Козлов хронический гепатит с
Применение специфической противовирусной терапии позволяет добиться элиминации возбудителя у большинства больных ХГС и обеспечить тем самым предупреждение неблагоприятных исходов заболевания [6; 35]. Однако у некоторых пациентов на фоне лечения развиваются лекарственно-индуцированные эритро-, нейтро- и тромбоцитопения, требующие снижения терапевтической дозы противовирусных препаратов или же их полной отмены [1; 22]. Существующие схемы коррекции цитопенического синдрома характеризуются развитием у больных ХГС дополнительных побочных эффектов и значительными материальными затратами, что не рационально с позиций фармакоэкономики. Для разработки мер, направленных на как можно раннее предупреждение гематологических осложнений у больных ХГС, получающих специфическую антивирусную терапию, необходимо четкое представление о механизмах действия самого возбудителя на пролиферативную активность гемопоэтических клеток макроорганизма.
В обзоре представлены обобщенные научные данные последних лет, касающиеся роли клинико-лабораторных изменений системы крови и цитокинового дисбаланса в патогенезе ХГС.
Патогенез клинико-лабораторных изменений со стороны системы крови у больных хроническим гепатитом С
Вирус гепатита С (НСV), как известно, обладает гепатотропным действием, однако прогноз заболевания в ряде случаев определяется вовлечением в инфекционный процесс других органов и систем и развитием так называемых внепеченочных проявлений [4; 11].
Генерализованное поражение организма у пациентов, страдающих ХГС, происходит вследствие репликации возбудителя в клетках крови, костном мозге, селезенке, фолликулах лимфатических узлов, поджелудочной железе, почках, эпидермисе, эпителии протоков желез, эндотелии сосудов и т.д.; это создает дополнительный резервуар инфекции и способствует хронической персистенции НСV [1; 3; 19; 27; 34].
Благодаря способности вируса персистировать в эндотелиальных и ретикулярных клетках кроветворного микроокружения костного мозга у больных ХГС нередко наблюдается гипопластический тип пролиферативной активности стромальных клеток костного мозга, ведущий к дизрегуляции гемолимфопоэза, нарушению продукции цитокинов и формированию неполноценного иммунного ответа [20; 24; 34; 36].
Роль патологических изменений системы крови в патогенезе ХГС давно интересует многих исследователей. Так, Е.А. Лукиной с соавт. [17; 18] было обнаружено, что у 45-62% больных ХГС в общем анализе крови на разных стадиях заболевания выявляются нормо- и гипохромная анемия, лейкопения, лимфоцитоз, абсолютная гранулоцитопения и тромбоцитопения, причем цитопенический синдром периферической крови сочетается с нормальным или повышенным содержанием клеток данного ростка в костном мозге. В результате авторы пришли к выводу, что персистенция HCV в клетках кроветворной системы способствует избыточному апоптозу гемопоэтических клеток костного мозга, гиперпродукции фактора некроза опухоли-α (ФНО-α), компенсаторному повышению активности моноцитов и макрофагов.
В исследовании Л.М. Леоновой [16], проведенном на 52 больных ХГС, показано, что у большинства пациентов в результате воздействия HCV снижается эластичность мембран и нарушается устойчивость эритроцитов, что приводит в конечном итоге к их гемолизу и впоследствии - развитию посттрансфузионных и гемолитических осложнений противовирусной терапии ХГС. Данные нарушения касались преимущественно лиц, инфицированных 1b-генотипом HCV.
Морфофункциональное состояние эритроцитов напрямую зависит от метаболизма сывороточного железа (Fe) - важного кофактора ферментов митохондриальной дыхательной цепи и цитратного цикла, играющего центральную роль в связывании и транспорте кислорода гемоглобином (Hb). С другой стороны, избыток Fe стимулирует процессы перекисного окисления липидного слоя мембран эритроцитов, что приводит к деформации клеток и образованию эритроцитарных конгломератов в расширенных синусоидах печеночных долек, это способствует нарушению тканевого обмена, воспалительно-деструктивным изменениям и прогрессированию хронических заболеваний печени, в том числе и ХГС [7; 9; 15; 20]. К.В. Козловым [12] и Ш.Р. Рамазановым [25] установлено, что у больных хронической HCV-инфекцией на ранних стадиях заболевания отмечается достоверное повышение показателей сывороточного Fe и ферритина, сочетающееся со снижением уровня гаптоглобина и церулоплазмина, что является компенсаторно-приспособительной реакцией организма человека на HCV. Выявленные нарушения коррелируют с уровнем вирусной нагрузки и активностью инфекционного процесса. В периферической крови у данной категории пациентов наблюдается увеличенное содержание эритроцитов, Hb, моноцитов, повышение активности аланинаминотрансферазы и щелочной фосфатазы. Нарушение метаболизма Fe у больных ХГС обусловлено разнонаправленными изменениями цитокинового статуса и играет важную роль в регуляции и развитии воспаления и фиброза печеночной ткани. Проводимая противовирусная терапия приводила к снижению показателей сывороточного Fe, трансферрина и ферритина, а более устойчивый вирусологический, биохимический и морфологический ответы отмечались у пациентов с изначально более высоким уровнем Fe и церулоплазмина.
Дальнейшее прогрессирование заболевания приводит к развитию у больных ХГС иммунодефицитного состояния, характеризующегося снижением количества и нарушением метаболической активности лимфоцитов и нейтрофилов, вследствие чего блокируется распознавание цитотоксическими Т-клетками инфицированных гепатоцитов и снижается активность ферментов, ингибирующих синтез вирусных протеинов [10; 17; 23; 24]. Наиболее выраженное нарушение фагоцитарной функции нейтрофилов у больных ХГС наблюдается на стадии цирроза печени, о чем косвенно свидетельствует угнетение метаболической активности таких внутриклеточных ферментов, как сукцинат-, лактат-, и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа [8], причем адгезивная способность нейтрофилов при этом может компенсаторно повыситься [28].
Данные о направленности изменений функционального состояния тромбоцитов в условиях хронической HCV-инфекции весьма противоречивы. Согласно некоторым авторам, репликация вируса в клетках костномозгового микроокружения, повышение циркулирующих иммунных комплексов и снижение количества гликопротеина Ib на мембранах может приводить к ослаблению адгезивно-агрегационных и ретрактильных свойств тромбоцитов [18]. С другой стороны, у больных ХГС происходит повышение чувствительности тромбоцитов к агрегирующим агентам с преобладанием функционально активных клеток в печеночно-воротной крови, что вызывает высвобождение аденозиндифосфата, усиление агрегации и нарушение микроциркуляции в печени [30].
Так или иначе, убедительных данных о специфическом влиянии HCV на тромбоцитарное звено системы крови нет, а выраженные нарушения гемостаза у больных ХГС отмечаются, как правило, в терминальную стадию заболевания и могут быть обусловлены поражением печеночной ткани [14; 31; 33]. Данный факт представляется вполне логичным, поскольку печень, как известно, является центральным звеном в поддержании гемостатического баланса. Так, согласно П.В. Корой [13], генотип HCV и уровень вирусной нагрузки не оказывают существенного влияния на выраженность и направленность нарушений гемостаза, которые коррелируют, тем не менее, с уровнем ИГА и ИФ печеночной ткани. Цитолиз и прогрессирующий печеночный фиброз вызывают повышение активности кровяных пластин и выброс компонентов гранул, приводящее к накоплению в крови тромбоцитов, не способных к адекватному выполнению функции вследствие дисбаланса внутриклеточных структур и изменения адгезии, агрегации и реакции высвобождения.
Дисбаланс продукции тромбина, тромбоцитарного и трансформирующего факторов роста, в свою очередь, стимулирует развитие фиброза печеночной ткани, вследствие чего расстройство адгезивно-агрегационных свойств тромбоцитов у больных ХГС тесно сопряжено с выраженностью цитолитического и мезенхимально-воспалительного синдромов и максимально выражено на стадии цирроза печени с гепатоцеллюлярной недостаточностью и декомпенсацией портального кровотока [14; 31; 33].
Заключение
Таким образом, ХГС представляет собой инфекционный процесс системного характера, а иммуногематологические нарушения, развивающиеся у больных хронической HCV-инфекцией, играют важную роль в патогенезе заболевания и свидетельствуют, как правило, о неблагоприятном течении инфекционного процесса. Выраженные изменения со стороны системы крови и иммунокомпетентных органов, вполне возможно, могут иметь базовое значение и в развитии гематологических осложнений специфической противовирусной терапии ХГС. Данное обстоятельство могло бы быть использовано клиницистами в качестве одного из критериев прогноза такого рода нежелательных эффектов антивирусной терапии, но убедительных данных в пользу высказанного предположения в современной научной литературе пока нет. Дальнейшие исследования, выполнение которых планируется на базе кафедры инфекционных болезней Ростовского государственного медицинского университета, будут посвящены детальному изучению этой проблемы.
Рецензенты:
Яговкин Э.А., д.м.н., старший научный сотрудник, заместитель директора Ростовского научно-исследовательского института микробиологии и паразитологии минздравсоцразвития РФ, г. Ростов-на-Дону.
Хронический гепатит С – это достаточно опасное осложнение острой формы в случае ее некачественного лечения. Прогноз перехода острой формы в хроническую связан с развитием цирроза печени, который с большой долей вероятности может перерасти в рак печени.
Мировая статистика отмечает наличие около 150- миллионов зафиксированных больных с ежегодным приростом около 3-х – 4-х миллионов. При этом неизвестно число пассивных носителей вируса. А ведь пассивные носители тоже участвуют в процессе передачи инфекции.
Та же статистика утверждает, что для 20% случаев заболевания способ передачи вируса установить не удается.
Что такое хронический гепатит С
Хронический гепатит С – это инфекционное заболевание вирусной этиологии, развивающееся как осложнение острого гепатита С и характеризующееся циркуляцией HCV RNA в крови пациента более шести месяцев.
Код хронического гепатита С согласно классификации МКБ10 – В18.2.
При отсутствии адекватной и своевременной терапии, хронические гепатиты С характеризуются неблагоприятными прогнозами на выздоровление, также высоким риском развития таких тяжелейших осложнений как цирротические перерождения печени и развитие гепатоцеллюлярных карцином.
Лечится ли хронический гепатит С
Диагноз хронический гепатит С – не является приговором. При своевременном назначении лечения вероятность выздоровления составляет более девяноста пяти процентов.
Однако, необходимо понимать, что в связи со специфическими особенностями вируса (способность ускользать от иммунного ответа, подавление клеточного звена иммунитета, быстрая мутация и т.д.) лечение хронического гепатита С всегда проводится длительно.
Хронический гепатит С – как передается
Хронический гепатит С заразен. Механизмы инфицирования для острых и хронических форм инфекции не различаются.
Инфекция может передаваться:
- от матери к плоду (трансплацентарные механизмы передачи инфекции);
- половыми путями (при наличии одного полового партнера данный механизм передачи инфекции реализуется крайне редко);
- гемоконтактно (контакты с инфицированными кровью больного предметами личной гигиены, переливание инфицированных препаратов крови, выполнение инъекций инфицированными иглами, проведение мед.манипуляций зараженным инструментарием и т.д.).
Риск инфицирования резко возрастает при попадании в организм большой дозы возбудителя (переливание крови), а также при наличии у пациента ВИЧ инфекции, гепатитов вирусного генеза типов А, В и т.д. либо сопутствующих печеночных патологий.
Хронический гепатит С у детей регистрируется гораздо реже, чем у взрослых (у пациентов молодого возраста чаще происходит спонтанное самоизлечение от острого гепатита С, а, следовательно, заболевание не переходит в хроническую форму).
Также, необходимо отметить, что даже в случае развития хронического гепатита С (хронические гепатиты С у детей часто сочетаются с ВИЧ инфекцией) у детей данное заболевание легче поддается медикаментозной терапии, чем у взрослых.
Хронический гепатит С у мужчин регистрируется несколько чаще, чем у женщин. У женщин данное заболевание протекает преимущественно в острой форме и чаще заканчивается спонтанным самоизлечением.
Симптомы заболевания у мужчин и женщин не различаются.
Хронический гепатит С – степени активности
Степени активности заболевания оцениваются при помощи специального индексов гистологической активности (ИГА).
Данный индекс позволяет оценить степень перипортальных и мостовидных некрозов в дольках печени, рубцевание печеночных тканей, долевой некроз и степень портального воспаления.
Для оценки ИГА проводят прижизненное биопсийное исследование печени и морфогистологическую оценку гепатопунктов.
Хроническому гепатиту С с минимальной активностью будет соответствовать показатель ИГА от одного до трех.
При слабовыраженной активности ИГА колеблется от четырех до восьми.
При умеренной активности ИГА составляет от девяти до двенадцати.
Хронический гепатит С – симптомы
Как правило, хроническая форма заболевания протекает в безжелтушных формах. Также, как и при 
остром гепатите С, хроническое заболевание преимущественно протекает бессимптомно или в малосимптомной форме.
Признаками хронического гепатита С могут быть такие неспецифические симптомы как:
- появление постоянной усталости, сонливости и вялости;
- периодическая гриппоподобная симптоматика (повышение температуры тела, мышечные боли, ощущение разбитости, раздражительность, боли в горле);
- ночная бессонница и сонливость днем;
- постоянный зуд кожных покровов (желтуха при этом может отсутствовать или проявляться только легким пожелтением склер);
- постоянная тошнота, периодическая рвота, расстройство стула, вздутие живота, тупые абдоминальные боли;
- депрессивные состояния;
- нарушения свертываемости крови (носовые или десневые кровотечения, удлинение времени и увеличение обильности менструальных кровотечений, длительное кровотечение из ран и т.д.).
При пальпации живота отмечается уплотнение и увеличение размеров печени и селезенки.
При развитии цирротического поражения печени отмечаются периферические отеки, асцит, выраженная желтушность кожи и слизистых, кровотечения, кровоподтеки и геморрагическая сыпь, появление телеангиоэктазий, выпадение волос, появление варикозного расширения пищеводных вен и т.д.
Необходимо также отметить, что для острых и хронических гепатитов С показательно развитие неспецифической внепеченочной симптоматики заболевания, что значительно затрудняет диагностику основной патологии.
Заболевание может сопровождаться неспецифическими неврологическими симптомами (васкулиты, гломерулонефриты, КПЛ, СД и т.д.).
В некоторых случаях, заболевание может сопровождаться развитием сахарных диабетов второго типа. Таких пациентов будут беспокоить зуд и сухость кожи, частые мочеиспускания, снижение иммунитета (частые бактериальные или грибковые инфекции), снижение массы тела, постоянная жажда, плохое заживление ран и т.д.
Структура и механизм повреждающего действия HCV описаны в главе 3.
Эпидемиология. Распространенность хронической HCV-инфекции варьирует от 0.5% до 2% во всем мире. Существуют области с ее высоким распространением: более 6% в Заире и Саудовской Аравии, выше 16% в изолированных поселениях Японии. В России заболеваемость гепатитом С впервые официально регистрировалась в 1994 г. и составила 3.2 на 100 тыс. населения. В 1999 г. эта цифра выросла до 19.3 на 100 тыс. населения.
В настоящее время чаще всего инфицируются HCV молодые люди, преимущественно мужчины, в возрасте около 20 лет. 38% - 40% из них заражаются при внутривенном введении наркотиков. Приблизительно у половины больных путь инфицирования HCV определенно выяснить не удается.
Пути передачи HCV. Основной путь передачи HCV – парентеральный: трансфузии, трансплантация органов от инфицированных доноров, внутривенная наркомания. Возможно инфицирование половым путем, от матери к ребенку и при бытовых контактах (см. ниже).
В прошлом HCV был основной причиной развития посттрансфузионного гепатита (минимум – 85% случаев). В пользу этой точки зрения свидетельствует тот факт, что 37% - 58% больных с ХГС старше 50 лет имеют в анамнезе переливания крови до 1990 года. В настоящее время гемотрансфузии ответственны менее, чем за 4% острых случаев гепатита С.
В течение последних 10 лет ведущим фактором риска инфицирования HCV стала внутривенная наркомания. Заражение происходит очень быстро после начала применения наркотиков: 50% - 80% наркоманов становятся anti-HCV позитивными в течение 12 месяцев от первой инъекции. Кроме того, выявлена ассоциация HCV-инфекции с интраназальным введением кокаина (например, совместное использование одной трубочки для вдыхания порошка). Риск инфицирования HCV существует при выполнении татуировок, пирсинга, маникюра и прочих подобных манипуляций.
Работники здравоохранения представляют собой группу риска инфицирования HCV . По данным американских авторов риск заражения HCV у стоматологов составляет 1.75% по сравнению с 0.14% у их пациентов. Для хирургов-стоматологов эта цифра возрастает до 9.3%.
Нозокомиальное распространение инфекции происходит при несоблюдении мер безопасности, неправильной дезинфекции и обработке медицинского оборудования.
Риск инфицирования HCV половым путем намного ниже в сравнении с HBV, ВИЧ и другими передающимися половым путем инфекциями. Моногамные пары могут не использовать методов барьерной контрацепции. Половой путь инфицирования HCV более актуален для лиц, ведущих беспорядочную половую жизнь и гомосексуалистов, его частота по данным авторов составляет 0.8% - 22%.
Перинатальное инфицирование также не имеет ведущего значения. В среднем, только 5% детей от anti-HCV позитивных матерей имеют маркеры HCV-инфекции.
Спорадические случаи (путь инфицирования выявить не удается) острого гепатита С составляют 30 – 40%.
Течение HCV-инфекции. В нескольких проспективных исследованиях показано, что у 60% - 70% от всех инфицированных HCV лиц развивается хронический гепатит с повышением сывороточных трансаминаз и виремией. Однако, реальная цифра выше, т.к. нормализация АЛТ после острой инфекции не всегда сопряжена с ее разрешением: персистенция HCV RNA наблюдается приблизительно у половины больных. Если она сохраняется более 3 или 6 месяцев, то ее спонтанное разрешение представляется мало вероятным.
Клиническая картина. У большинства пациентов с ХГС на фоне высоких сывороточных трансаминаз заболевание протекает бессимптомно. Только 6% больных ощущают слабость. Достаточно частый симптом - тупая непостоянная или связанная с положением тела боль в верхнем правом квадранте живота. Реже встречаются тошнота, потеря аппетита, кожный зуд, артралгии и миалгии. Клинические признаки поражения печени или внепеченочные знаки отсутствуют. Физикальный осмотр пациента помогает в диагнозе только на стадии ЦП.
Уровень АЛТ обычно изменяется незначительно и только у четверти больных превышает верхний лимит нормы в 2 раза. Однако колебания этого показателя могут быть очень широкими, но периоды его повышения не сопровождаются клиренсом HCV. В целом, сывороточные трансаминазы у пациентов с ХГС имеют ограниченное клиническое значение за исключением периода противовирусного лечения. Несмотря на то, что общепринято традиционное мнение о корреляции между уровнем печеночных ферментов с тяжестью гистологических изменений в ткани печени, АЛТ не является основным ориентиром для оценки воспалительной активности у конкретного больного. Только при ее десятикратном и более повышении можно достоверно предполагать существование мостовидных некрозов. Подобно этому, уровень вирусной нагрузки HCV также плохо коррелирует с гистологическими изменениями.
Проспективные и ретроспективные исследования показали, что пациенты с ХГС представляют собой группу риска развития ЦП и ГЦК. Достаточно часто прогрессирование заболевания протекает бессимптомно, и пациент обращается к врачу уже на конечной стадии патологического процесса. Однако, относительно течения ХГС мнения ученых расходятся. Одни считают, что это заболевание неизбежно прогрессирует в свою конечную стадию и потенциально летально, другие не разделяют эту точку зрения. По данным проведенных исследований частота ЦП в результате ХГС колеблется от 2.4% до 24%. В среднем, процесс формирования ЦП занимает около 20 лет, иногда удлиняясь до 50. Скорость развития цирроза в основном зависит от воспалительной активности и фиброза (гистологические признаки), и в меньшей степени от других факторов (табл. 4.8).
Таблица 4.8. Вероятность развития цирроза печени в зависимости от степени гистологических изменений.
| Диагноз при выявлении ХГС в зависимости от степени воспалительной активности | Риск развития цирроза печени (%) через | ||
| 5 лет | 10 лет | 20 лет | |
| ХГС с минимальной или слабо выраженной активностью | 7 | 7 | 30 |
| ХГС с умеренной активностью | 25 | 44 | 95 |
| Тяжелый ХГС | 68 | 100 | 100 |
| Выраженный фиброз | 58 | 100 | 100 |
ГЦК является достоверным осложнением HCV-инфекции, хотя очень редко встречается в отсутствие цирроза печени. В США и большинстве стран Европы для больных с ЦП ежегодный риск развития ГЦК составляет 1.4% . В Италии и Японии он выше и колеблется от 2.6% до 6.9%. Средняя продолжительность развития ГЦК для больных с HCV-инфекцией составляет 28 – 29 лет.
Другие факторы, способствующие прогрессированию HCV-инфекции.
Алкоголь. Ассоциация между алкогольным повреждением печени и HCV-инфекцией впервые была отмечена в эпидемиологических исследованиях по изучению выживаемости носителей anti-HCV. В настоящее время четко определено, что регулярный прием алкоголя увеличивает повреждение печени у лиц с HCV-инфекцией. Механизм этого процесса остается не вполне ясным: усиливает алкоголь репликацию HCV, или является дополнительным фактором повреждения печени. Однако, прием алкоголя лицами, инфицированными HCV, запрещается.
Роль таких факторов окружающей среды, как токсины, курение и т.д. четко не доказана в прогрессировании HCV.
Возраст может играть роль в прогрессировании заболевания, если инфицирование произошло до 50-55 лет.
Предварительные данные свидетельствуют о том, что фенотип HLA DRB1 может отвечать за восприимчивость к инфекции, а другие фенотипы играют роль в регуляции репликации HCV.
Такие факторы, как этническая принадлежность требуют дальнейших исследований, так как прогрессирование заболевания и развитие ГЦК чаще всего встречается в Японии и Италии.
Есть предположения, что женщины реже болеют тяжелыми формами HCV-инфекции, но этот факт требует дальнейших исследований.
Роль генотипа вируса в прогрессии заболевания обсуждается.
Морфологические признаки ХГС. Для этой формы довольно характерны участки крупнокапельной жировой дистрофии гепатоцитов (рис. 4.9), плотное расположение, агрегация лимфоидных клеток в портальных трактах с образованием в части случаев лимфоидных узелков ( с или без центров размножения) (рис. 4.10), негнойный холангит с лимфоидной и плазмоклеточной инфильтрацией стенок протоков. Клеточная инфильтрация перипортальной зоны наблюдается часто (рис. 4.11), но ступенчатые некрозы выражены обычно довольно слабо. Мостовидные некрозы наблюдаются нечасто. Несмотря на относительно слабую выраженность некротических и воспалительных изменений, отмечается тенденция к прогрессированию фиброза, нередко приводящая к циррозу (рис. 4.12, 4.13). Этому, возможно, способствуют быстро протекающие очаговые некротически-воспалительные изменения в дольках. Для идентификации антигенов вируса гепатита С используют полимеразную цепную реакцию.
Рис. 4.9. Хронический вирусный гепатит B (биоптат печени, окраска г/э, х200). Расширение, деформация, фибриоз портального тракта, выраженная лимфоидная инфильтрация с распространением инфильтрата на периферию дольки. Рядом - небольшой участок крупнокапельной жировой дистрофии гепатоцитов
Рис. 4.10. Хронический вирусный гепатит C (биоптат печени, окраска по Ван Гизону, х200). Фиброзные септы окружают формирующуюся ложную дольку. В одной из септ виден лимфоидный узелок
Рис. 4.11. Хронический вирусный гепатит C (биоптат печени, окраска г/э, х200). Портальный тракт со слабой лимфо-гистиоцитарной инфильтрацией, без фиброзных изменений. Минимальная активность гепатита
Рис. 4.12. Хронический вирусный гепатит C (биоптат печени,). Фиброзная порто-портальная септа. В портальном тракте - выраженная лимфо-гистиоцитарная инфильтрация с аггрегацией лимфоидных элементов
Рис. 4.13. Хронический вирусный гепатит C (биоптат печени, окраска по Ван Гизону, х200). Фиброзные изменения и выраженная клеточная инфильтрация портального тракта и периферии дольки с развитием ступенчатого некроза. Ложная долька слева. Гидропическая дистрофия гепатоцитов.
Внепеченочные проявления HCV. Внепеченочные проявления HCV-инфекции перечислены в табл. 4.9, истинный патогенез их развития не известен. Предполагается, что большинство из них иммуноопосредованы и проявляют себя через следующие события: индукция моноклональных или поликлональных лимфоцитов, отложение в тканях иммунных комплексов, образование аутоантител или активация специфических лимфоцитов, эффекты вирусиндуцированых цитокинов или высвобождение медиаторов воспаления и.д.
Таблица 4.9. Внепеченочные проявления HCV-инфекции.
| Механизм развития | Клинические проявления |
|---|---|
| Продукция или отложение иммуноглобулинов |
|
| Аутоиммунный |
|
| Неизвестный механизм |
|
У пациентов с ХГС часто обнаруживают различные аутоантитела. Антиядерный фактор (ANF), антитела к гладкой мускулатуре (SMA), антитела к щитовидной железе встречаются в 40-65% случаев. Однако, их присутствие не влияет ни на клинические проявления, ни на течение заболевания и ответ на противовирусную терапию. Антитела к печеночно-почечным микросомам-1(anti-LKM-1) заслуживают особого внимания, т.к. считаются маркером аутоиммунного гепатита 2 типа. Однако, при исследовании европейских пациентов с anti-LKM-1 в 48% - 88% случаев у них были обнаружены anti-HCV. Более того, выявлено несколько очень важных различий между пациентами позитивными к anti-LKM-1 и anti-HCV и позитивными только к anti-LKM-1 (аутоиммунный гепатит тип 2). У пациентов с аутоиммунным гепатитом 2 типа anti-LKM-1 реагируют с сегментом 33АА цитохрома Р450 IID6, в то время как у anti-HCV-позитивных пациентов anti-LKM-1 связываются с клеточным протеином GOR 47-1.Iia. Это предполагает молекулярную мимкрию между Р450 IID6 и HCV, хотя гомологичных эпитопов не обнаружено. В заключение необходимо отметить, что иногда у пациентов с аутоиммунным гепатитом 1 типа и высоким уровнем гаммаглобулинов встречается ложно позитивный тест на анти-HCV.
Смешанная криоглобулинемия относится к лимфопролиферативным расстройствам. В ее основе лежит отложение иммунных комплексов в сосудах мелкого и среднего калибра. Наиболее часто она проявляется триадой симптомов: пальпируемой пурпурой, артралгиями и слабостью. Однако, в патологической процесс могут быть вовлечены различные органы и нервная система. В последние годы отмечена четкая связь смешанной криоглобулинемии с HCV-инфекцией. Anti-HCV и HCV RNA выявляют в 42-54% и 84% соответственно у больных со смешанной криоглобулинемией II типа. Криоглобулины обнаруживают у 19 – 54% больных с гепатитом С, особенно, на стадии цирроза. Однако, клиническая симптоматика имеется только в 25% случаев. Более часто криоглобулины встречаются у пациентов с высокой вирусной нагрузкой, генотип не имеет клинического значения. Лечение ИФ приводит к уменьшению или исчезновению криоглобулинов, кожных и других симптомов. Клиническое улучшение не всегда сочетается с вирусологическим ответом и наоборот. Однако, положительный вирусологический ответ и нормализация АЛТ сочетаются с исчезновением криоглобулинов, и, в свою очередь рецидив виремии часто сочетается с рецидивом криоглобулинемии.
Мембранозный гломерулонефрит. HCV четко ассоциируется с развитием мембранопролиферативного гломерулонефрита и нефротического синдрома. Anti-HCV и HCV RNA у таких пациентов обнаруживаются в циркулирующих иммунных комплексах; их депозиты, криоглобулиноподобные структуры и сердцевинный протеин HCV локализуются в гломерулах. ИФ-терапия часто приводит к уменьшению протеинурии, однако, рецидив виремии сочетается с обострением гломерулонефрита. Есть предположения о том, что в таких ситуациях высокие дозы ИФ более эффективны.
Лимфома. Получены данные о широком распространении HCV у больных с В-клеточной не-Ходжкинской лимфомой (20 – 40%). Также описана ассоциация HCV с MALT-лимфомами. Есть результаты об эффективности лечения ИФ HCV-ассоциированных лимфом, однако, этот опыт ограничен.
Аутоиммунные расстройства встречаются в среднем у 23% больных с HCV, ассоциации с генотипом вируса не отмечается.
Наиболее часто наблюдаются расстройства со стороны щитовидной железы. Антитела к щитовидной железе встречаются в 5.2-12.5% случаев. Среди расстройств функции преобладает гипотироидизм (3.1 – 5.5%), преимущественно - у пожилых женщин и пациентов с высоким титром антител к пероксидазе. Лечение ИФ, в свою очередь, может индуцировать заболевание щитовидной железы и выработку к ней антител. Однако, прекращение лечения останавливает этот процесс.
Синдром Съегрена (сухой синдром) связан с прогрессирующей деструкцией экзокринных желез (слюнных и слезных) в связи с их хронической лимфоцитарной инфильтрацией активированными Т- и иногда – В-клетками. HCV-инфекция не связана с первичным синдромом Съегрена, однако, в одном из исследований у 57% больных с ХГС был обнаружен лимфоцитарный сиалоденит, подобный таковому при синдроме Съегрена.
Аутоиммунная идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура. У 10-19% больных с аутоиммунной идиопатической тромбоцитопенической пурпурой обнаруживаются anti-HCV. Причинно-следственные связи этих состояний находятся в процессе исследований.
Плоский лишай (Lichen planus). Anti-HCV присутствуют у 10-38% с этой патологией. Механизм ассоциации HCV с Lichen planus не ясен. В процессе ИФ-терапии часто наблюдается обострение Lichen planus.
Поздняя кожная порфирия. Причиной поздней кожной порфирии является снижение активности уропорфириноген декарбоксилазы. Прием алкоголя, эстрогенов и перегрузка железом приводят к клиническим проявлениям этого патологического состояния. Поздняя кожная порфирия ассоциируется с алкогольной болезнью печени и гемосидерозом. Сообщается о выявлении anti-HCV у 62-91% больных с поздней кожной порфирией, что заставляет рассматривать anti-HCV как важнейший фактор развития этого заболевания, хотя конкретная роль HCV в его патогенезе в настоящее время не ясна.
Читайте также:
