронической или прошлой инфекции HBV, но ни у одного из пациентов не было реактивации HBV или гепатита. Средняя доза ритуксимаба, используемая у этих 20 пациентов, составляла не более 560,6 ± 72,1 мг. Другим ограничением является невозможность определить истинное число пациентов, которые были фактически положительны для HBsAg из-за существования неэкранированных пациентов, что привело к неспособности установить истинную скорость реактивации. Хотя частота реактивации HBV этого исследования могла быть недооценена, выявление шести случаев реактивации HBV, включая три смерти, является значительным.
В заключение, результаты этого исследования продемонстрировали отсутствие соответствия рекомендациям по скринингу HBV и превентивной терапии для пациентов, проходящих терапию на основе ритуксимаба. Необходимо предпринять усилия для скрининга всех пациентов, проходящих терапию ритуксимабом для инфицирования HBV, и для введения превентивной антивирусной терапии пациентам с серопозитивностью HBsAg. У пациентов с прошлой инфекцией HBV (анти-HBc, серопозитивная) регулярные оценки серологии HBV, уровня ДНК HBV и биохимических тестов печени являются существенными и должны выполняться во время или после терапии ритуксимабом. Также требуются испытания для обнаружения носителей ДНК низкого уровня HBV. Предполагается, что введение превентивной антивирусной терапии должно проводиться, по крайней мере, в течение 12 месяцев после прекращения приема ритуксимаба. В будущем потребуются дальнейшие хорошо разработанные исследования факторов риска для реактивации HBV, вызванных ритуксимабом.
У авторов нет конфликтов для раскрытия.
вирус гепатита В
Управление по контролю за продуктами и лекарствами
Читайте также:
