Нарушение обмена железа при гепатитах

Гемохроматоз – наследственно обусловленное или приобретенное заболевание из группы болезней накопления, характеризующееся нарушением обмена железа с его патологически высоким депонированием в жизненно важных органах, в частности печени [1]. Синдром перегрузки железом может самостоятельно вызывать патологию печени или способствовать прогрессированию уже имеющихся хронических диффузных заболеваний печени [2].

Перегрузка железом (гемосидероз) – патофизиологический процесс, связанный с формированием отложений гемосидерина (темно-желтого пигмента на основе оксида железа). Гемосидероз начинается прежде всего в тканях печени, впоследствии затрагивает другие ткани организма (почки, сердце, головной мозг и др.). Гемосидероз стимулирует развитие провоспалительных реакций, интенсификацию окислительного стресса (в том числе перекисного окисления липидов), повреждение паренхимы органов с развитием фиброза [3].

Диагноз чаще устанавливается на стадии сформированного гемохроматоза – при циррозе, кардиопатии и/или диабете, наличии фенотипических признаков перегрузки железом – гиперферритинемии (> 200 нг/мл у женщин и > 300 нг/мл у мужчин), сатурации трансферрина (> 45%).

Возможности лечения на стадии сформированного гемохроматоза, когда уровень ферритина превышает 1000 нг/мл, ограниченны, поскольку гемосидерин, представляющий собой деградированный ферритин, удалить из тканей крайне сложно [4].

Основная проблема дифференциальной диагностики синдрома перегрузки железом – установление первичного характера избыточного накопления железа. Помимо постановки диагноза у конкретного больного подтверждение первичного (наследственного) характера заболевания определяет необходимость проведения обследования и профилактики развития заболевания у родственников [5].

Эпидемиология

Высокая частота встречаемости наследственного гемохроматоза (по некоторым данным, до восьми случаев на 1000 населения) предполагает гетерозиготное носительство патологического гена у 10–13% населения. В России диагноз наследственного гемохроматоза устанавливают крайне редко либо не устанавливают вовсе, что объясняется значительной фенотипической гетерогенностью заболевания и отсутствием патогномоничных симптомов [5].

Гемохроматоз диагностируется у мужчин в 5–10 раз чаще, чем у женщин. Меньшая частота выявления заболевания у женщин обусловлена, в частности, менструальными кровопотерями. У мужчин заболевание обычно диагностируют в возрасте 40–60 лет, у женщин – после менопаузы [5]. Ювенильный гемохроматоз манифестирует в молодом возрасте (10–30 лет) и характеризуется выраженным синдромом перегрузки железом, сопровождается быстро прогрессирующими признаками поражения печени и сердца. Частота клинически манифестных форм поражения печени при гемохроматозе в популяции – два случая на 1000 жителей [6].

Первичный гемохроматоз (наследственный, классический, бронзовый диабет, пигментный цирроз печени, синдром Труазье – Ано – Шоффара) обусловлен многочисленными генетическими мутациями. Вторичный гемохроматоз диагностируется у 20% детей вследствие гемотрансфузий и длительного лечения препаратами железа, а также у 40% больных диффузными заболеваниями печени [1, 3, 7]. Синдром перегрузки железом усугубляет течение заболеваний печени, к которым железо имеет тропизм: вирусного гепатита, цирроза печени и портальной гипертензии, алкогольного и неалкогольного стеатогепатитов, болезни Вильсона и других хронических диффузных заболеваний печени (таблица) [1, 8].

Таблица. Влияние синдрома перегрузки железом на течение заболеваний печени, к которым железо имеет тропизм

Болезни печени влияют на все метаболические процессы в организме, в том числе на обмен железа. В печени синтезируется большинство белков – переносчиков железа (трансферрин, aпoферритин, ферропортин), белков-регуляторов (пептидгепсидин). Кроме того, печень является основным депо железа. При перегрузке железом именно печень страдает в первую очередь, поскольку железо становится мощным эндогенным индуктором свободнорадикального окисления (реакция Фентона), которое приводит к разрушению клеточных мембран и гибели клеток. При этом повышенная экспрессия трансформирующего фактора роста бета-1 усиливает синтез коллагена, что способствует развитию соединительной ткани в печени, то есть фиброза и цирроза [6, 9].

Клинические проявления гемохроматоза полиморфны и неспецифичны, причем у всех больных независимо от формы выявляются патологические изменения в печени, приводящие к ее увеличению. Нередко у больных гемохроматозом при патологии печени ошибочно диагностируют реактивный и криптогенный гепатит [1].

Симптомы поражения печени обнаруживаются либо случайно, либо на стадии цирроза и его осложнений, что знаменует неблагоприятный исход заболевания [6, 10].

Преобладание признаков поражения определенных органов и систем послужило основанием для выделения четырех клинических форм наследственного гемохроматоза [5, 6, 11]:

HFE (классическая форма) – наиболее распространенный тип гемохроматоза, связанный с мутациями гена HFE в 6-й хромосоме; наблюдается классическая триада признаков (сахарный диабет, цирроз печени и пигментация кожных покровов), часто в сочетании с симптомами поражения сердца и эндокринных желез, на фоне повышения сывороточных показателей обмена железа;
HFE 2 (ювенильная форма). Данная форма встречается редко, наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Мутации при этом типе гемохроматоза расположены в гене HAMP, ответственном за синтез в печени гепсидина, который модулирует метаболизм железа через уменьшение кишечной абсорбции железа, замедление его высвобождения из депо в печени и регулирование захвата железа ретикулоэндотелиальными клетками. Как правило, первые признаки болезни – упорная боль в животе в сочетании с отставанием полового развития и признаками поражения печени и миокарда (нарушения ритма и проводимости);
HFE 3 (гемохроматоз 3-го типа). Генетическую основу гемохроматоза 3-го типа составляют мутации гена HJV, кодирующего синтез рецептора трансферрина 2-го типа, который является модулятором продукции гепсидина в ответ на избыток железа в организме. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу, клинически мало отличается от классической формы;
HFE 4 (аутосомно-доминантный гемохроматоз). При этом типе заболевания железо откладывается преимущественно в ретикулоэндотелиальной системе. Значительные отложения железа обнаруживают в клетках Купфера, что определяет наличие в клинической картине признаков поражения печени. Клинический дебют приходится обычно на пожилой возраст.

Отдельно выделяют 5-й тип гемохроматоза – неонатальный. Заболевание характеризуется задержкой внутриутробного развития и дебютирует быстро прогрессирующими симптомами печеночной недостаточности, приводящими к летальному исходу вскоре после рождения [6, 11].

Накопление железа проходит несколько этапов: от бессимптомного периода перегрузки железом до формирования полиорганной недостаточности [1].

Выделяют несколько стадий развития первичного гемохроматоза:

латентную – наличие генетического дефекта в отсутствие синдрома перегрузки железом. На данном этапе происходит постепенное накопление железа;
бессимптомную – отсутствие клинических проявлений заболевания с лабораторными признаками синдрома перегрузки железом;
синдром перегрузки железом с ранними симптомами. Клиническая картина малоспецифична и характеризуется признаками астенического синдрома;
синдром перегрузки железом с поражением органов-мишеней. Наблюдаются признаки поражения отдельных органов (признаки внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы, панкреатогенного сахарного диабета, сердечной недостаточности и аритмий, поражения гипофиза, надпочечников, гипогонадизм и др.).

Обычно гемохроматоз с выраженными симптомами диагностируют у мужчин старше 40 лет. Характерные жалобы: слабость, вялость, боль в животе и суставах, меланодермия, снижение либидо. HFE-ассоциированный гемохроматоз отличают симметричные артропатии, поражающие сложные суставы. Специфично повреждение проксимальных суставов фаланг, пястно-фаланговых сочленений, запястий, коленей и межпозвоночных суставов. К важным клиническим проявлениям заболевания относятся гепатомегалия, цирроз, диабет и поражение кожи [8].

Гемолитическая и ятрогенная трансфузионная перегрузка железом клинически протекает намного тяжелее, приводит к поражению сердца, печени (вплоть до цирроза) и полиорганной недостаточности уже в детском возрасте, требует назначения хелаторов железа и обычно не вызывает диагностических трудностей [9].

Последнее время наблюдается трансформация клинической картины гемохроматоза: реже встречаются больные с классической клинической триадой, описанной Dutournier в 1885 г., чаще заболевание диагностируют на доклинических стадиях, когда основные симптомы болезни отсутствуют [5].

Диагностика основана прежде всего на клинической симптоматике в сочетании с наследственной предрасположенностью. В процессе сбора анамнеза выявляют клинические признаки гемохроматоза. При их наличии проверяют биохимические параметры повышения уровня железа [8].

Обмен железа определяется при исследовании пяти основных диагностических маркеров [2, 9, 12]:

железо сыворотки крови (уровень повышен в большинстве случаев, но не всегда);
ферритин (у мужчин > 300 мкг/л, у женщин > 200 мкг/л);
трансферрин;
общая железосвязывающая способность сыворотки (ОЖССС) ( 45%. При клинически сформированном наследственном гемохроматозе СНТЖ приближается к 100% и даже превышает этот порог [9, 12].

Общеклиническое и биохимическое исследования крови также должны включать общий анализ, протеинограмму, определение билирубина и его фракций, анализ активности аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы, гамма-глутамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы, церулоплазмина.

Молекулярно-генетическое исследование с целью верификации диагноза наследственного гемохроматоза проводится больным [13], а также их близким родственникам с подтвержденным наследственным гемохроматозом. Диагноз можно считать установленным, когда пациент является гомозиготным носителем C282Y или сложным гетерозиготным носителем C282Y/H63D. В этих случаях проведение биопсии печени обычно не требуется.

Изолированные гетерозиготные мутации С282Y и Н63D в сочетании с признаками перегрузки железом, гепатодепрессии, повышенной активностью сывороточных аминотрансфераз требуют проведения пункционной биопсии печени с морфологическим исследованием биоптата и окраской реактивом Перлса (берлинской лазурью) на содержание железа в гепатоцитах, а также биохимическим анализом концентрации железа в ткани печени (Liver Iron Content, LIC) [6, 7, 13]. Степень активности патологического процесса в биоптате печени определятся по индексу гистологической активности по классификации Кноделя [1]. Уровень железа в биоптатах выше 70 мкг на 1 г нативной печени считается патологическим.

Несмотря на то что биопсия печени может предоставить весьма ценную информацию, она является инвазивным методом исследования и связана с определенным риском осложнений [8].

Важными инструментальными исследованиями остаются ультразвуковое исследование органов брюшной полости, радиоизотопное сканирование печени с технецием (99mTc), магнитно-резонансная томография печени и сердца в Т2-взвешенном режиме (выявляет накопление железа в этих органах на доклинической стадии) [7, 14, 15].

Целями лечения гемохроматоза являются удаление из организма избыточного количества железа и профилактика осложнений заболевания (сахарный диабет, печеночная недостаточность, кардиомиопатия) [5].

Пациенты с гемохроматозом должны соблюдать определенный диетический режим, предполагающий ограничение потребления продуктов, богатых железом (мясо, гречневая крупа, яблоки, гранаты) и витамином C, исключение из рациона алкоголя, особенно красного вина. Кроме того, не рекомендуется принимать поливитаминно-минеральные комплексы и биологически активные добавки, содержащие железо и витамин C [5, 6, 10, 16].

Флеботомия (кровопускание, венесекция) позволяет удалить избыток железа без значительных побочных эффектов. Начало лечения кровопусканием до развития цирроза способно снизить заболеваемость и смертность [8]. Регулярная флеботомия считается самым эффективным и безопасным методом лечения гемохроматоза. Лечебное кровопускание (500 мл крови), позволяющее вывести 250 мг железа с каждой процедурой, должно проводиться еженедельно. Снижение гематокрита после каждого сеанса флеботомии не должно превышать 20% (рекомендации Американской ассоциации заболеваний печени). С учетом того что лечение носит пожизненный характер, венесекции проводят 4–6 раз в год [5, 6, 8, 10].

Эффективность флеботомии оценивают по уменьшению астенического синдрома, гепатомегалии, пигментации кожи, улучшению лабораторных показателей (снижение гиперферментемии, компенсация углеводного обмена).

Среди других методов лечения гемохроматоза – плазмаферез, цитаферез и гемосорбция. Они также направлены на выведение из организма избытка железа [6].

Хелаторы – лекарственные средства, способные связывать и выводить из организма избыточное железо. Согласно современной концепции, пациенты, получающие систематические заместительные трансфузии эритроцитарной массы, нуждаются в адекватной хелаторной терапии, направленной на снижение уровня токсичного железа внутри клеток и во внеклеточном пространстве, общих запасов железа в организме и, как следствие, предотвращение токсических эффектов свободного железа [5, 7, 8, 17].

Терапия хелаторами (дефероксамина мезилат) играет менее важную роль при лечении наследственного гемохроматоза, чем кровопускание, и может сопровождаться побочными эффектами. Применение хелаторов позволяет удалять значительно меньшее количество железа (не более 100 мг в неделю).

Дефероксамин применяют в дозе 1 г/сут внутримышечно. Наиболее рациональным считается использование деферазирокса. Препарат выпускается в форме таблеток для перорального применения и содержит 125, 250 или 500 мг деферазирокса. Деферазирокс является пероральным препаратом, селективно связывающим железо (например, радикалы Fe 3+ ) [5, 8, 17].

У пациентов, которым была проведена ранняя диагностика гемохроматоза и начато своевременное адекватное лечение, прогноз благоприятный. В случае поздней диагностики заболевания, при наличии цирроза печени, сахарного диабета, кардиомиопатии прогноз определяется тяжестью этих необратимых осложнений. Пятилетняя выживаемость пациентов с гемохроматозом достигает 93–72% (18% в отсутствие лечения), десятилетняя – 77–47% (0–6% в отсутствие лечения) [6].

Почти у 30% больных гемохроматозом развивается рак печени. Риск его появления у пациентов с гемохроматозом в 200 раз выше, чем в среднем в популяции, не коррелирует ни со степенью поражения печени, ни с эффективностью проводимого лечения. Данное обстоятельство определяет необходимость проведения скрининга гепатоцеллюлярной карциномы один раз в шесть месяцев (ультразвуковое исследование органов брюшной полости, компьютерная томография, концентрация альфа-фетопротеина) [5, 10].

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Жданов К. В., Гусев Д. А., Чирский В. С., Козлов К. В., Шкуро А. В.

Сывороточные концентрации железа, ферри-тина, коэффициент насыщения трансферрина железом повышены у большинства больных хроническим вирусным гепатитом С (ХГС). Изменения в метаболизме железа ассоциируются с неблагоприятным течением ХГС, плохим ответом на противовирусную терапию. У 111 больных ХГС (84 мужчин и 27 женщин, средний возраст 33±1,5 года) выполнены исследования крови, включающие определение сывороточных концентраций железа, трансферрина, ферритина, церулоплазмина, гаптоглобина, общей железосвязывающей способности сыворотки. Рассчитан коэффициент насыщения трансферрина железом. Выполнена биопсия печени. Гепатобиоптаты окрашивались по методу Пер-лса. Проводились генетические тесты на носи-тельство мутантных аллелей гена наследственного гемохроматоза C282Yn H63D. Установлено, что железо и ферритин сыворотки крови повышены у большинства пациентов с ХГС. Сывороточные маркеры обмена железа статистически значимо изменялись на стадиях заболевания и в зависимости от степени активности ХГС. Накопление железа в ткани печени преимущественно происходило в макрофагах, при этом мутации гена HFEусиливали его накопление. Повышение уровня сывороточного железа, вероятно, представляет собой компенсаторно-приспособительную реакцию организма человека на HCV-инфекцию.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Жданов К. В., Гусев Д. А., Чирский В. С., Козлов К. В., Шкуро А. В.

ЖЕЛЕЗО И ПАТОГЕНЕЗ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С

К.В. Жданов1, Д.А. Гусев1, В.С. Чирский1, К.В. Козлов1, А.В. Шкуро2, А.В. Лавров3

1 Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург 2Дорожная клиническая больница, Санкт-Петербург 3Медико-генетический научный центр РАМН, Москва

В настоящее время в мире проживает не менее 170 млн. человек, инфицированных ВГС, что составляет около 3% населения планеты. HCV-инфекция представляет собой глобальную медико-социальную проблему, которая обусловлена стабильным уровнем заболеваемости и высокими затратами на диагностический и лечебный процессы [4, 6]. Патогенез HCV-инфекции, несмотря на интенсивные усилия исследователей, остается не до конца ясным.

Одна из таких противоречивых проблем - это изменение в метаболизме железа. Сывороточные концентрации железа, ферритина, коэффициент насыщения трансферрина железом повышены у большинства больных ХГС. По оценкам разных авторов, встречаемость этих изменений варьирует от 20 до 60% [2, 5, 9]. На сегодняшней день причины данного состояния остаются до конца невыясненными. Предполагается патогенетическая связь между вирусной инфекцией и нарушением метаболизма железа, однако сведения по данной проблеме крайне противоречивы [5].

Фундаментальный механизм, регулирующий обмен железа в организме человека, детерминирован генотипом. Прежде всего, геном, мутации которого приводят к развитию наследственного гемохроматоза (ген HFE). В норме комплекс HFE-протеина с ß-2 микроглобулином связывается с трансферриновыми рецепторами (ТФР) 1 и 2 типов, препятствуя проникновению железа в клетку при увеличении его концентрации. Также данный белок стимулирует экспрессию гена гепсидина (отвечающего за гуморальную регуляцию метаболизма микроэлемента), биологическим эф-

Жданов Константин Валерьевич, д. м. н., профессор кафедры

Тел.: (812) 542-92-14, (812) 292-33-57.

E-mail: zhdanov@rambler. ru

фектом которого является снижение всасывания железа в тонком кишечнике и двенадцатиперстной кишке в ответ на повышение общих запасов железа в организме [2, 8, 10, 11, 17].

Известно, что одной из основных причин нарушения обмена железа у больных хроническим вирусным гепатитом С является возможное увеличение на фоне инфекции клинических признаков, связанных с выявлением гетерозиготных мутаций генов наследственного гемохроматоза, в первую очередь 0282У и И630. При этом отмечено, что наличие таких мутаций у пациентов с И0У-инфекцией влияет на изменение концентраций показателей, отражающих метаболизм железа, в сторону перегрузки [2]. Хотя в среднем в популяции гетерозиготные носители гена И630 встречаются в 20-27% случаев, клинически значимое проявление эффектов этой мутации наблюдается не часто [3]. Однако наибольшие противоречия во мнениях исследователей вызваны взаимосвязью мутаций гена, кодирующего ИРБ-белок и течением И0У-инфекции. Полагают, что комбинация гепатита С и носительства мутантных аллелей гена наследственного гемохроматоза усиливает фиброгенез, утяжеляет течение заболевания [8, 10, 11]. Кроме того, носительство ИРБ мутаций рассматривается в качестве неблагоприятного фактора, влияющего на эффективность противовирусного лечения [2]. Выдвигались предположения, что носительство мутантных аллелей гена наследственного гемохроматоза не коррелирует с накоплением микроэлемента в ткани печени и не влияет на течение инфекционного процесса [16, 17, 19].

Несмотря на неоднозначную оценку генетических предпосылок в развитии так называемого "синдрома перегрузки железом", разногласий среди исследователей по поводу неблагоприятного воздействия избытка данного микроэлемента, безусловно, нет. Железо - мощнейший

Средние концентрации показателей обмена железа (M±Se)

Железо сыворотки ОЖСС Трансфер-рин Ферритин Церуло-плазмин Гаптоглобин КНТ железом

мкмоль/л мкмоль/л г/л нг/мл мг/л мг/дл %

^-14,3-25,0 30,6-80 $-10,7-21,5 2-3,8 S- 94-149 $- 34-76 220 - 610 30-220 20-52

Результаты в исследуемой группе

^26,6±0,8* $23±1,2* 53,4±2,4 3,2±1,2 ^204,9±13* $147,5±28* 458,6±24 225,6±17 51,8±8,2*

Результаты в группе контроля

^21,5±0,7* $16,4±0,5* 56,7±5,2 2,8±1,5 ^120±12 * $73,1±11* 404,9±56 199,9±34 41,4±9,2*

* - различия исследуемой и контрольной групп статистически значимы, р Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Молекулярно-биологические исследования крови с использованием ПЦР осуществлялись для оценки качественного и количественного содержания РНК-ВГС и его генотипа. Выявляли му-тантные аллели гена наследственного гемохро-матоза - C282Y и H63D. Определение данных мутаций проводилось на амплификаторе Терцик-2 (производство фирмы "ДНК-ТЕХНОЛОГИЯ") в Медико-генетическом научном центре РАМН, г Москва.

Выполнялась пункционная биопсия печени для оценки степени активности и стадии ХГС, а также качественного и полуколичественного (количество клеток в 10 полях зрения)определения содержания железа в гепатобиоптате при помощи его окраски по методу Перлса. Контрольную группу для морфологического исследования составили десять гепатобиоптатов больных ге-мохроматозом.

Сравнительный анализ распределения железа в ткани печени у больных ХГС и гемохроматозом. и-тест Манна-Уитни. Ме

Железо в печени, баллы количество (количество клеток/10 полей зрения) Вирусный гепатит С (п=40) Ме (иО;Ш) Гемохроматоз (п=10) Ме (иО;Ш)

Общее содержание 1,35 (0,3;1,6) * 8,7 (8,2;13,8) *

В клетках Купфера 0,4 (0,1;0,6) * 2(1,2;3)*

В гепатоцитах 0,3(0,2;1)* 7,5 (6,2;10,8) *

В клетках инфильтрата 0,2 (0,1;0,3) * 1,5 (1;1,9) *

Соотношение клетки Купфера : гепатоциты

1:1 * (в пользу Клеток Купфера)

* - различия статистически значимы, р Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Кроме того, корреляционным непараметрическим методом Спирмена также были установлены прямая умеренная взаимосвязь между выявлением железа в клетках Купфера (полуколичественная оценка) и КНТ железом (R=0,3; p Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

1. Сывороточное железо и ферритин сыворотки крови повышены у большинства больных ХГС. При этом железо в ткани печени преимущественно локализуется в клетках макрофагаль-ного ряда (Купферовских клетках и макрофагах воспалительного инфильтрата) и нарастает на поздних стадиях заболевания, являясь одним из показателей иммуноопосредованного повреждения ткани печени.

2. Мутантные гетерозиготные аллели гена наследственного гемохроматоза С282У и Н630, вероятно, не являются основной причиной развития изменений в метаболизме железа, хотя и способствуют сдвигам в сторону перегрузки микроэлементом у больных ХГС.

3. Современная терапия пегилированным интерфероном и рибавирином у пациентов с ХГС сопровождается снижением содержания сывороточного железа независимо от ответа на лечение, тем не менее УВО прямо коррелирует с более высоким уровнем железа сыворотки крови до терапии, на ее фоне и в процессе наблюдения.

4. Наблюдаемые сдвиги в метаболизме железа отчасти сопряжены с более тяжелыми морфологическими изменениями в ткани печени, но, прежде всего, являются компенсаторно-приспособительной реакцией организма в отношении НСУ-инфекции, особенно на ее ранних стадиях.

1. Гусев, Д.А. Хронический гепатит С: течение, прогноз и лечение больных в военно-медицинских учреждениях: Автореф. дис. . д-ра. мед. наук / Д.А. Гусев. - СПб., 2001. - 46 с.

2. Кулагина, Е.А. Синдром перегрузки железом при хроническом вирусном гепатите С: Авто-реф. дис. . канд. мед. наук / Е.А. Кулагина.

- Новосибирск, 2001. - 21 с.

3. Лавров, А.В. Молекулярно-генетическая характеристика наследственного гемохро-матоза у российских больных: Автореф. дис. . канд. мед. наук / А.В. Лавров. - М., 2004. - 31 с.

4. Лобзин, Ю.В. Вирусные гепатиты / Ю.В. Лоб-зин, К.В. Жданов, В.М. Волжанин, Д.А. Гусев.

5. Маммаев, С.Н. Показатели метаболизма железа и антиоксидантная активность сыворотки крови у больных хроническим вирусным гепатитом С / С.Н. Мамаев, Е.А. Лукина, Ч.С. Павлов [и др.] // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2003.

6. Шерлок, Ш. Заболевания печени и желчных путей: Практ. руководство / Ш. Шерлок, Д. Джули; Пер. с англ. - М.: Гэотар Медицина, 1999. - 864 с.

7. Casaril, M. Role of iron load on fibrogenesis in chronic hepatitis C / M. Casaril, A.M. Stanzial, P. Tognella, M. Pantalena [et al.] // Hepato-gastroenterology. - 2000. - Vol. 47, № 31. - P 220-225.

8. Corengia, C. Iron accumulation in chronic hepatitis C: relation of hepatic iron distribution, HFE genotype, and disease course / C. Corengia, S.Galimberti, G. Bovo [et al.] // Am. J. Clin. Pathol. - 2005. - Vol. 124, № 6. - P 846-853.

9. Deugenier, Y Iron and HCV: the middle age / Y Deugenier, D. Guyader // Manuscripts of 2nd International Conference on the Management of Patient with Viral Hepatitis. - Paris, 2007. - P 131-137.

10. Diwakaran, H.H. Accelerated hepatic fibrosis in patients with combined hereditary hemochromatosis and chronic hepatitis C infection / H.H.

Diwakaran, A.S. Befeler, R.S. Britton [et al.] // J. Hepatol. - 2002. - Vol. 36, № 5. - P. 687-691.

11. Erhardt, A. HFE mutations and chronic hepatitis C: H63D and C282Y heterozygosity are independent risk factors for liver fibrosis and cirrhosis / A. Erhardt, A. Maschner-Olberg, C. Mellenthin [et al.] // J. Hepatol. - 2003. - Vol. 38, № 3.

12. Fabris, C. Serum iron indices as a measure of iron deposits in chronic hepatitis C / C. Fabris, P Toniutto, C.A. Scott [et al.] // Clin. Chim. Acta.

- 2001. - Vol. 304, 1-2. - P. 49-55.

13. Fillebeen, C. Expression of the subgenomic hepatitis C virus replicon alters iron homeostasisin Huh7 cells / C. Fillebeen, M. Muckenthaler, B. Andriopoulos [et al.] // Hepatol. - 2007. - Vol. 47, 1. - P. 12-22.

14. Fillebeen, C. Iron inactivates the RNA polymerase NS5B and suppresses subgenomic replication of hepatitis C virus / C. Fillebeen, A. Rivas-Estilla, M. Bisaillon // The Journal of biological chemistry. - 2005. - Vol. 280, №10. - P. 90499057.

15. Guyader, D. Liver iron is a surrogate marker of severe fidrosis in CHC / D. Guyader, A. Thir-ouard, H. Erdtmann [et al.] // J. of Hepatology.

- 2007. - Vol. 46, № 4. - P. 587-595.

16. Ladero, J.M. HFE gene mutations, hepatic iron content, and histological severity in hepatitis C virus-induced chronic hepatitis / J.M. Ladero P Ropero, L. Ortega [et al.] // Rev. Esp. Enferm. Dig. - 2003. - Vol. 95, № 12. - P. 829-836.

17. Martinelli, A.L. Are haemochromatosis mutations related to the severity of liver disease in hepatitis C virus infection? / A.L. Martinelli, R.F Franco, M.G. Villanova [et al.] // Acta Haematol.

- 2000. - Vol. 102, № 3. - P. 152-156.

18. Rigamonti, C. Iron, hepatic stellate cells and fibrosis in chronic hepatitis C / C. Rigamonti, S. Andorno, E. Maduli [et al.] // Eur. J. Clin. Invest.

- 2002. - Vol. 32, Suppl. 1. - P 28-35.

19. Thorburn, D. The role of iron and haemochromatosis gene mutations in the progression of liver disease in chronic hepatitis C / D. Thorburn, G. Curry, R. Spooner [et al.] // Gut. - 2002. - Vol. 50, № 2. - P. 248-252.

ЖЕЛЕЗО И ПАТОГЕНЕЗ ХРОНИЧЕСКОГО

К.В. ЖДАНОВ, Д.А. ГУСЕВ, В.С. ЧИРСКИЙ,

К.В. КОЗЛОВ, А.В. ШКУРО, А.В. ЛАВРОВ

У 111 больных ХГС (84 мужчин и 27 женщин, средний возраст 33±1,5 года) выполнены исследования крови, включающие определение сывороточных концентраций железа, трансферрина, ферритина, церулоплазмина, гаптоглобина, общей железосвязывающей способности сыворотки. Рассчитан коэффициент насыщения трансферрина железом. Выполнена биопсия печени. Гепатобиоптаты окрашивались по методу Пер-лса. Проводились генетические тесты на носи-тельство мутантных аллелей гена наследственного гемохроматоза С282У и Н630.

Установлено, что железо и ферритин сыворотки крови повышены у большинства пациентов с ХГС. Сывороточные маркеры обмена железа статистически значимо изменялись на стадиях заболевания и в зависимости от степени активности ХГС. Накопление железа в ткани печени преимущественно происходило в макрофагах, при этом мутации гена НРБ усиливали его накопление. Повышение уровня сывороточного железа, вероятно, представляет собой компенсаторно-приспособительную реакцию организма человека на НСУ-инфекцию.

Ключевые слова: гепатит С, метаболизм железа, гемохроматоз

IRON AND PATHOGENESIS OF CHRONIC HEPATITIS C

ZHDANOV K.V., GUSSEV D.A., CHIRSKY V.S.,

KOZLOV K.V., SHKURO A.V., LAVROV A.V.

Serum iron and ferritin concentration, factor of transferrin saturation with iron are increased at the majority of patients with chronic viral hepatitis C. Changes in metabolism of iron associate with adverse current of chronic hepatitis C, the bad answer on antiviral therapy.

In 111 patients with chronic hepatitis C (84 men and 27 women, middle age - 33±1,5 years) the researches of blood including definition of serum iron, transferrin, ferritin, ceruloplasmin, haptoglobin concentration, the general ferroconneting ability of serum are carried out. The factor of transferrin saturation with iron is calculated. Liver biopsy was made. Hepatobioptates were painted by Perls' method. Genetic tests on carrying mutant alleles of a gene of hereditary hemochromatosis C282Y and H63D were carried out.

It is established, that iron and ferritin blood serums are increased at the majority of patients with chronic hepatitis C. Serum markers of iron exchange statistically significantly were changed at stages of disease and depending on a degree of activity of chronic hepatitis C. Accumulation of iron in a liver tissue mainly occurred in macrophages, thus mutations of HFE-gene strengthened its accumulation. Increase of a level of serum iron, probably, represents compensatory-adaptive reaction of the person's organism to HCV-infection.

Key words: hepatitis C, a metabolism of iron, hemochromatosis

Читайте также: