Можно ли принимать тамоксифен при гепатите

Данный документ не является заменой для инструкции к препарату. Препарат нельзя назначать самостоятельно. Данный препарат назначает только врач.

Что такое тамоксифен?

Каков механизм действия тамоксифена?

Известно, что в ряде случаев на опухолевой клетке находятся белковые вещества Рецепторы, которые могут связываться с женскими половыми гормонами и приводить к стимуляции роста опухолевой клетки. Тамоксифен, попадая на поверхность опухолевой клетки, блокирует рецепторы и не дает опухолевой клетке размножаться.

Показания к назначению тамоксифена?

Эстрогензависимый (гормонозависимый рак молочной железы) у женщин (особенно в менопаузе) и у мужчин.

Тамоксифен может использоваться для лечения рака яичников, рака эндометрия, рака почки, меланомы, саркомы мягких тканей (при наличии в опухоли рецепторов), в лечении рака предстательной железы при устойчивости к другим препаратам.

Можно ли определить чувствительность к тамоксифену?

Противопоказания

Беременность и кормление грудью

Повышенная чувствительность к препарату.

Побочные эффекты

Приступообразные ощущения жара (приливы)

Влагалищные выделения или кровотечения

Зуд в области гениталий

Выпадение волос (полное выпадение бывает редко)

Боли в области опухоли

Увеличение массы тела

Повышение температуры тела

Нарушение зрения (включая изменения роговицы, катаракту, ретинопатию)

Временное снижение уровня лейкоцитов и тромбоцитов

Временное повышение уровня печеночных ферментов (АЛТ и АСТ)

Жировая инфильтрация печени, холестаз (застой желчи), гепатит

Отдельно следует выделить следующие побочные эффекты:

• повышение риска образования тромбов и тромбоэмболий (риск усиливается при одновременном назначении тамоксифена с химиопрепаратами)

• гиперплазия (разрастание) эндометрия и повышение риска развития рака матки.

• Боли в костях при начале приема препарата (впоследствии они уменьшаются и проходят)

• Прекращение менструального цикла или нерегулярность менструаций у женщин в предклимактерическом периоде

• Возникновение кистозных опухолей яичников

Как принимать тамоксифен?

Тамоксифен можно принимать вне зависимости от приема пищи, запивая небольшим количеством воды.

Можно ли заменить тамоксифен на препарат с меньшим количеством осложнений?

Да. Препарат второго поколения Торемифен обладает меньшим количеством побочных эффектов.

У женщин в менопаузе (при прекращении менструального цикла) альтернативой тамоксифену являются препараты из группы ингибиторов ароматазы (экстраза, веро-анастрозол, фемара, аримидекс).

У женщин с сохраненным менструальным циклом в качестве гормонотерапии может использоваться выключение функции яичников (золадекс, бусерелин, гозерелин).

Каковы преимущества тамоксифена?

Тамоксифен доступный препарат с доказанной высокой эффективностью в отношении рака молочной железы.

Каковы недостатки тамоксифена?

Недостатки тамоксифена связаны с его побочными эффектами. Немаловажно отметить, что побочные эффекты неизбежны при длительном приеме любого препарата.

Есть ли отличия в тамоксифене в зависимости от страны производства?

По отзывам моих пациентов и моим наблюдениям особых отличий в качестве тамоксифена российского или финского производства нет. Мои пациенты жаловались на слишком большое количество осложнений (возможно связанное с плохой очисткой) тамоксифена мексиканского производства.

Что необходимо делать при приеме тамоксифена?

Находиться по наблюдением лечащего врача

Регулярно проходить осмотр гинеколога (учитывая способность тамоксифена негативно влиять на матку)

Дмитрий Андреевич Красножон, специально для сайта "Все о раке молочной железы" (www.breast-cancer.ru), последняя редакция 12 декабря 2014 года

Инструкция по применению

Таблетки, таблетки покрытые оболочкой

Противоопухолевое антиэстрогенное средство. Конкурентно ингибирует рецепторы эстрогенов в органах-мишенях и опухолях, происходящих из этих органов. В результате возникает комплекс (препарат-рецептор-кофактор переноса), который после транслокации в клеточное ядро предотвращает гипертрофию клеток, зависящих от эстрогенного регулирования. Обладает антигонадотропными свойствами, подавляет синтез Pg в опухолевой ткани. Тормозит прогрессирование опухолевого процесса, стимулируемого эстрогенами.

Способность блокировать эстрогены может сохраняться в течение нескольких недель после однократной дозы.

Кроме того, тамоксифен может вызывать овуляцию у женщин при ее отсутствии, стимулируя высвобождение из гипоталамуса ГРФ, стимулирующий высвобождение гонадотропных гормонов гипофиза. У мужчин с олигоспермией повышает концентрацию ЛГ и ФСГ, тестостерона и эстрогенов в сыворотке крови. Тамоксифен и некоторые его метаболиты (N-дезметилтамоксифен, 4-гидрокситамоксифен) являются сильными ингибиторами оксидаз смешанной функции системы цитохрома P450 печени, однако клиническое значение этих эффектов не определено.

Рак молочной железы (особенно в менопаузе); рак грудной железы (в т.ч. у мужчин после кастрации); рак почки; меланома и саркома мягких тканей, содержащие эстрогенные рецепторы; рак яичников, рак эндометрия.

Рак предстательной железы (при резистентности к др. ЛС).

Гиперчувствительность, беременность, период лактации.C осторожностью. Заболевания глаз (в т.ч. катаракта), гиперлипидемия, лейкопения, тромбоцитопения, гиперкальциемия, выраженный тромбофлебит, тромбоэмболическая болезнь (в т.ч. в анамнезе).

Оссалгия, боль в очагах поражения, повышение температуры тела; снижение аппетита, тошнота, рвота, запоры или диарея, в единичных случаях – жировая инфильтрация печени, холестаз, гепатит; гиперемия кожи с ощущением жара; лейкопения, тромбоцитопения, тромбоз, тромбоэмболия, тромбофлебит; кожная сыпь, сухость кожи, увеличение размера мягкотканных образований, иногда сопровождающееся выраженной эритемой пораженных участков и прилегающих областей (обычно проходит в течение 2 нед); гиперкальциемия, периферические отеки (связанные с задержкой жидкости), алопеция, увеличение массы тела; депрессия, головная боль, головокружение, миастения, повышенная утомляемость, сонливость, спутанность сознания; потеря остроты зрения, помутнение роговицы, катаракта, ретинопатия, ретробульбарный неврит.

У женщин – гиперплазия эндометрия, обратимое развитие кистозных опухолей, вагинальные выделения, метроррагия, дисменорея, зуд половых органов, аменорея.

У мужчин – снижение потенции и/или либидо.

Обычно устанавливается индивидуально в зависимости от показаний.

Внутрь, при раке молочной железы, почек – по 20-40 мг 1-2 раза в день (утром и вечером), эндометрия – 20-30 мг 1-2 раза в день. На курс – 2.4-9.6 г. Лечение проводят длительно (до появления признаков прогрессирования заболевания), т.к. эффект сохраняется только на фоне постоянного применения; при необходимости используют в комбинации с лучевой и цитостатической терапией.

Таблетки следует принимать не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости, в один прием утром или разделяя необходимую дозу на 2 приема, утром и вечером.

До начала лечения женщины должны пройти тщательное гинекологическое (исключение беременности) и терапевтическое обследование.

Тамоксифен вызывает овуляцию, что повышает риск беременности, поэтому женщинам репродуктивного возраста необходимо использовать надежные методы контрацепции (негормональные) в период лечения и в течение 3 мес после окончания лечения.

В период терапии необходимо периодически контролировать показатели свертывания крови, концентрацию Ca2+ в крови, картину крови (лейкоциты, тромбоциты), показатели функции печени, АД, проводить осмотр у окулиста – каждые 3 мес, гинекологическое обследование (при появлении кровянистых выделений из влагалища или влагалищных кровотечениях прием препарата следует прекратить).

У больных с метастазами в кости периодически во время начального периода лечения следует определять концентрацию Ca2+ в сыворотке крови (в случае выраженной гиперкальциемии прием тамоксифена следует временно прекратить). Малоэффективен при лечении больных с метастазами (особенно в печень).

При появлении признаков тромбоза вен нижних конечностей (боль в ногах или их отечность), тромбоэмболии ветвей легочной артерии (одышка) прием препарата следует прекратить.

У больных с гиперлипидемией в процессе лечения необходимо контролировать концентрацию холестерина и ТГ в сыворотке крови.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Усиливает эффект антикоагулянтов непрямого действия (требуется тщательное наблюдение для коррекции дозы антикоагулянтов).

Цитостатики повышают риск тромбообразования.

Аллопуринол способствует развитию гепатотоксических эффектов.

Совместное применение тамоксифена и тегафура может вызывать активный хронический гепатит и цирроз печени.

Одновременное применение тамоксифена с др. гормональными ЛС (особенно эстрогенсодержащими контрацептивами) приводит к ослаблению специфического действия обоих ЛС.

ЛС, снижающие выведение Ca2+ (например диуретики тиазидового ряда), могут увеличивать риск развития гиперкальциемии.

Антациды, блокаторы H2-гистаминовых рецепторов и др.ЛС, снижающие кислотность желудочного сока, могут вызывать преждевременное растворение и потерю защитного эффекта кишечнорастворимой таблетки. Интервал между приемом тамоксифена и этих ЛС должен составлять 1-2 ч.

На вопросы отвечает ПОБЕДИТЕЛЬ НОМИНАЦИИ "ЛУЧШИЙ ОНКОЛОГ" СКВОРЦОВ ВИТАЛИЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ, врач высшей категории, кмн, маммолог, пластический хирург, врач-онколог ГКОД

ВОПРОС:Здравствуйте. В марте диагноз рак молочной железы. 6 химий, 30 августа мастэктомия с одномоментной установкой инпланта. Рак 2 стадия гормонозависимая 8 баллов и 6 баллов. 3 недели принимала тамоксифен, на матке при УЗИ эндометрия 17 мм. Почистили, гистология умеренная железистая гиперплазия эндометрия (полиповидная). Является ли это основанием от отказа тамоксифена и перехода на другую линию лечения. Мне 36 лет. Последние месячные в конце мая были. У меня два врача, один говорит продолжать, второй говорит не пей. Прошу Вашего совета. Спасибо.

ОТВЕТ:Здравствуйте! Я бы на Вашем месте не прекращал принимать Тамоксифен, это на самом деле очень хороший препарат, если это будет повторяться многократно, то можно сменить . По моему мнению, 17 мм эндометрий это не так много. Сейчас Вам не так просто сменить тамоксифен, так как отменив его, надо выключать яичники и назначать ингибиторы ароматазы. Выключив яичники, вы себя будете не очень хорошо чувствовать в данном возрасте и у этих препаратов есть свои побочные эффекты!!

ВОПРОС:Объясните пожалуйста нормально ли то, что я стала очень сильно потеть по ночам. Иногда приходится ночью переодеваться, потому что белье все мокрое. Тамоксифен принимаю второй месяц. Как облегчить свое состояние?

ОТВЕТ:Здравствуйте! Много факторов от которых это может быть! Вполне возможно у Вас начинается менопауза. Такое может быть на фоне привыкания к тамоксифену, если это так, то эти симптомы скоро пройдут! Если вы вступаете в менопаузу, то такое может длится 2-3 года! При сахарном диабете такой симптом тоже может присутствовать. Причин для этого много, но, скорее всего, это на фоне привыкания к тамоксифену, потому что это совпало по времени начала гормональной терапии.

ВОПРОС:Виталий Александрович, у меня 5 лет была гормонозаместительная терапия. Мне сейчас 45, принимаю второй месяц тамоксифен. Как вы думаете, могла ли гормонозаместительная терапия спровоцировать рак молочной железы?

ОТВЕТ:Здравствуйте! Оральные контрацептивы, так же как и гормонозаместительная терапия, могут вызвать рак молочной железы! В США в одно время оральные контрацептивы было можно употреблять с омолаживающей целью и тогда по статистике у них сразу же выросла заболеваемость раком молочной железы.

ВОПРОС: Виталий Александрович! Если ли разница когда и как лучше принимать тамоксифен. Одни врачи советуют утром, другие, чтобы снизить побочные симптомы в виде приливов - вечером. И я заметила, что именно когда принимаешь тамоксифен вечером приливов становится меньше. Значит, имеет значение время приема, и она как я понимаю связано с метаболическими процессами в организме. Но может быть именно вечерним приемом с снижаю эффективность тамоксифена и лучше принимать его утром и терпеть побочки? И не единого мнения как принимать - до еды, во время или после? И каким количеством воды запивать тамоксифен. Извините, за такое количество вопросов, которые могу вам показаться бестолковыми. Спасибо.

ОТВЕТ: Здравствуйте! По опыту своему и общению с пациентками я рекомендую его принимать в удобное для Вас время! Нет четкой временной зависимости! Если Вам удобно принимать вечером и Вам комфортнее ,то принимайте в это время!

ВОПРОС: Виталий Александрович, я три года пью тамоксифен, мне 56 лет, рак люминальный В her2+++. Много раз попадалсь информация что при таком подтипе раке лучше работают ингибиторы ароматазы. Такие выводы сделаны при неадьювантной терапии до операции. Ваше мнение по этому поводу? Есть ли смыл перейти на аримидекс. И если да, то сколько его принимать? Два года, с учетом того, что тамоксифен принимала 3 года. Спасибо.

ОТВЕТ: Здравствуйте! Лилия, в Вашем случае можно и остаться, и можно перейти! Если есть возможность ,то лучшее перейти на ингибиторы ароматазы на 2 года! Но у них есть свои побочные эффекты! Часто ингибиторы ароматазы отсутствуют в центрах страны!

ВОПРОС: Виталий Александрович, мой химиотерапевт назначил мне Летрозол. У меня есть возможность покупать себе Фемару. Как Вы думаете, есть ли смысл переплачивать? Может быть у Летрозола больше побочных эффектов? Спасибо.

ОТВЕТ: Здравствуйте! Это одно и тоже, но Фемара это оригинальный препарат и если есть возможность, то покупайте именно его.

ВОПРОС: Виталий Александрович! Как лучше принимать тамоксифен - до еды, во время еды или после еды. Влияет ли прием пищи на эффективность тамоксифена?

ОТВЕТ: Здравствуйте! Я считаю, что его нужно принимать тогда, когда вы 100% его примите и не забудете! А это может быть утро, обед или вечер! Можно до еды, во время еды или после. Надо просто самой выбрать время когда это точно 100% произойдёт! На эффективность это не влияет !

ВОПРОС: Виталий Александрович, позади новогодние праздники и все же меня интересует вопрос совместимости приема тамоксифена с алкоголем. Или можно спросить по-другому - через какое время после приема тамоксифена можно позволить себе выпить небольшое количество спиртного в праздничные дни? Спасибо.

ОТВЕТ: Здравствуйте! Алкоголь и тамоксифен совместимы. Но не надо их принимать сразу вместе. Так же, если Вы очень боитесь реакции между ними и пропустите один день приема тамоксифена, ничего в этом страшного нет . Пить алкоголь можно через 2 часа после приема тамоксифена .

ВОПРОС: Виталий Александрович, может ли прием тамоксифена вызвать рак эндометрия? И какие исследования помогают выявить рак эндометрия? Спасибо.

ОТВЕТ: Здравствуйте! Описывают некоторые исследования возникновения рака эндометрия на фоне приема тамоксифена, но в данных исследованиях все женщины, принимающие препарат, просто часто подвергались диагностическому выскабливанию и поэтому у них чаще выявляли рак эндометрия на ранних стадиях, а так выявляли на поздних! Я поэтому связываю частоту возникновения рака эндометрия с этим,мчто они просто тщательнее обследовались! Самым простым методом является УЗИ и диагностическое выскабливание!

ВОПРОС: Виталий Александрович, каким образом контролировать состояние вен на ногах при приеме тамоксифена? И каким образом можно избежать тромбоза вен?

ОТВЕТ: Здравствуйте! Никак не контролировать! Просто принимать тамоксифен! Если будут тромбофлебиты, то Вы сразу же заметите и потом замените тамоксифен на ингибиторы ароматазы. В любом случае не будет катастрофического тромбоза вен от тамоксифена не будет.

ВОПРОС: Виталий Александрович, могут ли рецепторотрицательные опухоли ER и PR быть все же чувствительны к эндокринотерапии. И если могут, то как это определить?

ОТВЕТ: Здравствуйте! Современная концепция мультидисциплинарного подхода говорит, что только рецепторположительные опухоли чувствительны к тамоксифену. Назначать тамоксифен с отрицательными рецепторами необоснованно, а если он назначается и есть эффект, значит, по моему мнению, существует какой-то другой механизм действия, который ещё нужно исследовать!

ВОПРОС: Добрый день! Мне 30 лет, поставлен диагноз рмж Т2N1M0, ER(3+++)PR(3+++) HER2(-) Ki-5%(1+) назначен Тамоксифен на 5 лет, но мой гинеколог-эндокринолог настаивает что принимать нужно Фемару. Как Вы считаете все таки что лучше?

ОТВЕТ: Здравствуйте! Тут нельзя рассуждать, что лучше, а что хуже! Вам не показана Фемара, так как у Вас сохранены менструации, значит, надо выключать яичники и только после этого назначать Фемару.

ВОПРОС: Виталий Александрович, я третий год принимаю тамоксифен и практически все это время у меня возникают периодические боли в костях, причем то в одном месте, то в другом. Может ли тамоксифен иметь такие побочные явления? Спасибо.

ОТВЕТ: Здравствуйте! Вообще это нехарактерно для тамоксифена, но бывают исключения и видимо Вы - это исключение и есть.

ВОПРОС: Доктор, какой препарат для адъювантной гормональной терапии лучше - фемара или тамоксифен?

ОТВЕТ: Здравствуйте! Оба препарата хороши по-своему и эффективности, но у каждого препарата своим показания!

ВОПРОС: Виталий Александрович, как лучше принимать летрозол - до или после еды? И имеет ли значение при приеме время суток - утром или вечером? Спасибо.

ОТВЕТ: Здравствуйте! Я всегда говорю своим пациентам, что принимать лекарства в данном случае надо, тогда когда Вам удобно, лишь бы не пропускать приём!

ВОПРОС: Виталий Александрович, есть ли какие-либо изменения в оптимальной пpодолжительности пpиема тамоксифена в адъювантном pежиме пpи pмж? Так или иначе постоянно наталкиваюсь на информацию о том, что все же 10 лет имеют преимущества перед приемом 5 лет. Ваше мнение?

ОТВЕТ: Здравствуйте! Последние данные говорят, что пока нет преимуществ и тамоксифен надо принимать 5 лет!

ВОПРОС: Виталий Александрович, наверное, это вопрос к гинекологу и все же какие есть методы лечения гиперплазии на фоне приема тамоксифена? Спасибо.

ОТВЕТ: Здравствуйте! Никаких, только выскабливание при критическом росте и отмена тамоксифена с переходом на ингибиторы ароматазы!

ВОПРОС: Здравствуйте! Мне 45, в прошлом году радикальная мастэктомия. Стадия Т2Т0M0, дольковый и участки внутрипротокового, мультифокальный рост (верх внутр квадрант и граница верхних квадрантов), лимфоузлычистые, ИГХ: эстроген и прогестерон 8 баллов, 2 степень злокачественности, Кi 16-19, хер отрицат. После операции доцетаксел+циклофосфамид 4 курса. Сейчас золадекс+анастрозол. До химии месячные были регулярные, после второй химии прекратились. После окончания х\т и до приема гормонов результат ФСГ 93 и эстрадиол меньше 37, что соответствует менопаузе. Через 3 месяца приема золадекса и анастрозола ФСГ значение 2!, как в репродуктивном периоде, а эстрадиол прежний. Означает ли изменение показателя ФСГ, что яичники заработали и у меня нет менопаузы? Что делать, если через 2 года приема золадекса значение ФСГ не станет менопаузальным? Нужно ли будет удалять яичники, ведь при сохранной функции яичников ингибиторы не назначают. Спасибо.

ОТВЕТ: Здравствуйте! Вы очень глубоко вникли в эту тему, но не понятно зачем, но самое главное не до конца! Вы принимаете ингибиторы ароматазы и золадекс, а он действует на гипофиз, что приводит к нарушению выработки эстрогенов и тем самым не созревает фолликул в яичнике и в результате не может быть цикла полноценного и месячных тоже! Все гормоны, перечисленные Вами, могут вырабатываться и в жировой ткани и легких, но в низких концентрациях и черт с ними! Чтобы определить восстановился цикл или нет, сдаётся мюллеровский гормон, его концентрация! Я вижу все в будущем так: Вы продолжите прием золадекса и ингибиторы, и удалять яичники не надо! Через пару лет Вы итак будете уже ближе к менопаузе и даже если месячные восстановятся, то ничего страшного! Если не будет золадекса, можно либо будет удалить яичники или перейти на тамоксифен, не удаляя яичники! Если через пару лет после отмены золадекса мюллеровский гормон будет на менопаузальном уровне, то яичники вообще не надо будет выключать !

ВОПРОС: В 2003г. операция по поводу РМЖ проведено комплексное лечение (6 курсов химиотерапии, лучевая терапия, гормоны не принимала в 2016 МТС в кости, прошла 6 курсов химиотерапии, лечение золедроновой кислотой 1 год 1 раз в месяц, сейчас 1 раз в 3 месяца и гормонотерапия тамоксифеном принимаю 9 месяцев сейчас наблюдают рост эндометрии, назначили чистку (я предложила все удалить т.к. мне 57 лет), врач сказал сначала почистим, так же предлагает мне посоветоваться с онкологом по замене тамоксифена другим препаратом. Я хотела попробовать принимать тамоксифен другого производителя и у меня начались боли в костях (возможно это просто совпадение). У меня вопрос стоит ли мне менять препарат? Есть ли что то, что может заменить тамоксифен.

ОТВЕТ: Здравствуйте! Попробуйте все-таки продолжить приём тамоксифена после Вашей "чистки"! Если будет повторный рост эндометрия, то можно будет перейти на ингибиторы ароматазы!

ВОПРОС: Уважаемый Виталий Александрович! Тамоксифен какого производителя с Вашей точки зрения является лучшим? Если при приеме тамоксифена мучают сильные приливы имеет ли смысл сменить производителя? Спасибо!

ОТВЕТ: Здравствуйте, лучший производитель всегда - это оригинальный препарат. Да. можно попробовать сменить, если есть приливы, так иногда это помогает!

ВОПРОС: Виталий Александрович, после приема тамоксифена я стала сильно потеть. В чем причина такого побочного действия тамоксифена?

ОТВЕТ: Здравствуйте! Такое побочное действие отмечается у тамоксифена, и оно связано с блокировкой эстрогеновых и прогестероновых рецепторов!

ВОПРОС: Виталий Александрович, совместимы ли тамоксифен и климактоплан? Спасибо за ответ!

ОТВЕТ: Здравствуйте! Я не знал такой препарат, но сейчас с ним ознакомился. Вроде бы он совместим и не противопоказан, но в аннотации написано, что может оказывать благоприятное воздействие на эстрогены! Вопрос ? Какое положительное?
Усиливают!? Это может быть опасно!

ВОПРОС: Добрый вечер, я Вам уже писала и вот снова нужен Ваш совет. ЗНО левой молочной железы T2N0M0,С/п 2 линий ПХТ (2 курса АС, 2 курса ТР)клиническая группа 2. ИХГ эстроген 1 %, прогестерон 1%, Ki-67- 30%? Her 2/Neu- 1+. Сделали операцию по Маддену гистологическое заключение ткань молочной железы с лечебным патоморфозом 4 степени, в лимфатических узлах хронический лимфаденит. На врачебной комиссии из дальнейшего лечения был назначен только тамоксифен, скажите, пожалуйста, в моем случае с моим типом рака тамоксифен корректно принимать?

ОТВЕТ: Здравствуйте! Если честно, то можно принимать, а можно и нет! Все дело в том, что на это вопрос четкого ответа нет!Считается, что опухоли гормонозависимые, если эстроген и прогестерон хотя бы 2 %, а у Вас 1 %! Можно для интереса пересмотреть игх в другом месте и сравнить результат! Он в любом случае для Вас назначается для профилактики!

ВОПРОС: Виталий Александрович, может ли уменьшиться эндометрий при отмене тамоксифена? Спасибо.

Конкурирующие интересы: авторы заявили, что конкурирующих интересов не существует.

Концептуализация: K-HC F-GH Y-WH M-JS.

Синтез данных: F-GH Y-WH M-JS C-CL C-LL CYH C-YL M-YC K-HC.

Формальный анализ: C-LL.

Исследование: F-GH Y-WH M-JS C-CL C-LL CYH C-YL M-YC K-HC.

Методология: K-HC C-LL.

Администрирование проекта: K-HC.

Программное обеспечение: C-LL.

Проверка: K-HC C-LL.

Визуализация: F-GH Y-WH M-JS C-CL C-LL CYH C-YL M-YC K-HC.

Написание — оригинальная черновик: K-HC F-GH.

Написание — просмотр и редактирование: K-HC F-GH.

‡ Этот автор является первым автором этой работы.

В нескольких сообщениях о случаях заболевания отмечался острый панкреатит (AP), вызванный тамоксифеном; но никакие фармакоэпидемиологические данные не подтверждают претензию. Поэтому мы исследовали, связано ли использование тамоксифена с риском АП у пациентов с раком молочной железы.

Это популяционное когортное исследование использовало Национальную базу данных исследований в области здравоохранения в Тайване. Была идентифицирована когорта из 22 005 пациентов в возрасте 20 лет с раком молочной железы с 1 января 2000 года по 31 декабря 2009 года, а дата диагноза рака была установлена ​​как дата указателя. Конечной точкой было развитие AP во время наблюдения. Оценки степени риска (HR) и 95% доверительных интервалов (CI) были оценены для определения корреляции между риском AP и использованием тамоксифена. Поскольку употребление наркотиков менялось со временем, оно измерялось как зависящее от времени ковариация в модели пропорциональной опасности Кокса. Те же самые подходы были применены в подгруппах, сопоставленных с PS.

После корректировки на использование ковариаций и медикаментов, включая фторурацил и доксорубицин, риск АП не был значимым среди пользователей тамоксифена и nonamers тамоксифена (скорректированный HR = 0,94, 95% CI = 0,74-1,19) в группах, не соответствующих друг другу. Результаты не выявили тенденции доза-ответ между использованием тамоксифена и риском АП (скорректированное значение HR = 0,98, 95% ДИ = 0,96-1,00). Сопутствующие поражения DM и желчные камни были связаны со значительно повышенным риском АП. Аналогичные тенденции наблюдались и в когортах, сопоставленных с PS.

Не наблюдалось существенной корреляции между использованием тамоксифена и риском АП у пациентов с раком молочной железы.

Данные, лежащие в основе этого исследования, взяты из базы данных National Health Insurance Research (NHIRD). Заинтересованные исследователи могут получить данные через официальное заявление в Национальный институт исследований в области здравоохранения (НПЗУ), Тайвань.

Рак молочной железы имеет самый высокий уровень заболеваемости и смертности среди всех видов рака у женщин во всем мире, на долю которых приходится 1,7 миллиона случаев (25% всех новых случаев рака) и 521 900 смертей (15% от общей смертности от рака) в 2012 году [1] , Тамоксифен является селективным модуляторным рецептором эстрогена (ER). Его активность антагониста эстрогенов широко используется для лечения ER-позитивного рака молочной железы в течение примерно 4-х десятилетий [2]. Тамоксифен-терапия в течение 5 лет может снизить годовую смертность на 31% и предотвратить рак в течение следующих 20 лет [3, 4]. Кроме того, тамоксифен действует как агонист эстрогена в костях, эндометрии, коагуляционной системе и метаболизме липопротеинов и оказывает благоприятные эффекты, поддерживая плотность костной ткани и снижая уровень холестерина [2, 5]. Тамоксифен обычно является безопасным и хорошо переносимым но имеет определенные побочные эффекты, такие как рак эндометрия, тромбоэмболия и симптомы менопаузы, вызывающие клиническое беспокойство [2]. Более того, 9 сообщений о случаях описали AP, вызванные тамоксифеном, с тяжелой гипертриглицеридемией и одним из случаев смерти [6, 7].

AP является острым воспалением поджелудочной железы и является основной причиной госпитализации среди всех желудочно-кишечных расстройств в Соединенных Штатах (274 119 сбросов были зарегистрированы в 2009 году, 2,6 млрд. Долл. США в год расходуются на внутрибольничные расходы) и в ряде других стран [ 8, 9]. AP-ассоциированное воспаление может распространяться на местные и отдаленные дополнительные панкреатические ткани. Это серьезная проблема общественного здравоохранения из-за его значительной потенциальной смертности и заболеваемости с ростом заболеваемости и госпитализации 8. Кроме того, несколько регулярно назначаемых препаратов повышают риск развития АП; медикаментозное лечение было сообщено как причина 0,1% — 5% случаев АП [11, 12]. В период с 2003 по 2012 гг. Отмечалось увеличение временных трендов в группе пациентов с первой атакой при терапии панкреатита, связанной с наркотиками. [11].

Основываясь на базе данных ВОЗ с 1968 по 1993 год, было высказано подозрение, что 525 различных лекарств вызывали AP [13]. Однако чрезмерная зависимость от спонтанных побочных реакций на лекарства или отчетов о случаях, вероятно, преувеличивает истинный риск, который, следовательно, может оставаться спорным, не вызывая никаких заключений относительно корреляции между лекарственными средствами и риском АП [13, 14]. Таким образом, вышеупомянутые сообщения о случаях дали неопределенные результаты в отношении связи между использованием тамоксифена и риском АП. Для решения этой клинической проблемы мы разработали официальное фармакоэпидемиологическое исследование с использованием когортного проекта с использованием общенациональных данных, основанных на популяции, для изучения того, связано ли использование тамоксифена с риском АП у тайваньских пациентов с раком молочной железы.

Национальная база данных по исследованиям в области медицинского страхования (NHIRD) представляет собой базу данных, содержащую данные о претензиях из Национальной программы страхования здоровья Тайваня (Тайваньская НХИ) и управляется Национальными институтами исследований в области здравоохранения (НПЗУ). Тайваньский NHI был организован путем объединения 13 уже существующих программ в области здравоохранения в обязательную общенациональную и одноплатформенную программу здравоохранения в 1995 году. Тайваньская НГО охватила более 99% из 23 миллионов жителей Тайваня [15]. НХИУРД включает данные о претензиях, включая реестр бенефициаров, записи о болезни, реестр рецептов лекарств и записи о других медицинских услугах. Диагностика рака была выявлена ​​в реестре катастрофических заболеваний, а данные о коморбидности были получены из стационарных и амбулаторных файлов. Записи болезни, содержащие реестр катастрофических заболеваний и стационарных и амбулаторных файлов, основаны на Международной классификации болезней, девятом пересмотре, клинической модификации (ICD-9-CM). Чтобы защитить конфиденциальность страхователей, NHRI шифрует идентификационные номера перед выпуском базы данных исследователям. Исследование было одобрено Советом по обзору этики Китайского медицинского университета (CMUH104-REC2-115).

Мы отобрали пациентов с новорожденным раком молочной железы (ICD-9-CM код 174), которые в возрасте 2000 лет и старше были старше 20 лет и назначили дату индекса как дату диагноза рака. Мы исключили пациентов с историей AP (ICD-9-CM code 577.0), хронического панкреатита (ICD-9-CM code 577.1) и рака поджелудочной железы (код ICD-9-CM 157) до даты указателя.

В этом исследовании был проанализирован использование тамоксифена (анатомический терапевтический химический [ATC] код L02BA01). Для стандартизации дозы употребления наркотиков все препараты были классифицированы в соответствии с кодами УВД, и для каждого пациента были рассчитаны накопленные определенные суточные дозы (DDDs, тамоксифен 1DDD = 20 мг) [16], предписанные в течение периода наблюдения. Поскольку употребление наркотиков менялось со временем, информация о рецепте лекарственного средства собиралась каждый год после даты индекса.

Коморбидность была одним из смешающих факторов, рассмотренных в настоящем исследовании. Пациенты с сопутствующими заболеваниями были те, у кого была история коморбидности до даты указателя. Заболевания, связанные с алкоголем (ARD, ICD-9-CM коды 291, 303, 305, 571.0, 571.1, 571.2, 571.3, 790.3 и V11.3), сахарный диабет (DM, ICD-9-CM код 250), гепатит B вирусная инфекция (HBV, ICD-9-CM коды V02.61 и 070.20-070.33), заражение вирусом гепатита C (HCV, ICD-9-CM коды V02.62, 070.41, 070.44, 070.51 и 070.54), желчные камни ( ICD-9-CM код 574), гипертриглицеридемия (код ICD-9-CM 272.1), ожирение (код ICD-9-CM 278), гиперлипидемия (код ICD-9-CM 272), болезнь коронарных артерий (CAD, ICD- 9-CM-код 410-414), в этом исследовании были проанализированы хроническая обструктивная болезнь легких (COPD, ICD-9-CM код 491, 492, 496) и астма (ICD-9-CM код 493), а фторурацил и доксорубицин медикаменты также рассматривались в конечных точках. Точность диагнозов коморбидности, оцененная в настоящем исследовании, была подтверждена в предыдущих исследованиях [9, 17-19].

Были сформированы дополнительные тамоксифен, используемые и скомбинированные показатели (PS), не содержащие тамоксифен. Логистическая регрессия использовалась для оценки вероятности назначения лечения путем вычисления ПС. Исходные переменные для расчета ПС включали индексный год, возраст, использование медикаментов, включая фторурацил и доксорубицин, и сопутствующие заболевания, включая ARD, DM, HBV, HCV, желчные камни, гипертриглицеридемию, ожирение, гиперлипидемию, САПР, ХОБЛ и астму.

Все пациенты следовали с указательной даты до тех пор, пока пациент не отошел от NHI, AP, или 31 декабря 2011 года.

Для сопоставления риска острого панкреатита между пользователями тамоксифена и группами, несущими тамоксифен, использовали два статистических метода. В одном методе использовалась несогласованная конструкция, а в другом методе использовалась конструкция PS-соответствия. Средство и стандартные отклонения использовались для представления непрерывных переменных, а числа и проценты использовались для представления категориальных переменных. Чтобы оценить разницу между пациентами, у которых развилась AP, и теми, кто этого не сделал, мы применили t-тест для непрерывных переменных и критерий хи-квадрат для категориальных переменных. Поскольку пациенты с раком молочной железы, возможно, не принимали аптеку регулярно в течение периода исследования, и это может привести к переоценке эффекта препарата, мы использовали модель пропорционального риска Кокса с зависящими от времени ковариациями, чтобы оценить риск AP для снижения это смещение. Были оценены коэффициенты риска (HR) и 95% доверительные интервалы (CI) AP у пользователей тамоксифена и nonusers тамоксифена. Для управления данными и статистического анализа использовалось программное обеспечение SAS (версия 9.4, SAS Institute, Cary, NC, USA). 2-стороннее значение Р 1000 мг / дл) показали, что только у 4 пациентов наблюдался индуцированный панкреатит, и большинство у этих пациентов была личная или семейная история гиперлипидемии [22]. Кроме того, ретроспективное исследование оценивало влияние использования тамоксифена на изменения уровней триглицеридов и предполагало, что уровни триглицеридов значительно увеличиваются только у пациентов с нарушенным метаболизмом липопротеинов, богатым триглицеридами (восприимчивые пациенты) [23]. Кроме того, было доказано, что тамоксифен может индуцировать гипертриглицеридемию у восприимчивых пациентов [22]. Поскольку NHIRD не регистрирует статус метаболизма липопротеинов, богатых триглицеридами, мы могли бы подтвердить, что использование тамоксифена не коррелирует с AP у пациентов с раком молочной железы, но мы не смогли подтвердить, не подвержены ли восприимчивые пациенты незначительный риск (HR) AP или невосприимчивые пациенты не имеют никакого риска АР. Для решения этой проблемы необходимы дополнительные проспективные исследования.

Во-вторых, тамоксифен в дополнение к его частичной активности агониста эстрогена при метаболизме липопротеинов может вызывать тяжелую гипертриглицеридемию и панкреатит [2, 22]. Из-за активности антагониста эстрогена посредством конкурентного торможения на сайтах связывания эстрогенов на ЭР препарат используется в ER-положительном раке молочной железы [2]. Однако неизвестно, оказывает ли антагонистическая активность эстрогена защитное действие на поджелудочную железу. Поэтому мы рассмотрели некоторую соответствующую литературу для решения этой проблемы. В обзорной статье сообщается, что ER и эстрогенсвязывающие белки присутствуют в здоровой поджелудочной железе человека [24]. Тамоксифен в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами эффективен при лечении рака поджелудочной железы во время испытаний II фазы, независимо от статуса рецептора гормонов [25, 26]. Более того, в другом исследовании сообщалось, что тамоксифен оказывает цитотоксическое действие на опухолевые клетки поджелудочной железы, независимо от статуса рецептора гормонов [27]. Все эти исследования указывают на эффективность тамоксифена в раковых клетках поджелудочной железы, без упоминания о защитном действии препарата на поджелудочную железу и его ассоциации с уменьшенным риском АП. Активность антагониста эстрогена тамоксифена может переопределить активность агониста эстрогена, и в некоторых случаях был продемонстрирован защитный эффект. Это отчасти объясняет, почему мы наблюдали предельное снижение без статистической значимости в отношении риска АР после применения тамоксифена. Тем не менее, необходимы дополнительные проспективные исследования для решения проблемы корреляции между антагонистической активностью эстрогена использования тамоксифена и риском АП.

Алкоголь является известной причиной острого и хронического панкреатита. Мы использовали алкогольные заболевания (в том числе алкогольные психозы, синдром алкогольной зависимости, алкоголизм, алкогольную жирную печень, острый алкогольный гепатит, алкогольный цирроз, алкогольный ущерб печени, повышенный уровень алкоголя в крови и личную историю алкоголизма) вместо употребления алкоголя. Неожиданно, на основе многопараметрического анализа, связанные с алкоголем заболевания (скорректированный HR = 1,56, 95% ДИ, 0,50-4,88) не были связаны с АР. (Таблица 2) Возможно, существует сложность документирования употребления алкоголя в тяжелых условиях, но до возникновения алкогольной болезни печени. ICD-9 кодирует документы, связанные с алкоголем, но не обязательно включает регулярное употребление алкоголя до представления алкогольной болезни. Проспективные исследования должны прояснить этот вопрос.

Наше исследование имеет несколько преимуществ. База данных NHIRD, ее экстенсивность и ее способность использоваться для решения ряда клинических вопросов были широко рассмотрены Hsing et al. [28]. Рак молочной железы считается катастрофическим заболеванием со стороны NHI, и большинство медицинских доплат и совместного использования лекарств освобождаются. Поэтому использование тамоксифена не имеет тенденций к изменению с социальным классом, что уменьшает смещение отбора в нашем исследовании. Хотя использование диагнозов AP, кодированных в соответствии с ICD-9-CM, было задокументировано Lai et al и Hung et al в хорошо известных lituretures, это требует, чтобы данные не содержали уровень амилазы (или липазы) в сыворотке и абдоминальную визуализацию (например, компьютерной томографии), чтобы подтвердить диагноз AP [17, 19]. Озабоченность по поводу неправильной классификации диагноза АД может произойти с низкой вероятностью, потому что диагноз болезни без обоснованных подтверждающих клинических результатов может считаться медицинским мошенничеством НХИ с штрафом в 100 раз от оплаты, заявленной лечащим врачом или больницей. Тем не менее, высокий уровень охвата Тайваньского НСИ и высокая доступность службы медицинской помощи Тайваня могут сделать эти упущения незначительными. Таким образом, диагностика АП с помощью кода ICD-9 в этом исследовании должна быть надежной. Наконец, данные о применении тамоксифена не зависели от интервью и вопросников, тем самым предотвращая любые ошибки самоотчета и избегая уклонов от отзыва.

Тем не менее, при интерпретации наших данных исследования следует учитывать некоторые ограничения. Во-первых, NHIRD не предоставляет подробной информации о потенциальных ковариатах, таких как привычки образа жизни, диета и ожирение (индекс массы тела, данные об окружности талии) [19]. Тем не менее, наши пациенты были ограничены пациентами с раком молочной железы, что частично уменьшало смещение отбора. Данные NHIRD охватывают более 99% жителей Тайваня, и политика возмещения является универсальной. Таким образом, маловероятно, чтобы эти ковариаты значительно различались между потребителями наркотиков и другими пользователями. Во-вторых, может возникнуть смещение частичного отбора, поскольку пользователи тамоксифена более тщательно контролируются и, следовательно, имеют более высокую вероятность диагностики с АР или подвергаются оценке и коррекции уровня триглицеридов в сыворотке. Однако наши результаты продемонстрировали нулевую ассоциацию с незначительным снижением риска АП после применения тамоксифена. В-третьих, мы не могли определить, действительно ли пациенты потребляли тамоксифен, потому что НИДЕРС просто записывает рецепты, а не фактическую дозу, потребляемую пациентами. Поскольку тамоксифен обычно назначают пациентам с диагнозом рак молочной железы, частота назначений и соблюдение пациентом, вероятно, относительно высока из-за низкого соотношения риска и пользы препарата. Кроме того, [2], в крупномасштабном исследовании, основанном на популяции, влиянием несоблюдения рецепта тамоксифена можно пренебречь. В-четвертых, генетика может быть фактором, который предрасполагает людей к АР [14, 18]. Несмотря на использование большого образца, информация о уровнях триглицеридов в сыворотке крови и результатах генетического тестирования была недоступна для нашего набора данных; Кроме того, эти данные представляют только тайваньскую этническую группу [19].

В заключение не было отмечено существенной корреляции между использованием тамоксифена и риском АП у пациентов с раком молочной железы. Согласно вышеизложенному обсуждению, необходимы дополнительные проспективные исследования для решения этих проблем.

Щелкните здесь для получения дополнительных данных.

Это исследование частично поддерживается Центром клинических испытаний Министерства здравоохранения и социального обеспечения (MOHW105-TDU-B-212-133019).