Нпвс при гепатите с
Общеизвестно, что в желудочно-кишечном тракте нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) токсичны не только для слизистой пищеварительной трубки, но и для печени. Иллюстрацией социальной значимости проблемы гепатотоксичности НПВП является включение в весьма ограниченный список показаний для трансплантации печени острой печеночной недостаточности, обусловленной приемом НПВП. Проблема гепатотоксического действия некоторых НПВП является настолько острой, что в ряде стран данные препараты законодательно к использованию не допущены. Так, например, НПВП нимесулид в настоящее время запрещен к использованию в Испании, Финляндии, Израиле, Индии, Шри-Ланке. В США, Великобритании, Канаде и Австралии препарат не допущен к регистрации. Удивительно в этой связи, что в России нимесулид используется и в педиатрической практике.
Все современные НПВП качественно обладают гепатотоксичностью, однако количественная степень негативного воздействия на печень у них весьма вариабельна. Наибольшим потенциалом в плане развития НПВП-индуцированной гепатотоксичности обладают сулиндак, нимесулид и индометацин. Наименьшей гепатотоксичностью обладают селективный ингибитор ЦОГ-2 целекоксиб (Целебрекс) и традиционный НПВП напроксен.
Как минимизировать риск токсических эффектов со стороны печени у пациентов, нуждающихся в терапии НПВП? Назначение НПВП с учетом их потенциальной гепатотоксичности может иметь характер алгоритма. На первом этапе, по аналогии с вышеописанным алгоритмом, проводится оценка показаний к назначению НПВП (локальная или системная воспалительная реакция). Затем проводится оценка факторов риска гепатотоксичности НПВП. При этом следует помнить, что гепатотоксическим потенциалом качественно обладают все современные НПВП. С другой стороны, количественный критерий гепатотоксичности позволяет разделить все НПВП на препараты с высоким гепатотоксическим потенциалом (сулиндак, ибупрофен, нимесулид) и препараты с низким гепатотоксическим потенциалом (напроксен, целекоксиб). Четкого временного промежутка между началом терапии НПВП и возникновением повреждения печеночной паренхимы до настоящего времени не установлено. Поэтому разделение терапии НПВП на непродолжительную и длительную с точки зрения реализации их гепатотоксического потенциала является некорректным: развитие цитолитического или холестатического синдрома возможно уже через несколько суток от начала терапии. К факторам риска гепатоксичности НПВП относятся: возраст пациента старше 65 лет, наличие аутоиммунного заболевания, почечной недостаточности, гипоальбуминемия, прием более одного НПВП или прием НПВП в максимальной дозе, одновременное назначение большого числа лекарственных препаратов и, наконец, самое существенное – наличие исходной патологии печени. Следует заметить, что само по себе наличие острой патологии печени с синдромами цитолиза или холестаза, тем более осложненное печеночноклеточной недостаточностью, должно являться противопоказанием к назначению НПВП. Возможности проведения терапии НПВП на фоне хронического диффузного заболевания печени также весьма ограничены. Так, при наличии хронического диффузного заболевания печени перед назначением НПВП обязательным является исследование биохимических маркеров синдромов цитолиза гепатоцитов и холестаза: АлАТ, АсАТ, ГГТП, билирубина, ЩФ. Превышение данных показателей в 2 и более раза относительно верхней границы нормы указывает на невозможность проведение терапии НПВП. В случае наличия хронического диффузного заболевания печени, но незначительного отклонения (не превышающего норму более чем в 2 раза) вышеуказанных биохимических показателей терапия НПВП возможна, но при этом необходимо использовать препараты с минимальным гепатотоксическим потенциалом (напроксен, целекоксиб). При отсутствии у пациента факторов риска гепатоксичности теоретически возможно применение любого официально зарегистрированного НПВП. Однако на практике следует все же воздержаться от использования НПВП с доказанной гепатоксичностью – сулиндака, ибупрофена и нимесулида. Кроме того, вне зависимости от гепатотоксического потенциала применяемого в каждом конкретном случае НПВП, необходим динамический контроль биохимических маркеров печеночного цитолиза и холестаза, поскольку возникновение лекарственного повреждения печени – весьма труднопрогнозируемая ситуация. При длительной терапии НПВП периодичность такого контроля должна быть не меньше 1 раза в месяц.
Следует подчеркнуть, что в настоящее время, при практически сходной эффективности большинства современных НПВП, на первый план при выборе конкретного варианта терапии должен выходить все-таки критерий ее безопасности. Приоритет именно данного критерия, положенного в основу представленного алгоритма, направленного на предупреждение или минимизацию побочных эффектов НПВП со стороны печени, позволит избежать неуверенного балансирования на виртуальной грани эффективности и безопасности и проводить лечение в условиях максимального комфорта и для пациента, и для врача.
Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Жолобова Е.С., Конопелько О.Ю., Гешева З.В.
В статье представлен обзор литературы по гепатотоксичности основных нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), применяемых в детской ревматологии (ацетилсалициловая кислота, нимесулид, диклофенак натрия, индометацин и др.). Описаны патогенетические механизмы и диагностические возможности НПВП-гепатотоксичности, основные клинико-морфологические варианты поражения печени (острый гепатит, холестаз, холестатический гепатит, гранулематозный гепатит, хронический холестаз с дуктопенией, желтая атрофия печени (фульминантная печеночная недостаточность).
Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Жолобова Е.С., Конопелько О.Ю., Гешева З.В.
Е.С. Жолобова, О.Ю. Конопелько, З.В. Гешева
ГЕПАТОТОКСИЧНОСТЬ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ, ПРИМЕНЯЕМЫХ В ДЕТСКОЙ РЕВМАТОЛОГИИ
Кафедра детских болезней ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова Росздрава (зав. проф. Геппе Н.А.), Москва
В статье представлен обзор литературы по гепатотоксичности основных нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), применяемых в детской ревматологии (ацетилсалициловая кислота, нимесулид, диклофенак натрия, индометацин и др.). Описаны патогенетические механизмы и диагностические возможности НПВП-гепатотоксичности, основные клинико-морфологические варианты поражения печени (острый гепатит, холестаз, холестатический гепатит, гранулематозный гепатит, хрони-
ческий холестаз с дуктопенией, желтая атрофия печени (фульминантная печеночная недостаточность). Ключевые слова: дети, нестероидные противовоспалительные препараты, побочные эффекты лекарственных препаратов, лекарственные гепатиты, лечение ревматических заболеваний.
Article presents review of literature data about hepatotoxic effects of main nonsteroid anti-inflammatory drugs (NSAIDs) used in pediatric rheumatology (acetyl salicylic acid, Nimesulide, Diclofenac sodium, Indometacin et al). Authors discuss main pathogenetic mechanism of hepatotoxic effects and diagnostic possibilities, describe main clinical and morphological variants of liver damage: acute hepatitis, cholesta-sia, cholestatic hepatitis, granulomatous hepatitis, chronic cholestasia with ductopenia, yellow liver atrophy (fulminant hepatic insufficiency).
Key words: children, nonsteroid anti-inflammatory drugs, adverse effects of medicaments, drug-induced hepatitis, treatment of rheumatologic diseases.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются одной из наиболее востребованных групп лекарственных средств (ЛС), которые нашли свое широкое применение в различных областях медицины благодаря уникальному сочетанию противовоспалительного, жаропонижающего и анальгетического действия. По данным ВОЗ, около 20% населения земного шара регулярно применяют препараты данной группы [1].
НПВП появились только в конце XIX века, после того как в 1893 г. был осуществлен синтез ацетилсалициловой кислоты, которая долгое время являлась единственным противовоспалительным препаратом. Во второй половине XX века были созданы новые высокоэффективные препараты этой группы, такие как индометацин, ибупрофен, напроксен, диклофенак натрия и др. 4.
Большое распространение НПВП получили в педиатрической практике.
Однако особое внимание следует обратить на использование НПВП в детской ревматологии при ювенильном ревматоидном артрите, острой ревматической лихорадке, синдроме Рейтера, ювениль-ных спондилоартритах, реактивных и симптоматических артритах и др.
Хронические артриты являются распространенной патологией детского возраста, и частота их встречаемости характеризуется тенденцией к росту. Несмотря на длительное изучение роли наследственных и инфекционных факторов в этиологии этих заболеваний, окончательного представления об этиопатогенезе большинства из них не сформировано, этиотропная терапия в большинстве случаев невозможна, лечение проводится длительно патогенетическими и симптоматическими средствами [5]. Наиболее часто в детской ревматологической практике применяются именно препараты группы НПВП, как наиболее эффективные анальге-тические и противовоспалительные средства. Спецификой использования НПВП в детской ревматологии является необходимость длительного, часто многолетнего, регулярного приема ЛС, на фоне которого помимо положительных возникает ряд побочных эффектов препаратов.
НПВП-ассоциированные побочные эффекты являются предметом масштабных научно-практи-
ческих дискуссий и объектом многочисленных экспериментальных и научных исследований. Одним из основных негативных свойств изучаемой группы ЛС является неблагоприятное влияние на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта с развитием НПВП- гастропатий [2, 5, 6].
К побочным эффектам данной группы препаратов также необходимо отнести нарушения функции печени, почек, гематологические реакции, НПВН-ассоциированные патологии ЦНС и др. [7, 8].
В последнее время в медицинской литературе появляется все больше работ, посвященных вопросам гепатотоксичности НПВП 9. Подробно изучая эту проблему, специалисты пришли к неоднозначным выводам. Некоторые авторы утверждают, что взаимосвязь между применением НПВП и заболеваниями печени еще недостаточно документирована; частота поражения печени при этом очень низка и относительно незначительна по сравнению с риском возникновения НПВП-гаст-ропатий [5]. Однако все больше специалистов приходят к выводу о несомненной взаимосвязи НПВН и гепатотоксичности. В литературе чаще стали появляться сообщения о поражениях печени на фоне приема препаратов данной группы, которые колеблются от бессимптомных форм, склонных к спонтанному разрешению, до фульминантного гепатита, который без экстренной трансплантации печени приводит к гибели больного. Для оценки частоты поражения печени была суммирована информация пяти популяционных исследований, охвативших более 1 млн больных, применяющих НПВП. Установлено, что риск клинически проявляющегося поражения печени составил 1 случай на 10 000 пациенто-лет применения НПВП [13]. То есть, согласно этим исследованиям, симптоматические гепатиты, приписываемые большинству НПВП, возникают в несколько раз чаще, чем думали ранее.
Понятие гепатотоксичности включает истинную, свойственную лекарственному средству токсичность, зависящую от его дозы и длительности применения, и идиосинкразию. Первая -результат присущих данному препарату механизмов действия, в то время как вторая - является следствием индивидуальной предрасположенности [14].
В основе механизма действия всех препаратов НПВП лежит торможение каскада арахидоновой кислоты путем ингибирования фермента цикло-оксигеназы (ЦОГ), что ограничивает синтез прос-тагландинов (ПГ), основных медиаторов воспаления. Терапевтический эффект НПВП реализуется за счет торможения активности ЦОГ-2, а основные побочные эффекты появляются при ингиби-ровании ЦОГ-1, такие как НПВП-гастропатии, нарушение функции почек, коагулопатии и др.
Что касается патогенеза поражения печени, то единого мнения по этому вопросу на данный момент нет. Ранее считалось, что основным звеном патогенеза гепатотоксичности является ингиби-ция синтеза ПГ, что, в свою очередь, ведет к нарушению функционального состояния печени. Однако в последнее время эта гипотеза пересматривается в связи с тем, что и селективные НПВП оказались гепатотоксичными. В период лечения последними также может развиться острое поражение печени, характеризующееся печеночно-кле-точным некрозом и изолированным холестазом. Клинические и гистологические признаки показали, что как иммунологические, так и идиосинкратические реакции могут участвовать в патогенезе вызываемых селективными НПВП поражений печени. Недавно опубликован еще ряд сообщений, подтверждающих гепатотоксичность селективных НПВП, в том числе с фатальным исходом [8].
риях и микросомальное окисление некоторых НПВП (например, напроксена) приводят к активации свободно-радикального окисления, пере-кисному окислению липидов мембран, НАДФ и тиоловых групп белков. Результатом этих процессов в конечном счете, является дезорганизация мембран, гибель гепатоцита и синтопичных клеточных структур (клетки желчных протоков) [17, 20]. Возможно, что в процессе дезорганизации ци-толемма приобретает антигенные свойства, что приводит к индукции аутоиммунного ответа и морфологически проявляется как перипорталь-ный отек и мононуклеарная инфильтрация.
Считается, что повреждение печеночной паренхимы вследствие приема НПВП может возникать в различный временной промежуток: непосредственно после начала терапии, в процессе 2-3-недельного курса лечения, спустя недели или даже месяцы после его завершения. Анализируя особенности клинической манифестации острых повреждений печени, связанных с приемом НПВП, I. Lacroix et al. [21] отмечают, что у 5-27% пациентов такие повреждения протекают бессимптомно и могут быть выявлены лишь по повышению активности трансаминаз плазмы. Большинство исследователей подчеркивает, что риск лекарственного поражения печени возрастает при наличии хронического диффузного заболевания печени любой этиологии. При этом нарушение метаболизма препаратов прямо пропорционально выраженности хронической печеночноклеточной недостаточности [8, 22-24].
Как указывают H. Tan et al. [24], клинико-мор-фологические формы токсического воздействия НПВП на печень весьма вариабельны. К ним относятся острый гепатит, холестаз, холестатический гепатит, имеющий тенденцию к хронизации, грану-лематозный гепатит, хронический холестаз с дукто-пенией, желтая атрофия печени, проявляющаяся фульминантной печеночной недостаточностью. Наиболее характерной морфологической картиной является сочетание обширного гепатоцеллюлярного некроза с перипортальной мононуклеарной инфильтрацией и холестатическим компонентом.
Своевременное распознавание вызываемого НПВП повреждения печени очень важно, поскольку повышение аланиновой (АЛТ) и аспараги-новой (АСТ) трансаминаз обратимо при раннем выявлении и отмене лекарственной терапии. При продолжении приема НПВП, особенно если это сопровождается повышением уровня билирубина, может прогрессировать нарушение функции печени. Имеются указания на то, что удлинение прот-ромбинового времени и гипербилирубинемия -плохие прогностические показатели, которые могут предшествовать тяжелой патологии печени, вплоть до развития ее фатальных некрозов [8].
Диагностика вызываемых НПВП повреждений печени связана с рядом трудностей. Само за-
болевание, для лечения которого их назначают, может вызвать сходные патологические изменения. Например, повышение печеночных энзимов нередко наблюдается при ревматоидном артрите [8, 14]. На легкое гепатотоксическое действие препаратов обычно не обращают внимания, а тяжелые поражения печени связывают с другими факторами. Следует отметить, что гепатотоксичность НПВП вообще сложно изучать, поскольку отсутствуют характерные клинические симптомы, а биохимические показатели функционального состояния печени не специфичны и могут быть схожими и с собственно заболеваниями печени.
На фоне приема салицилатов возможно развитие такого грозного осложнения, как синдром Рейе, характеризующегося ухудшением функции печени, гипогликемией, ацидозом, энцефалопатией [8, 25-29]. Данный синдром наблюдается почти исключительно у детей и подростков с лихорадкой вирусного происхождения. Впервые синдром Рейе был описан в Австралии в 1963 г., а его связь с приемом салицилатов была установлена только в начале 80-х годов. В основе данного патологического процесса лежит генерализованное повреждение митохондрий вследствие ингибирования окислительного фосфорилирования и нарушения ß-окисления жирных кислот. Морфологически заболевание характеризуется признаками жировой дегенерации печени и сопровождается гипераммо-ниемией, повышением уровня АСТ, АЛТ в сыворотке крови (более 3 норм) при нормальном уровне билирубина 25.
В настоящее время большое внимание уделяется вопросу гепатотоксичности нимесулида. В марте 2002 г. в Финляндии продажа этого препарата была приостановлена в связи с высокой частотой сообщений о его патологическом воздействии на печень [12]. В дальнейшем в Японии, Индии, Шри-Ланке, Израиле, Испании также были приняты декларативные запреты на использование нимесу-лида. В США, Канаде, Великобритании, Австрии и Новой Зеландии препарат не был допущен к регистрации по причине гепатотоксичности [12, 30].
В литературе имеется большое количество сообщений из разных стран о развитии фульминант-
ного гепатита на фоне приема нимесулида. В 1999 г. в Израиле было зарегистрировано 6 случаев развития гепатотоксических реакций на фоне приема нимесулида [31, 32].
Согласно опубликованным отчетам Organizacion Mundian de la SALUD, 17 случаев возникновения патологических процессов в печени, в том числе гепатоцеллюлярный некроз и холестаз, были связаны с использованием нимесулида [33]. В 2000 г. в Бельгии была опубликована работа, посвященная подробному разбору 6 случаев гепатотоксич-ности, индуцированных приемом данного препарата [34]. В Финляндии частота спонтанных сообщений о нежелательной реакции на нимесулид достигла 100 на 100 000 пациент-лет. Соответствующая частота для других НПВП не превышала 1 на 100 000 пациент-лет. В Испании нимесулид лидировал по частоте спонтанных сообщений о развитии гепатопатии (9,37 случаев на 1 млн упаковок). Частота сообщений для других НПВП сильно варьирует, как это часто бывает в случае спонтанных сообщений [35].
Несмотря на то, что гепатотоксические реакции нимесулида чаще наблюдаются у лиц пожилого возраста, в медицинской литературе появляется все больше сообщений о патологических воздействиях препарата на печень у детей. Так, в индийском журнале фармакологии за 2003 г. описываются два случая развития печеночной недостаточности, сочетавшихся с синдромом Рейе, на фоне приема нимесулида в педиатрической практике. Оба случая закончились летально [36].
Однако далеко не все специалисты придерживаются такой точки зрения. В 2006 г. группа авторов [4] представила результаты ретроспективного анализа эффективности и безопасности длительного применения нимесулида у детей с ювениль-ными артритами. Исследование было выполнено на базе трех учреждений ревматологического профиля, включило 647 детей (от 1,5 до 18 лет) с различными нозологическими формами ювенильных артритов, получавших препарат нимесулид (Найз) в дозах 3-5 мг/кг. Нимесулид в сочетании с базисными препаратами получали 61% больных, в том числе 42,5% - в сочетании с метотрексатом. Продолжительность непрерывного приема составляла от 1 до 65 месяцев. Эффективность нимесулида у 81% больных была сопоставима с эффектом других НПВП. Побочные реакции были зарегистрированы у 3,8% детей, преимущественно аллергические и диспептические синдромы. Только у 2 больных отмечалась умеренная гиперферменте-мия. Исследователи утверждают, что полученные данные позволяют рассматривать препарат как предпочтительную альтернативу в ряду НПВП.
Еще одним примером работы, в результате которой гепатотоксичность нимесулида была признана незначительной, является масштабное исследование, выполненное в Италии G. Traversa и соавт. [12].
В США, где диклофенак натрия был одобрен для лечения только в 1988 г., также описаны случаи вызываемых им повреждений печени, в том числе и с летальным исходом. Описаны клинические признаки, данные гистологии и ультраструктура обратимого гепатита, вызванного диклофена-ком. Диклофенаковые повреждения печени могут быть тяжелыми и даже смертельными, хотя сообщения об этом редки. Симптомы, появляющиеся в промежутке от одной недели до 11 месяцев после начала лечения, включают желтуху, кожный зуд, лихорадку, боли в животе, тошноту, рвоту и сыпь. Билирубин и щелочная фосфатаза - умеренно, трансаминазы - часто заметно повышены. В большинстве случаев это результат токсического действия метаболитов, реже связано с реакцией гиперчувствительности.
В исследовании de Abajo et al. [37] оценили риск острого поражения печени у более чем 1,6 млн пациентов в возрасте от 5 до 75 лет по данным английской базы данных General Practice Research Database (1994-1999) и обнаружили, что нескорректированная частота нарушений со стороны печени, связанных с приемом препарата, составляет 2,4 случая на 100 000 пациент-лет (95% ДИ 2,0-2,8). Диклофенак натрия повышал риск поражения печени в 4 раза по сравнению с пациентами, не принимавшими НПВП. Это значение было вычислено на основании 10 случаев поражения
печени, зарегистрированных для диклофенака. Функциональные нарушения были представлены холециститом у 4 пациентов, гепатоцеллюлярным повреждением - у 2, смешанного типа - у 3 и неизвестной этиологии - у одного пациента .
В исследовании A. Rostom et al. [10] были проанализированы библиографические данные баз MEDLINE и EMBASE, а также публичных архивов FDA США (67 статей из баз данных и 65 исследований). Изучались результаты рандомизированных исследований применения различных НПВП (диклофенак, напроксен, ибупрофен, целе-коксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб, мелоксикам). Оказалось, что использование диклофенака и ро-фекоксиба достоверно ассоциировано с более высоким риском повышения уровня трансаминаз по сравнению с плацебо и другими НПВП. Серьезная патология печени, ассоциированная с приемом НПВП, встречалась очень редко и была сравнима с плацебо для всех препаратов (не превышала 0,04-0,06%). Клинически значимая частота отказов от препарата вследствие гепатотоксических реакций наблюдалась только для пациентов, принимавших диклофенак (2,17%), в то время как для остальных препаратов она была сравнима с плацебо. В результате этого исследования авторы сделали вывод, что хотя диклофенак и рофекоксиб демонстрируют более выраженное влияние на риск повышения уровня трансаминаз, не было выявлено клинически значимого увеличения риска серьезных поражений печени, случаев отказа от препарата, госпитализации, смерти, которые можно было бы связать с гепатотоксическим влиянием НПВП.
В обширном аналитическом отчете J. Ruben-stein et al. [38], являющемся результатом мета-анализа 8 клинических исследований гепатоток-сичности НПВП, помимо установленного общего риска клинически значимого НПВП-индуци-рованного повреждения печени в популяции (4,8-8,6/100 000 пациентов в год), приводятся данные об индивидуальных различиях гепатоток-сического потенциала современных НПВП. Из представленных данных следует, что наибольшей способностью вызывать гепатопатии обладают су-линдак и индометацин. Наименьшей гепатоток-сичностью, исходя из результатов проведенных исследований, обладают селективный ингибитор ЦОГ-2 целекоксиб и традиционный НПВП напроксен. В многоцентровом исследовании CLASS (Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study), охватывавшем более 8000 пациентов с остеоартритом и ревматоидным артритом, частота нежелательных побочных эффектов со стороны печени при терапии диклофенаком оказалась в 4,7-5,3 раза выше, чем при терапии целекоксибом или ибупрофеном [9].
Особое внимание следует обратить на использование индометацина в педиатрической практике. Фатальные случаи, связанные с тяжелыми нарушениями функции печени при применении индометацина у
Бромфенак Нимесулид Сулиндак Этодолак Диклофенак Целекоксиб Рофекоксиб Кеторолак Ибупрофен Пироксикам Напроксен Индометацин Мелоксикам
0,38 0,28 0,25 0,17 0,15 0,13 0,11 0,1 0,08 0,07
Печень На сегодняшний день известно несколько тысяч лекарственных средств, которые имеют выраженную гепатотоксичность. Потенциальная гопатотоксичность возможна при применении любых лекарственных средств, даже при введении в терапевтических дозах, клиническое течение и прогноз которых часто непредсказуемый. Гепатотоксичность лекарственного средства иногда определяется через много лет от начала применения его в клинической практике (например, гепатотоксическое действие аспирина была установлена через 100 лет, папаверина – через 40 лет, амиодарона – через 25 лет).
Медикаментозные поражения печени – одна из самых серьезных проблем в современной гепатологии. У 2-5% больных, госпитализированных по поводу желтухи, со временем определяется медикаментозное поражение печени, от 15 до 30% случаев фульминантной печеночной недостаточности и примерно 40% случаев острого гепатита у лиц старше 40 лет связано с приемом лекарственных препаратов.
Для врача медикаментозные поражения печени являются сложной клинической проблемой в связи с тем, что спектр клинико-морфологических вариантов очень широкий, диагноз устанавливается методом исключения, не разработаны четкие принципы терапии, за исключением отмены подозрительного лекарственного средства.
Точная информация относительно распространения медикаментозных поражений печени отсутствует. Спектр гепатотоксического действия лекарственных средств характеризуется значительной широтой: от субклинических форм, которые могут спонтанно исчезать даже в случае продолжения приема препарата, до развития фульминантного гепатита.
Облигатное прямое гепатотоксическое действие на печень имеет, вероятно, только парацетамол, бесконтрольное применение которого всегда сопровождается поражение печени, если превышается токсическая доза препарата (в среднем 10-15 гр). У детей, а также у взрослых, которые злоупотребляют алкоголем, у пациентов с заболеваниями печени гепатотоксичность парацетамола может проявится даже при применении терапевтических доз препарата.
Возможные проявления гепатотоксичности других лекарственных препаратов связаны, прежде всего, с индвидуальными особенностями внутриклеточных систем, которые принимают участие в биотрансформации определенных лекарственных средств.
При пероральном применении лекарственные средства всасываются из кишечника в кровь и по системе воротной вены поступают в печень, где происходит, в основном, их биотрансформация при первом прохождении. При этом метаболиты, которые образуются, часто являются более гепатотоксичными, чем сами препараты. Препараты, которые метаболизируются в печени при первом прохождении, рекомендуется вводить в обход системы воротной вены (парентерально, сублингвально).
Метаболизм лекарственных средств происходит в две фазы. Первая фаза обеспечивает метаболизм большинства лекарственных средств системой, которая локализирована, в основном, в гладкой эндоплазматической сети гепатоцита, которая представлена монооксидазами, цитохромом С-редуктазы и множественными изоферментами цитохрома Р-450. Насчитывается более 50 изоферментов цитохрома Р-450, 6 из которых принимает участие в биотрансформации примерно 90% известных лекарственных редств. В результате окисления или гидроксилирования препаратов образуются промежуточные метаболиты, которые часто имеют существенно большую гепатотоксичность, нежели сами лекарственные средства. Вторая фаза: метаболиты, которые образуются в результате реакции 1-й фазы биотрансформации, конъюгируются с эндогенными молекулами глутатиона, сульфата, глюкуронида. В результате образуются нетоксические гидрофильные образования, которые выводятся с желчью или мочой. Некоторые лекарственные средства могут подвергаться метаболизму второй фазы, минуя реакции, которые осуществляются цитохромом Р-450.
Особенности функционирования системы цитохрома Р-450 имеют решающее значение в обезвреживании многих лекарственных средств и, соответственно, в развитии медикаментозной гепатотоксичности. Можно выделить несколько основных механизмов возникновения индивидуальной непереносимости (идиосинкразии) лекарственных препаратов, связанных с особенностями функционирования цитохромов Р-450.
Каждый из множественных изоферментов Р-450 кодируется отдельным геном, полиморфизм которого может оказаться одной из причин изменения каталитической активности этих ферментов и, соответственно, изменений индивидуальной чувствительности к тем или иным лекарственным средствам.
Кроме непосредственного токсического действия лекарственных средств и их метаболитов на печень, возможна гепатотоксичность, которая реализуется через иммунную систему. Сами лекарственные средства или их метаболиты, которые в большинстве случаев являются низкомолекулярными соединениями, не имеют иммуногенности, но, попадая в организм, могут выступать в роли гаптенов, которые создают с высокомолекулярными клеточными белками, полисахаридами, липидами ковалентные связи. Гаптены модифицируют макромолекулы-носители, создавая высокоиммунные комплексы, которые стимулируют образование антител.
При назначении лекарственных препаратов следует учитывать факторы, которые усиливают риск развития медикаментозного поражения печени, наиболее важными из которых являются хронические заболевания печени, возраст, пол, потребление алкоголя, доза лекарственного средства, генетический полиморфизм ферментов, которые принимают участие в метаболизме лекарственных средств, взаимодействие лекарственных препаратов, трофологический статус.
Хронические заболевания печени приводят к выраженному нарушению метаболизма лекарственных препаратов и снижению их элиминации, что сопровождается углублением морфологических и функциональных изменений. У пациентов с признаками печеночно-клеточной недостаточности, гипоальбуминемией, увеличением протромбинового времени, нарушением функции печени, асцитом и хронической печеночной энцефалопатией существует особенно высокий риск гепатотоксического действия лекарственных препаратов. Тяжелые поражения печени обнаруживаются при хроническом гепатите алкогольной или вирусной этиологии и циррозе печени. При внутрипеченочном холестазе замедляется выведение препаратов и их токсических метаболитов с желчью.
Медикаментозные поражения печени наиболее часто развиваются у взрослых старше 40 лет и детей младше 3 лет. Люди пожилого возраста имеют повышенный риск медикаментозного поражения печени, преимущественно в результате нарушения первой фазы биотрансформации в гепатоциты, обусловленного возрастным снижением печеночного кровообращения и объема печени. У детей медикаментозные поражения печени встречаются реже, за исключением случаев передозировки облигатных гепатотоксических препаратов, например, парацетамола.
У женщин медикаментозные поражения печени развиваются чаще, что, возможно, связано с более высокой склонностью к поражениям печени аутоиммунного генеза. Беременность также повышает риск возникновения медикаментозного поражения печени. При холестатическом варианте медикаментозных поражений печени наблюдается одинаковое половое распределение.
Алкоголь существенно повышает риск медикаментозного поражения благодаря наличию в большинстве случаев фонового заболевания (стеатоз, гепатит или цирроз печени), а также в результате индукции некоторых ферментов цитохрома Р-450, который ускоряет образование гепатотоксических метаболитов. При злоупотреблении алкоголем гепатотоксические реакции возникают при более низких дозах, а также повышают степень тяжести медикаментозного поражения печени.
Дозозависимый токсический эффект особенно характерен для облигатных (прямых) гепатотоксических препаратов (парацетамол).
Генетический полиморфизм некоторых ферментов, которые принимают участие в метаболизме лекарственных средств, может объяснить индивидуальную повышенную чувствительность к действию некоторых лекарственных препаратов, которая приводит к ускоренному образованию гепатотоксических метаболитов.
Повышенный риск медикаментозного поражения печени следует ожидать у пациентов, которые принимают несколько лекарственных средств, что может быть связано как с потенцированием токсического эффекта, так и с конкурентным ингибированием ферментов цитохрома Р-450 и повышением длительности негативного действия одного из лекарственных препаратов.
У пациентов, которые страдают ожирением, повышен риск развития гепатита при приеме галотана, а употребление метотрексата или тамоксифена является независимым фактором риска развития неалкогольного стеатогепатита и фиброза печени. В то же время голодание способствует гепатотоксичности при приеме парацетамола и изониазида.
Чаще всего развитие медикаментозных поражений печени обусловлен приемом цитостатиков; противотуберкулезных препаратов; препаратов, которые используются в схемах химиотерапии при онкологических заболеваниях; антибиотиков; нестероидных противовоспалительных препаратов; средств, которые используются в лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы; нейро- и психотропных препаратов, то есть, практически всех современных лекарственных средств.
Ниже мы детально рассмотрим отдельные действующие вещества, которые чаще всего становятся причиной медикаментозных поражений печени.
Токсическая доза препарата вариабельная – в среднем 10-20 гр; у лиц, злоупотребляющих алкоголем – 5-10 гр. При приеме более 15 гр у 80% больных развивается тяжелое поражение печени.
Изониазид вызывает цитолитическую желтуху у 1% больных и повышение трансаминаз не менее, чем в 3 раза у 10-20%; продолжение приема препарата может привести к развитию фульминантной печеночной недостаточности. Карбенициллин, оксациллин, амоксициллин / клавунат могут быть причиной развития внутрипеченочного холестаза, в то время как для гепатотоксического действия пенициллина более характерным является преобладание цитолиза. Эритромицин и триметоприм-сульфаметоксазол в некоторых случаях вызывают тяжелый холестатический гепатит.
Несмотря на то, что НПВС нечасто выступают в роли этиологического фактора гепатотоксических реакций, очень широкое распространение их на фармацевтическом рынке обуславливает значительное абсолютное количество случаев развития гепатопатии при лечении НПВС. Практически любой препарат из группы НПВС может быть причиной поражения печени. Широкие популяционные исследования показали, что бессимптомное повышение уровней АЛТ и АСТ отмечается у 5-27% больных, которые регулярно принимают НПВС (как правило в 2-5 раз выше нормы). Клинически выраженные гепатотоксические реакции (острый медикаментозный гепатит) наблюдается нечасто: 1 случай на 10000 пациентов, которые регулярно принимают НПВС. Поражение паренхимы печени вследствие приема НПВС может возникать в разный временной промежуток: непосредственно после начала лечения, через недели или даже месяцы после его завершения, чаще в интервале 6-12 недель от начала терапии.
Наибольший вклад в развитие токсических поражений печени вносят нимесулид, бромфенак, диклофенак и сулиндак, в меньшей степени ответственны за развития поражения печени напроксен, индометацин, кеторолак, мелоксикам.
Диклофенак как правило вызывает смешанный цитолетически-холестатический гепатит, в большинстве случаев на протяжении 3 месяцев лечения, в связи с чем специалисты рекомендуют проводить определение печеночных ферментов через 2-3 месяца от начала терапии. Сулиндак является причиной развития гепатита, который наблюдается преимущественно у пожилых женщин и имеет признаки холестатического или цитолитически-холестатического поражения. Ацетилсалициловая кислота при назначении в высоких дозах может вызывать умеренно выраженный цитолиз или формирование микровезикулярного стеатоза.
Эстрогены нередко являются причиной изолированного биохимического синдрома холестаза, что существенно реже манифестируется клинически. Другие заболевания печени, ассоциированные с приемом эстрогенов, включают синдром Бадда-Киари, аденому, фокально-нодулярную гиперплазию и гепатоцеллюлярную карциному; для двух последних нозологических форм причинно-следственные связи не установлены.
Выраженность поражения печени колеблется в широких пределах: от бессимптомного повышения уровня трансаминаз до фульминантной печеночной недостаточности. Гепатотоксическое действие проявляется, как правило, при приеме более 3 гр в сутки.
Гепатотоксические реакции развиваются нечасто (1:10000), однако имеют важное клиническое значение, поскольку протекают в форме фульминантной печеночной недостаточности, летальность которой без трансплантации печени достигает 90%.
Много веществ растительного происхождения, которые входят в состав пищевых добавок, БАДов и препаратов, могут в некоторых случаях вызывать гепатотоксическое действие. Учитывая то, что эти вещества не регистрируются как лекарственные средства, статистический контроль за их побочными эффектами значительно затруднен.
Медикаментозные поражения печени сопровождаются разными клиническими проявлениями, сменами лабораторных и гистологических показателей. Условно выделяют поражение печени с преимуществом цитолиза, внутрипеченочного холестаза или смешанного поражения печени (таблица).
