Пересадка костного мозга при гепатите с

Общие сведения о костном мозге

Костный мозг представляет собой губчатую ткань, которая заключена внутри крупных костей. Это кости грудины, черепа, бедер, ребер и позвоночника. Костный мозг в этих костях содержит стволовые клетки, из которых вырабатываются полноценные клетки крови, выполняющие свои функции. В частности, это белые кровяные клетки лейкоциты, эритроциты, переносящие кислород и тромбоциты, которые позволяют крови сворачиваться.

Пересадка костного мозга впервые была произведена в 1968 году. Поэтому это считается относительно новой медицинской процедурой, которую в настоящее время успешно используют при лейкозах, апластической анемии, лимфомах и других видах злокачественных заболеваний крови.

Несмотря на то, что каждый год тысячи пациентов во всем мире проходят пересадку костного мозга, все же, многие больные не в состоянии пройти ее из-за отсутствия подходящего донора стволовых клеток.

Для чего проводится пересадка стволовых клеток костного мозга

У больных с лейкозами, апластической анемией, некоторыми видами иммунного дефицита стволовые клетки в костном мозге работают неправильно. Например, они могут вырабатывать избыточное количество дефектных клеток крови или продуцировать недостаточное количество нормальных клеток (как, например, при апластической анемии).

Если в крови образуется большое количество дефектных клеток, то они со временем вытесняют здоровые клетки и распространяются на другие органы и системы. Для того чтобы разрушить неправильно функционирующие клетки, используются методы высокодозной полихиомиотерапии или радиотерапии. Однако такое лечение поражает не только дефектные клетки, но и здоровые клетки костного мозга. И именно в таких случаях больному может быть показана пересадка стволовых клеток костного мозга, чтобы в дальнейшем восстановить его функции.

Пересадка костного мозга не дает 100% гарантии того, что болезнь больше никогда не вернется, однако эта методика увеличивает вероятность выздоровления пациента, и при благоприятном стечении обстоятельств пациент может полностью избавиться от болезни или войти в стадию продолжительной ремиссии.

Виды пересадок костного мозга

При пересадке костного мозга больной костный мозг разрушается, а пациенту вводят в кровяное русло стволовые клетки здорового костного мозга. Если трансплантация проходит успешно, то стволовые клетки мигрируют в кости, где приживаются и формируют новый костный мозг, лишенный дефектов. Существуют следующие виды трансплантации костного мозга:

Как проходит подготовка к пересадке костного мозга

Успешная трансплантация костного мозга возможна только если состояние здоровья пациента позволяет ему пройти столь серьезное лечение. Учитываются анализы, возраст, хронические заболевания и ряд других параметров.

Перед трансплантацией костного мозга пациенту проводят несколько анализов, показывающих работу сердца, легких, почек, печени и ряда других жизненно важных органов. Успешная пересадка костного мозга требует наличия высокопрофессиональной медицинской команды — врачей, медсестер, вспомогательного персонала, которые имеют хороший опыт в этой области, и натренированы немедленно распознавать возможные проблемы и побочные эффекты, и знают, как быстро и правильно реагировать на них. В деле пересадки костного мозга есть масса мелочей, знание и учет которых может существенно повлиять на результаты пересадки.

Важное значение имеет правильный выбор медицинского центра. Часто пациенты из стран бывшего СССР при наличии финансовых средств предпочитают лечиться за границей.

Получение костного мозга

Независимо от того, у кого берутся стволовые клетки костного мозга, процедура получения материала аналогична. В специализированной операционной под общим наркозом у донора производится забор стволовых клеток. Риск и неприятные ощущения при процедуре для донора минимальны. Во время, когда пациент находится под общим наркозом, врач вводит специальную иглу в полость бедренной кости ноги или подвздошной кости таза, где, как правило, находится большое количество костного мозга, необходимого для трансплантации реципиенту (пациенту).

Костный мозг представляет собой красную жирную жидкость, которая всасывается через иглу в шприц. В большинстве слуаев требуется несколько кожных проколов в обеих бедренных костях и множественные костные пункции, чтобы получить достаточное количество костного мозга. Нет необходимости ни в разрезах кожи или ее зашивании, поскольку используются только проколы иглой.

Процедура выполнения пересадки стволовых клеток и приживление костного мозга

Спустя 1-2 суток после проведения химиотерапии и облучения пациенту осуществляют пересадку стволовых клеток костного мозга. Введение костного мозга проводится внутривенно, например, как переливание крови.

Примечательно, что трансплантация костного мозга не является хирургической процедурой. Ее проводят в палате пациента, а не в операционной комнате. При проведении пересадка осуществляется мониторинг состояния здоровья пациента. В частности, проверяется нет ли у больного высокой температуры, озноба, болей в груди и других симптомов.

Для пациента наиболее критическими является первые 2-4 недели после пересадки костного мозга. Все дело в том, что проведенный курс химиотерапии и облучения существенно подрывают состояние иммунной системы больного. Пока пациент ожидает, когда стволовые клетки станут мигрировать в полости костей, организм подвергается серьезному риску инфекций. Для того, чтобы предупредить развитие инфекционных процессов пациенту проводят переливания крови и курсы антибиотикотерапии.

Госпиталь Yeditepe в Стамбуле

Турецкий опыт в трансплантации костного мозга

Опытом в проведении пересадки гемопоэтических стволовых клеток с украинскими коллегами делился доктор Хасан Атилла Озкан. Он отметил, что гемопоэтические стволовые клетки (ГСК) могут производить любые виды других клеток крови. Они способны самовоспроизводиться, их достаточно много в костном мозге, следовательно существует вероятность их дифференциации и самообновления. Гемопоэтические стволовые клетки можно брать как у пациента, так и у другого лица. Примечательно, что врач отметил, что в настоящее время возраст пациента не является ограничением в проведении трансплантации костного мозга.

По статистике, примерно 70% пациентов не имеют родственных доноров. А чем выше несовместимость между донором и пациентом, тем ниже процент выживания. Поэтому гемопоэтические стволовые клетки являются важными и актуальными для современной трансплантологии.

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Тимербулатов В. М., Фаязов Р. Р., Ишмухаметов И. Х., Тимербулатов Ш. В., Ямалов Р. А.

Изучены результаты использования клеточной терапии у 32 больных с циррозом печени . После стимуляции стволовых клеток костного мозга гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ) и выделения их из крови больного путем лейкафереза авторы проводили аутотрансплантацию клеточной фракции в портальную систему с использованием миниинвазивных (мини-лапаротомия и лапароскопия) оперативных вмешательств. Повторная аутотрансплантация криоконсервированной части клеточной культуры в портальную систему производилась через 6 месяцев мини-инвазивным доступом. Динамика биохимических показателей в послеоперационном периоде характеризовалась снижением активности печеночных ферментов, снижением уровня билирубина, возрастанием уровня общего белка, т.е. отмечался регресс цирроза печени из субкомпенсированной стадии в компенсированную по системе Child-Pugh (до операции –7,2±0,31, после клеточной терапии – 6,0±0,21 балла.) Ультразвуковое исследование печени показало снижение признаков портальной гипертензии. Введение стволовых клеток костного мозга в портальную систему у 28 (87,5%) больных проявилось выраженным клиническим эффектом, длящимся в течение 6-12 месяцев, после чего отмечалось прогрессирование болезни. У 4 (12,5) больных с алкогольным циррозом печени авторы отмечают регресс болезни.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Тимербулатов В. М., Фаязов Р. Р., Ишмухаметов И. Х., Тимербулатов Ш. В., Ямалов Р. А.

AUTOLOGOUS TRANSPLANTATION OF BONE MARROW CELLS CULTURES IN PATIENTS WITH LIVER CIRRHOSIS AND CHRONIC HEPATITIS

The results of cellular therapy in 32 patients with liver cirrhosis have been studied. After the stimulation of bone marrow stem cells by granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) and leukapheresis, cell fraction was autotransplanted into the portal system by minimally invasive procedures (laparoscopy and minilaparotomy). The procedure was repeated in 6 months. Biochemical parameters in postoperative period were as follows: liver enzymes and bilirubin decreased, total protein level increased showing regression of liver cirrhosis from subcompensated phase to compensatd one according to Child-Pugh system (prior to operation–7,2±0,31, after-6,0±0,21 points). Liver ultrasound examination showed the reduction of portal hypertension symptoms. 28 (87.5%) patients showed good clinical effect during 6-12 months, after that the disease progressed. 4 (12.5) patients with alcoholic liver cirrhosis showed regression of the disease.

Сведения об авторах статьи: Тимербулатов Виль Мамилович - д.м.н., член-корр. РАМН, профессор, зав. кафедрой хирургии с курсом эндоскопии ИПО ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3. E-mail: timervil@yandex.ru. Халиков Айрат Анварович - к.м.н., доцент, зав. кафедрой судебной медицины ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3.

Тимербулатов Шамиль Вилевич - к.м.н., доцент кафедры хирургии с курсом эндоскопии ИПО ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3. Тел. +7(347)255-54-57. E-mail: timersh@yandex.ru. Сайфуллина Эльвира Идрисовна - д.м.н., зав. рентгенологическим отделением ГБУЗ РБ БСМП. Адрес: 450106, г. Уфа, ул. Батырская, 39/2. Тел. +7(347)255-54-57.

Амирова Альбина Мухарямовна - к.м.н., доцент кафедры лучевой диагностики ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3. Тел. +7(347)255-21-66.

1. Альперович, Б.И. Лечение травм печени: материалы IV Международной конференции хирургов - гепатологов стран СНГ / Б.И. Альперович, В.Ф. Цхай // Анналы хирургической гепатологии - 1998. - №3. - С.174.

2. Ермолов, А.С. Травма печени / А.С. Ермолов, М.М. Абакумов, Е.С. Владимирова. - М.: Медицина, 2003. - 246 с.

3. Ермолов, А.С. Абдоминальная травма: руководство для врачей / А.С. Ермолов, М.Ш. Хубутия, М.М. Абакумов. - М.: Издательский дом Видар, 2010. - 504 с.

4. Зубарев, П.Н. Тактика хирурга при травме селезёнки и последствия спленэктомии / П.Н. Зубарев, В.П. Еременко // Вестник хирургии. - 1990. - №7. - С.55-58.

5. Хирургия абдоминальных повреждений / В.М.Тимербулатов [и др.] - М.: МЕДпресс-информ, 2005. - 256 с.

6. Ball, S.K. Blunt abdominal trauma. A review of 637 patients / S.K. Ball, G.G. Croley 2nd// J. Miss. State Med. Ass. - 1996. - Vol.37. -№2. - P.465-468.

7. Carrillo, E.H. Non-operative management of blunt hepatic trauma / E.H. Carrillo, A. Platz, F.B. Miller // Br. J. Surg. - 1998. - Vol.85. -№4. - P.461-468.

8. Feliciano, D.V. Management of 1000 consecutive cases of hepatic trauma (1979-1984) / D.V. Feliciano, K.L. Mattox, G.L. Jordan Jr. // Ann. Surg. - 1986. - Vol.204. - №4. - P.438-445.

9. Hagiwara, A. Nonsurgical management of patient with blunt hepatic injury: Efficacy of Transcatheter Arterial Embolization / A. Hagi-wara, T. Yukioka, S. Ohta // Am. J. Roentgenol. - 1997. - Vol. 169. - №3. - P.1151-1156.

10. Hauser, H. Behanllangsstrategien beim stumofen Bauchtrauma / H. Hauser, W. Schweiger, S. Uranues // Eur. Surg. - 2002. - Vol.34. Suppl. 182. - P.45-48.

11. Wilson, R.H. Management of splenic trauma / R.H. Wilson, R.J. Moorehead // Injury. - 1992. - Vol.23 (1). - P.5-9.

В.М. Тимербулатов, Р.Р. Фаязов, И.Х. Ишмухаметов, Ш.В. Тимербулатов, Р.А. Ямалов, З.А. Гарипова, А.А. Ахлямова, З.Т. Мударисова, Р.И. Хисамутдинова АУТОЛОГИЧНАЯ ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КЛЕТОЧНЫХ КУЛЬТУР КОСТНОГО МОЗГА ПРИ ЦИРРОЗЕ ПЕЧЕНИ И ХРОНИЧЕСКОМ ГЕПАТИТЕ

Изучены результаты использования клеточной терапии у 32 больных с циррозом печени. После стимуляции стволовых клеток костного мозга гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ) и выделения их из крови больного путем лейкафереза авторы проводили аутотрансплантацию клеточной фракции в портальную систему с использованием мини-инвазивных (мини-лапаротомия и лапароскопия) оперативных вмешательств. Повторная аутотрансплантация крио-консервированной части клеточной культуры в портальную систему производилась через 6 месяцев мини-инвазивным доступом. Динамика биохимических показателей в послеоперационном периоде характеризовалась снижением активности печеночных ферментов, снижением уровня билирубина, возрастанием уровня общего белка, т.е. отмечался регресс цирроза печени из субкомпенсированной стадии в компенсированную по системе Child-Pugh (до операции -7,2±0,31, после клеточной терапии - 6,0±0,21 балла.) Ультразвуковое исследование печени показало снижение признаков портальной гипертен-зии. Введение стволовых клеток костного мозга в портальную систему у 28 (87,5%) больных проявилось выраженным клиническим эффектом, длящимся в течение 6-12 месяцев, после чего отмечалось прогрессирование болезни. У 4 (12,5) больных с алкогольным циррозом печени авторы отмечают регресс болезни.

Ключевые слова: цирроз печени, трансплантация, стволовые клетки, миниинвазивные оперативные вмешательства.

V.M. Timerbulatov, R.R. Fayazov, I.Kh. Ishmukhametov, Sh.V. Timerbulatov,

R.A. Yamalov, Z.A. Garipova, A.A. Akhlyamova, Z.T. Mudarisova, R.I. Khisamutdinova AUTOLOGOUS TRANSPLANTATION OF BONE MARROW CELLS CULTURES IN PATIENTS WITH LIVER CIRRHOSIS AND CHRONIC HEPATITIS

The results of cellular therapy in 32 patients with liver cirrhosis have been studied. After the stimulation of bone marrow stem cells by granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) and leukapheresis, cell fraction was autotransplanted into the portal system by minimally invasive procedures (laparoscopy and minilaparotomy). The procedure was repeated in 6 months. Biochemical parameters in postoperative period were as follows: liver enzymes and bilirubin decreased, total protein level increased showing regression of liver cirrhosis from subcompensated phase to compensatd one according to Child-Pugh system (prior to operation-7,2±0,31, after -6,0±0,21 points). Liver ultrasound examination showed the reduction of portal hypertension symptoms. 28 (87.5%) patients showed good clinical effect during 6-12 months, after that the disease progressed. 4 (12.5) patients with alcoholic liver cirrhosis showed regression of the disease.

Key words: liver cirrhosis, transplantation, stem cells, minimally invasive procedures.

Экспериментальное исследование на моделях острого и хронического повреждений печени путем интоксикации подопытных животных четыреххлористым углеродом показало значительное ускорение регенерации печени при применения клеточных культур из фе-тальной печени [2].

Но из-за отсутствия достаточного количества клинических исследований, доказывающих эффективность и безопасность клеточной терапии, широкого распространения данная методика в настоящее время в нашей стране не получила.

Кроме того, использование фетальных клеток человека в клинической практике резко ограничено из-за отсутствия законодательной базы, регулирующей этот метод клеточной терапии. Поэтому использование регенеративных возможностей стволовых клеток собственного организма у больных циррозом печени становится, возможно, единственным и эффективным направлением терапии данного заболевания.

Об успешном клиническом опыте трансплантации мобилизованных аутологич-ных гемопоэтических стволовых клеток для лечения больных циррозом печени сообщают как зарубежные, так и отечественные исследователи [1,45,6,7].

Большинство исследователей, занимающихся этой проблемой, утверждают, что при однократном введении клеточной культуры в портальную систему эффективность метода носит кратковременный характер (от 3 до 6 мес.), а более стойкий и длительный терапевтический эффект достигается при использовании повторных курсов аутотрансплантации

Однако до настоящего времени отсутствуют единая общепринятая методика данного вида клеточной терапии и показания к ее проведению.

Целью настоящего исследования явилась оценка клинической эффективности методики аутологичной трансплантации клеточных культур костного мозга у больных циррозом печени.

Материал и методы

В исследование были включены 32 больных хроническим гепатитом и циррозом печени (19 мужчин, 13 женщин) в возрасте от 17 до 56 лет, которым проводилась ауто-трансплантация клеточных культур, стимулированных и выделенных из собственного костного мозга в условиях отделения мини-инвазивной абдоминальной и реконструктив-но-пластической хирургии клинической боль-

ницы скорой медицинской помощи г. Уфы в период с 2001 по 2012 гг. Контрольную группу составили 40 больных хроническим гепатитом и циррозом печени, получившие традиционное комплексное лечение. Группы по всем параметрам, в том числе и по нозологии, были сравнимы и репрезентативны.

Диагностика цирроза печени проводилась на основании общеклинических признаков, данных биохимических и дополнительных методов исследования, включая ФЭГДС, УЗИ органов брюшной полости, допплеро-графию сосудов, компьютерную томографию, пункционную биопсию печени и лапароскопию с биопсией печени.

В соответствии с клинической классификации Чайльда-Пью цирроз печени класса А диагностировался у 8 (25%), класса В - у 18 (56,2%) и класса С - у 6 (18,8%) больных.

Причинами заболевания у 17(53,1%) больных являлись хронические вирусные гепатиты В, С или сочетанные варианты, у 8 (25%) - алкогольный гепатит, у 4 (12,5%) -гепатиты смешанной этиологии (вирусный + алкогольный) и у 3 (9,4%) - другой этиологии (аутоиммунный, криптогенный).

Критериями включения в исследование являлись наличие клиники цирроза печени, подтвержденного гистологическим исследованием, возраст не старше 65 лет, информированное согласие больного и решение Этических комитетов Ученого совета БГМУ и АН РБ. Из исследования исключались больные с циррозом печени в стадии декомпенсации (застойный (кардиальный) цирроз печени), осложненные формы цирроза печени (геморрагический синдром, сердечно-сосудистая и легочная недостаточность).

ционную для аутотрансплантации, вторая часть хранилась в криобанке для трансплантации в более отдаленные сроки. Эффективность мобилизации гранулоцитарного коло-ниестимулирующего фактора у пациентов составила в среднем 2,2 млн. мононуклеарных клеток на 1 кг веса.

Аутологичная трансплантация клеточной фракции в портальную систему проводилась через реканализированную пупочную вену круглой связки печени 20 пациентам из мини-лапаротомного доступа в правом подреберье. В 12 случаях из-за неэффективности реканализации в вены большого сальника, в т.ч. желудочно-ободочные вены, использовалось общее обезболивание.

Через 6 месяцев всем пациентам проведен повторный курс аутотрансплантации кри-озамороженной клеточной фракции в портальную систему путем катетеризации вен большого сальника - у 12 больных с использованием лапароскопического способа, у 18 больных с использованием мини-лапаротом-ного доступа, в 2 случаях - пункционно под ультразвуковой навигацией в паренхиму печени. Объем вводимого курсового клеточного материала составил в среднем 50 млн. клеток.

В качестве интегрального показателя тяжести состояния вычисляли сумму баллов по шкале СЫЫ-Ри§^ включающей оценку уровня альбумина, общего билирубина, про-тромбинового индекса, наличие асцита, выраженности энцефалопатии и астенического синдрома.

Результаты и обсуждение

Больные после проведения первичной и повторной аутотрансплантации клеток находились под диспансерным наблюдением и проходили обследование через 3, 6, 12 и 24 месяца после операции.

Введение аутологичных клеток костного мозга не сопровождалось развитием выраженных побочных реакции. Повышение температуры тела до субфебрильных и фибриль-ных цифр отмечено у 4 больных.

В 2-х случаях в раннем послеоперационном периоде был отмечен резкий подъем показателя билирубина, уровень которого сохранялся в течение 2-х недель, далее показатель билирубина уменьшился.

В результате проведенной процедуры у больных циррозом печени наступило улучшение клинических, лабораторных и инструментальных показателей, оцениваемых по шкале СЫМ-Р^Ь.

Наиболее выраженным клиническим эффектом являлось снижение астенического синдрома. К концу второй недели все больные отмечали улучшение самочувствия, улучшился аппетит, нормализовался сон, повысился эмоциональный тонус. Стойкая стабилизация состояния больных была подтверждена биохимическими показателями, данными ультразвукового исследования печени. Наблюдалось отсутствие нарастания явлений печеночной недостаточности. Отмечалось снижение интенсивности развития асцита.

Клинико-лабораторные показатели после повторной трансплантации аутологичных клеток костного мозга в динамике

Показатель До ауто-трансплантации После аутотрансплантации

через 3 мес. через 6 мес. через 12 мес.

Альбумин, г/л 38,0±1,3 43,4±2,2* 46,8±2,7* 41,6±1,5

Общий билирубин, мкмоль/л 46,0±3,6 25,5±3,1** 26,7±4,5* 24,8±3,9*

АлАТ, ммоль/ч х л 1,90±0,24 0,90±0,243 1,30±0,33* 1,10±0,21*

АсАТ, ммоль/ч х л 1,20±0,14 0,68±0,16* 1,03±0,18 0,87±0,14

Щелочная фосфатаза, ЕД/л 160±32 129±22 122±23 146±17

Тромбоциты, 10 9/л 123±12 173±20* 168±17* 135±14

Диаметр воротной вены, мм 15,5±0,7 14,8±0,4 13,9±0,2 13,5±0,6

Диаметр селезеночной вены, мм 12,6±0,5 11,8±0,4 10,5±0,6 11,7±0,7

Размеры селезенки, мм 146х68 134х61 137х66 138х72

Астенический синдром, баллы 5,4±0,34 2,7±1,14* 1,6±0,61** 1,8±0,45**

СЫЫ-Р^Ь, баллы 7,2±0,31 6,3±0,28* 6,15±0,34* 6,0±0,21**

* Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

4. Перспективным представляется разработка неинвазивного метода клеточной терапии путем пункционной трансплантации клеточной фракции в паренхиму печени под ультразвуковой навигацией.

Сведения об авторах статьи: Тимербулатов Виль Мамилович - д.м.н., член-корр. РАМН, профессор, зав. кафедрой хирургии с курсом эндоскопии ИПО ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3. E-mail: timervil@yandex.ru. Фаязов Радик Радифович - д.м.н., профессор кафедры хирургии с курсом эндоскопии ИПО ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3. Тел. 8(347)255-52-57. E-mail: kaf-hirurg@yandex.ru.

Ишмухаметов Ильдар Хафизович - к.м.н., врач анестезиолог-реаниматолог ГБУЗ РБ БСМП. Адрес: 450106, г. Уфа, ул. Батырская, 39/2. E-mail: ildar732@mail.ru.

Тимербулатов Шамиль Вилевич - к.м.н., ассистент кафедры хирургии с курсом эндоскопии ИПО ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3. Тел. 8(347)255-52-57. E-mail: kaf-hirurg@yandex.ru. Ямалов Рустем Азатович - к.м.н., ассистент хирургии с курсом эндоскопии ИПО ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России, зав. I хирургическим отделением ГБУЗ РБ БСМП. Адрес: 450106, г. Уфа, ул. Батырская, 39/2. E-mail: kaf-hirurg@yandex.ru. Гарипова Зинфира Альзамовна - зав. отделением клинико-лабораторной диагностики ГБУЗ РБ БСМП. Адрес: 450106, г. Уфа, ул. Батырская, 39/2. E-mail: kaf-hirurg@yandex.ru.

Ахлямова Айгуль Айратовна - врач отделения клинико-лабораторной диагностики ГБУЗ РБ БСМП. Адрес: 450106, г. Уфа, ул. Батырская, 39/2. E-mail: kaf-hirurg@yandex.ru.

Мударисова Зугура Гарифуловна - врач отделения клинико-лабораторной диагностики ГБУЗ РБ БСМП. Адрес: 450106, г. Уфа, ул. Батырская, 39/2. E-mail: kaf-hirurg@yandex.ru.

Хисамутдинова Регина Ильдаровна - врач-интерн кафедры хирургии с курсом эндоскопии ИПО ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3. E-mail: regina.kh@bk.ru.

1. Берсенев, А.В. Аутологичная внутрипортальная трансплантация CD133+ клеток для регенерации печени / А.В. Берсенев //Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2005,№1. - С. 25-27.

2. Рахматуллин, С.И. Экспериментальное обоснование возможности лечения цирроза печени путем пересадки эмбриональных клеток: автореф. дисс. канд. мед. наук. - Уфа, 2000. - 32 с.

3. Строжаков, Г.И. Перспективы использования стволовых клеток в гепатологии / Г.И. Строжаков, О.А. Эттингер // Медицинская кафедра. - 2006. - № 3-4. - С. 4-7, 97-103.

5. Аутологичные клетки костного мозга при лечении цирроза печени / Черных Е.Р. [и др.] // Клеточные технологии в биологии и медицине. - 2007. - №4. - С.231-237.

6. Drawan A. et al. Hepatocyte transplantation for inherited factor V11 deficiency // Transplantation. 2004; 78; 12; 1812-4.

Осложнения после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

После трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в течение первой недели у пациента отмечается низкий уровень эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов.

В связи с этим необходимо назначение антибиотиков для предупреждения инфекций (антибиотикопрофилактика), обычно в комбинации с антибактериальными, антивирусными и противогрибковыми препаратами.

Такая терапия проводится до восстановления нормального уровня лейкоцитов.

Многие пациенты с высокой лихорадкой требуют длительной терапии. Трансфузии эритроцитов и тромбоцитов необходимы до восстановления работы костного мозга; при этом компоненты крови должны облучаться в суммарной общей дозе 24 Грей. Тромбоконцентрат обязательно применяют при количестве тромбоцитов ниже 20,0х10 7 л.

Побочные эффекты при трансфузии стволовых клеток бывают крайне редко и в основном обусловлены наличием диметилсульфоксида, который применяется при замораживании стволовых клеток. При применении стволовых клеток без предварительного замораживания таких реакций не бывает.

Другие реакции непосредственно после ТГСК могут быть следующими: повышение температуры тела, затруднение дыхания, чувство сдавления и боли в грудной клетке, снижение артериального давления (АД), кашель, гипоанурия, диаррея. Обычно эти реакции слабо выражены и бывают редко.

В течение года или более длительного периода после ТГСК могут возникать поздние побочные реакции: РТПХ (после алло-ТГСК), инфекционные осложнения, пневмония и пульмониты, нарушения со стороны почек, печени и сердца, снижение функции щитовидной железы, ожирение, снижение толерантости к физнагрузкам, эмоциональный стресс, потеря памяти и снижение концентрации внимания, изменения отношений с окружающими, нарушения роста и развития, катаракта, репродуктивные и сексуальные проблемы, развитие вторичных опухолей.

В течение 6 недель после ТГСК могут развиваться серьезные инфекции, поскольку пациент находится в состоянии нейтропении. Более часто это бактериальные инфекции, однако могут активизироваться и вирусные инфекции, которые контролировались иммунной системой, а также грибковые инфекции.

Часто бывают пневмонии, обусловленные Pneumocysta Carinii и цитомегаловирусом. В большинстве случаев пациенты были вирусоносителями до ТГСК, однако возможна и передача вируса от донора. После приживления трансплантата риск инфекционных осложнений меньше, однако он более высок при наличии РТПХ.

Антимикробная терапия при наличии инфекции приведена ниже (табл. 39).

Таблица 39. Алгоритм антимикробной терапии при ТГСК

В течение первых 100 дней после ТГСК могут развиться пневмониты (абактериальные воспаления легких), но они могут возникать и позже - в течение двух лет после ТГСК и позже. Их причиной может быть лучевая терапия, РТПХ или химиотерапия; диагноз устанавливается при рентгенографии легких.

РТПХ развивается вследствие того, что при алло-ТГСК иммунные клетки донора относятся к клеткам пациента как чужеродным. Поскольку иммунная система пациента разрушена при кондиционировании, иммунная система после ТГСК представлена стволовыми клетками донора. РТПХ бывает острой (развивается у 30-50% пациентов в течение 10-90 дней после ТГСК) или хронической (развивается в течение 100-400 дней после ТГСК и тянется длительно).

Острая РТПХ реже бывает у молодых пациентов при полной HLA-совместимости между донором и реципиентом. Ее признаками являются тошота, рвота, спазм пищевода, диаррея, потеря аппетита, желтушность кожи и склер, абдоминальные боли, потеря веса.

Риск острой РТПХ снижен при деплеции Т-лимфоцитов в стволовых клетках донора перед выполнением ТГСК. Предупреждение острой РТПХ проводится стероидами, метотрексатом, циклоспорином, такролимусом с целью снижения иммунного ответа. Однако это повышает риск вирусных инфекций, частоту рецидива и отторжения трансплантата. Разрабатывается метод очистки донорского трансплантата от алло-активированных Т-лимфоцитов, что может снизить тяжесть РТПХ и оставить возможность Т-лимфоцитам донора уничтожать любые опухолевые клетки.

- Циклоспорин 3 мг/кг/сут в/венно.
- Метилпреднизолон 2 мг/кг в/венно ежедневно с 50% редукцией дозы каждые 5 дней при хорошем ответе.

- Циклоспорин 3 мг/кг/сут в/венно;
- Метилпреднизолон 5 мг/кг в/венно ежедневно с 40% редукцией дозы каждые 5 дней при хорошем ответе;
- АТГ в/венно ежедневно в суточной дозе 20мг/кг - при неполном ответе или при прогрессировании до получения эффекта;
- Мофетила микофенолат- перорально 1 г 2 раза/сут.
- Такролимус - в/венно постоянной инфузией в суточной дозе 0,05-0,1 мг/кг.

Первыми признаками хронической РТПХ являются зуд и шелушение кожи ладоней и подошв, которые быстро распространяются. В тяжелых случаях появляются пузыри, как при ожогах; может быть лихорадка.

Другие симптомы хронической РТПХ включают снижение аппетита, спазм кишечника, диаррею, потерю массы тела, желтушность кожи и склер, увеличение печени, боли в правом подреберье, повышенный уровень печеночных ферментов, уплотнения кожи, сухость склер, язвенный стоматит, бактериальные инфекции, бронхиолит.

Начальными проявлениями являются желтушность кожи и склер, темный цвет мочи, напряжение мышц в правом подреберье, и быстрое увеличение веса за счет развития асцита. Снижает риск развития ВОБ печени применение бусульфана внутривенно в процессе кондиционирования.

Отторжение трансплантата происходит, если в организме пациента нет приживления трансплантированных стволовых клеток. Чаще это бывает при частичной HLA-совместимости донора и реципиента, при сохранении Т-лимфоцитов в организме реципиента, а также при малом количестве трансплантированных стволовых клеток.

Заподозрить отторжение трансплантата можно, если нет восстановления костномозгового кроветворения в течение 3-4 недель после ТГСК костного мозга или периферической крови, а также в течение 7 недель после ТГСК пуповинной крови. В таких случаях показано введение второй дозы стволовых клеток.

После ТГСК необходимо исключить контакт с растениями и цветами, аквариумными рыбками, экзотическими животными, рептилиями, употреблять только термически обработанные фрукты и овощи, поскольку они могут содержать бактерии и грибки.

Осложнения после ТГСК зависят от многих факторов, таких как тип трансплантата, режим кондиционирования, общее состояние здоровья пациента, возраст пациента во время ТГСК, длительность и степень иммуносупрессии, наличия хронической РТПХ. Возможные отсроченные риски ТГСК включают поражение органов (печени, почек, легких, сердца, костей и суставов), рецидив лейкоза, вторичные опухоли, аномальный рост лимфоидной ткани, стерильность, гормональные изменения (поражения щитовидной и других желез), катаракту.

Наблюдение пациентов после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Кратность осмотров после алло-ТГСК: до + 100 дней - 1 раз в неделю; до + 180 дней - 1 раз в 2 недели; до 1 года - 1 раз в месяц.

- анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы, тромбоцитов, ретикулоцитов, СОЭ;
- биохимическое исследование крови: определение концентрации глюкозы, общего белка и белковых фракций, мочевины, креатинина, билирубина, калия, натрия, кальция, магния; определение активности АлАТ, АсАТ, ЛДГ, ГГТП, гемоглобина плазмы, гаптоглобина;
- уровень циклоспорина или такролимуса крови;
- исследование показателей гемостаза;

- общий анализ мочи;
- протеинограмма + иммуноглобулины крови;
- по показаниям - определение наличия вирусов простого герпеса, цитомегаловируса, вируса Эпштейн-Барр и других методом ПЦР;
- рентгенограмма органов грудной полости;

- УЗИ органов брюшной полости - 1 раз в месяц;
- диагностическая костно-мозговая пункция (день +100 -далее по показаниям);
- диагностическая люмбальная пункция (по показаниям);
- исследование крови на эритроцитарный и/или лейкоцитарный химеризм;
- вирусологическое обследование: гепатиты В, С; герпес; ЦМВ; ЭБВ - 1 раз в месяц;
- ЭКГ + УЗИ сердца - по показаниям;
- иммунологические исследования.

Одним из важных разделов проблемы ТГСК является лабораторный контроль функционирования трансплантата в организме реципиента. С целью контроля приживления трансплантата и выбора групповой принадлежности трансфузируемых компонентов крови (в случаях несовместимой по системе АВО ТГСК) проводится динамическое исследование эритроцитарных антигенов, титров изогемагглютининов и цитогенетический анализ лейкоцитов периферической крови реципиентов по следующей схеме:

Рецидивы могут развиться в период от нескольких месяцев до нескольких лет и значительно реже спустя 5 лет после ТГСК. При рецидиве возможности терапии ограничены. Многое зависит от состояния здоровья пациента и типа рецидива. Терапия включает химиотерапию или таргетную терапию.

Хотя есть возможность рецидива первичного варианта лейкоза после ТГСК, у пациентов нередко развиваются вторичные опухоли. Риск их развития в 4-11 раз выше, чем в среднем в популяции; пациенты после алло-ТГСК имеют больший риск развития вторичных опухолей, чем при других вариантах ТГСК.

Спустя 1-6 месяцев после ТГСК чаще развиваются В-клеточные лимфомы; в их развитии большое значение придается вирусу Эпштейн-Барр. В норме такая вирусемия контролируется иммунной системой пациента, которая супрессирована при кондиционировании. Другой патологией гемопоэтической системы является развитие миелодиспластических синдромов (МДС), который может у части пациентов трансформироваться в острый лейкоз.

Вторичные опухоли, развивающиеся спустя много лет после ТГСК, включают солидные опухоли, часто опухоли кожи, полости рта, головного мозга, печени, гортани, молочных желез, щитовидной железы и костей. Факторами риска для развития вторичных опухолей являются лучевая терапия или высокодозная химиотерапия как часть режима кондиционирования; предыдущая химио- или лучевая терапия, не связанная с ТГСК; нарушения иммунной системы (РТПХ, иммуносупрессивная терапия, HLA-несовместимость); возраст старше 40 лет во время выполнения ТГСК; вирусные инфекции (вирус Эпштейн-Барр, цитомегаловирус, вирусы гепатитов В и С).

Эти заболевания вообще после алло-ТГСК бывают редко и чаще возникают при деплеции Т-лимфоцитов, при HLA-несовместимости или при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от неродственных доноров, а также у пациентов, которые получали антитимоцитарный глобулин (лошадиный) или анти-CD3 моноклональные антитела для лечения острой РТПХ. Пациенты, которые получали стволовые клетки от пожилых доноров или имели тяжелую иммунную патологию перед ТГСК, также имеют повышенный риск развития лимфопролиферативных новообразований.

Многие пациенты после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток неспособны к деторождению. Причиной этого не является сама ТГСК как таковая, но, скорее всего, применение высокодозной химио- и лучевой терапии. Такая терапия повреждает как клетки опухоли, так и здоровые клетки, в том числе клетки репродуктивных органов.

У женщин после проведенной терапии возможны нерегулярные месячные или наступает менопауза, у мужчин нарушается сперматогенез, что делает навозможным наступление беременности во время и после выполнения ТГСК. Поэтому у мужчин рекомендуется забор спермы до ТГСК, ее замораживание и хранение в банке спермы. У женщин также рекомендуется забор яйцеклеток до ТГСК, их замораживание и использование в дальнейшем для деторождения, возможно, с вариантом суррогатного материнства.