Консенсус по гепатиту с
Е.В. Винницкая (1), Ю.Г. Сандлер (1), Д.Т. Абдурахманов (2), И.Г. Бакулин (3), Е.А. Белоусова (8), А.О. Буеверов (2), Э.З. Бурневич (2), Р.Б. Гудкова (1), М.Г. Ефанов (1), Е.Ю. Еремина (9), Т.М. Игнатова (2), Л.Ю. Ильченко (6), Т.Н. Лопаткина (2), И.Г. Никитин (6), М.С. Наврузбеков (5), А.И. Парфенов (1), А.И. Павлов (10), А.С. Потапов (2), С.Д. Подымова (1), К.Л. Райхельсон (4), А.Р. Рейзис (11), Д.Л. Ротин (1), Р.Г. Сайфутдинов (7), В.Л. Сюткин (5), Т.В. Строкова (2), С.Г. Хомерики (1), Т.Ю. Хайменова (1)
1. Shaneyfelt T.M., Mayo-Smith M.F., Rothwangl J. Are guidelines following guidelines? The methodological quality of clinical practice guidelines in the peer-reviewed medical literature. JAMA. 1999;281:1900–905.
3. Ивашкин В.Т., Буеверов А.О. Аутоиммунные заболевания печени в практике клинициста. 2-е изд. М., 2011.
4. Liberal R., Vergani D., Mieli-Vergani G. Update on autoimmune hepatitis. J. Clin. Transl. Hepatol. 2015;3(1):42–52.
5. Mendizabal M., Marciano S., Videla M.G., et al. Fulminant presentation of autoimmune hepatitis: clinical features and early predictors of corticosteroid treatment failure. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2015;27:644–48.
6. Gassert D.J., Garcia H., Tanaka K., Reinus J.F. Corticosteroid-responsive cryptogenic chronic hepatitis: evidence for seronegative autoimmune hepatitis. Dig. Dis. Sci. 2007;52:2433–37.
7. Буеверов А.О. Серонегативный аутоиммуный гепатит. Рос. журн. гастроэнтерологии гепатологии, колопроктологии. 2017;27(2):27–3.
8. Yilmaz B., Unlud O., Evcenb R., Ugurluogluc C. Acute onset seronegative autoimmune hepatitis: are simplified diagnostic criteria sufficient? Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2016;28(5):607–8.
9. Gleeson D., Heneghan M.A. British Society of Gastroenterology. British Society of Gastroenterology (BSG) guidelines for management of autoimmune hepatitis. Gut. 2011;60:1611–29.
10. Manns M.P., Czaja A.J., Gorham J.D., Krawitt E.L., Mieli-Vergani G., Vergani D., Vierling J.M. Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis. AASLD Practice Guidelines. Hepatology. 2010;51(6):2193–213.
11. Gleeson D., Heneghan M.A. British Society of Gastroenterology (BSG) guidelines for management of autoimmune hepatitis. Gut. 2011;60:1611–29.
12. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis. J. Hepatol. 2015;63:971–1004.
13. Tannapfel A., Dienes H.P., Lohse A.W. The indications for liver biopsy. Dtsch. Arztebl. Int. 2012;109(27–28):477–83.
14. Johnson P.J., McFarlane I.G. Meeting report: International Autoimmune Hepatitis Group. Hepatology. 1993;18:998–1005.
15. Alvarez F., Berg P.A., Bianchi F.B., Bianchi L., Burroughs A.K., Cancado E.L., et al. International Autoimmune Hepatitis Group Report: review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. J. Hepatol. 1999;31(5):929–38.
16. Hennes E.M., Zeniya M., Czaja A.J., Pares A., Dalekos G.N., Krawitt E.L., et al. Simplified criteria for the diagnosis of autoimmune hepatitis. Hepatology. 2008;48(1):169–76.
17. Lamers M.M., van Oijen M.G., Pronk M., Drenth J.P. Treatment options for autoimmune hepatitis: a systematic review of randomized controlled trials. J. Hepatol. 2010;53(1):191–98.
19. Selvarajah V., Montano‐loza A.J., Czaja A.J. Systematic review: managing suboptimal treatment responses in autoimmune hepatitis with conventional and nonstandard drugs. Alimentary pharmacology and therapeutics. 2012;36(8):691–707.
20. Sebode M., Schramm C. AIH: Which Alternative for Difficult-to-Treat Patients? Dig. Dis. 2015;33(Suppl. 2):83–7.
21. Parker R., Oo Y.H., Adams D.H. Management of patients with difficult autoimmune hepatitis. Therap. Adv. Gastroenterol. 2012;5(6):421–37.
22. Czaja A.J. Rapidity of treatment response and outcome in type 1 autoimmune hepatitis. J. Hepatol. 2009;51:161–67.
23. Dhaliwal H., McFarlane E., Gleeson D., Lennard L. PTU-108 Azathioprine Pharmacogenetics in Autoimmune Hepatitis. Gut. BMJ. 2012;62(Suppl. 1).
24. Use of laboratory testing to guide 6-mercaptopurine/azathioprine therapy. Gastroenterology. 2004;127(5):1558–64.
25. Yeoman A.D., Westbrook R.H., Zen Y., et al. Prognosis of acute severe autoimmune hepatitis (AS-AIH): the role of corticosteroids in modifying outcome. J. Hepatol. 2014;61:876.
26. Hviid A., Molgaard-Nielsen D. Corticosteroid use during pregnancy and risk of orofacial clefts. Canadian Medical Association or its licensors. 2011;183(7):796–804.
27. Werner M., Bjornsson E., Prytz H., Lindgren S., Almer S., Broome U., et al. Autoimmune hepatitis among fertile women: strategies during pregnancy and breastfeeding? Scand. J. Gastroenterol. 2007;42(8):986–91.
28. Terrabuio D.R., Abrantes-Lemos C.P., Carrilho F.J., Cancado E.L. Follow-up of pregnant women with autoimmune hepatitis: the disease behavior along with maternal and fetal outcomes. J. Clin. Gastroenterol. 2009;43(4):350–56.
29. Westbrook R.H., Yeoman A.D., Kriese S., Heneghan M.A. Outcomes of pregnancy in women with autoimmune hepatitis. J. Autoimmun. 2012;38: 239–44.
30. Akbari M., Shah S., Velayos F.S., Mahadevan U., Cheifetz A.S. Systematic review and meta-analysis on the effects of thiopurines on birth outcomes from female and male patients with inflammatory bowel disease. Inflamm. Bowel. Dis. 2013;19:15–22.
31. Westbrook R.H., Yeoman A.D., Kriese S. Outcomes of pregnancy in women with autoimmune hepatitis. J. Autoimmun. 2012;38(2–3):239–44 .
32. de Meij T.G., Jharap B., Kneepkens C.M.. Long-term follow-up of children exposed intrauterine to maternal thiopurine therapy during pregnancy in females with inflammatory bowel disease. Dutch Initiative on Crohn and Colitis. Aliment. Pharmacol. Ther. 2013;38(1):38–43.
33. Chen J., Eslick G.D., Weltman M. Systematic review with meta-analysis: clinical manifestations and management of autoimmune hepatitis in the elderly. Aliment. Pharmacol. Ther. 2014;39(2):117–24.
34. Muratori P., Lalanne C., Barbato E., Fabbri A., Cassani F., Lenzi M., Muratori L. Features and Progression of Asymptomatic Autoimmune Hepatitis in Italy. Clinical. Gastroenterol. Hepatol. 2016;14–1;139–46.
Многолетнее течение HCV инфекции можно разделить на три последовательные фазы — острую, латентную и реактивации.
Острая фаза большей частью остается нераспознанной. Самочувствие больных удовлетворительное, жалобы не возникают, сохраняется трудоспособность, желтухи нет. Соответственно не возникает повода для обращения за медицинской помощью. Вместе с тем, при целенаправленном обследовании уже в эту фазу может быть выявлено нерезко выраженное увеличение печени, как правило, без сочетанного увеличения селезенки. Через 7-8 недель после заражения фиксируется первый пик повышения АлАТ, знаменующий окончание инкубации. Сероконверсия с появлением в крови специфических антител наступает позже. Сроки первичного выявления варьируют в широких пределах от 5 до 50 недель после заражения, в среднем через 15-20 недель. Это определяет значительную частоту отрицательных результатов индикации анти-HCV — до 10% у больных ВГС с подтверждением диагноза обнаружением HCV-РНК.
Острый гепатит регистрируется в 10-20%, относительно чаще при посттрансфузионном заражении, чем при спорадическом. Указания о переливании крови и дате ее проведения способствуют более целенаправленной оценке микросимптомов и биохимических сдвигов, позволяют уточнить продолжительность инкубации. Большей частью она составляет 7-8 недель с возможными колебаниями от 3-4 недель до 4-6 месяцев и больше. Клиническая симптоматика скудная. Больные отмечают слабость, вялость, быструю утомляемость, ухудшение аппетита, снижение толерантности к пищевым нагрузкам, иногда ощущение тяжести в правом подреберье. Форма болезни чаще безжелтушная, реже с желтухой малой интенсивности (субиктеричность склер, слизистой неба, легкое окрашивание кожных покровов, транзиторная холурия и ахолия). Признаки интоксикации выражены незначительно, течение болезни легкое. Закономерно повышается АлАТ, чаще с повторными пиками, реже постоянно. Степень повышения большей частью значительная с превышением нормы в 5-10 раз и больше. При желтушной форме гипертрансаминаземия сочетается с незначительным увеличением общего содержания билирубина и его прямой фракции. Методом ПЦР в крови обнаруживается HCV-РНК при нередко еще отрицательных результатах индикации анти-HCV.
Острый HCV, латентный или клинически манифестный, может закончиться выздоровлением с элиминацией вируса. Этому большей частью соответствует и нормализация АлАТ. Однако, соотношение между результатами динамического контроля за HCV-РНК и АлАТ далеко не абсолютно. Нередко гиперферментемия сохраняется и после исчезновения HCV-РНК. И, наоборот, нормальный уровень АлАТ необязательно свидетельствует о прекращении вирусемии. Поэтому нормализация АлАТ, сама по себе, при отсутствии контроля за HCV-РНК не характеризует окончание инфекционного процесса. Динамика анти-HCV в этом отношении также малоинформативна. Истинных реконвалесцентов после острого ВГС не много. У значительно больше части больных острая фаза сменяется латентной с многолетним персистированием инфекционного процесса.
Фульминантный гепатит регистрируется преимущественно на Дальнем Востоке (Япония, Тайвань), в Европе и США крайне редко, что, по-видимому, связано с генотипическими различиями HCV (Ohnishi H. et al., 1993). Несколько чаще регистрируется субфульминантный вариант ВГС. При использовании ПЦР обнаруживается HCV-РНК в сыворотке крови и ткани печени.
Фаза реактивации соответствует началу клинически манифестной стадии ВГС с последовательным развитием хронического гепатита, цирроза печени, гепатокарциномы. Характеризуется стабильной вирусемией, большей частью с высоким содержанием HCV-РНК.
Хронический гепатит представляет основную клиническую форму HCV инфекции. Регистрируется преимущественно у взрослых. В проспективных исследованиях по данным динамического контроля хронизация после острого ВГС регистрируется более чем у половины больных (Горбарец И.П. и др., 1995). Согласно данным J. Bukh et al. (1995) частота хронизации при ВГС может достигать 75-80%. Преимущественно формирование хронического ВГС установлено у алкоголиков, особенно при инфицировании HCV-1в. Эти данные подтверждают определяющее значение HCV-инфекции при формировании хронических болезней печени.
Хронический гепатит нередко дебютирует гиперферментемией, стабильной или чаще перемежающейся, при отсутствии клинических, субъективных или объективных, проявлений болезни. При клинически манифестной фазе особенно характерны признаки астении. Больные предъявляют жалобы на быструю утомляемость, слабость, недомогание, прогрессирующее снижение трудоспособности, нарушение сна. При этом характерны также ухудшение аппетита, похудание. Основным объективным признаком является увеличение и уплотнение печени, нередко в сочетании с увеличением селезенки. Эта фаза заболевания протекает преимущественно без желтухи. Иногда отмечается повторный субфебрилитет. Характерны обострения, всегда знаменующиеся дальнейшим повышением АлАТ. Причем колебания АлАТ в известной мере корреллируют с уровнем вирусемии. В фазу ремиссии содержание АлАТ снижается, однако нормального уровня не достигает. В литературе приводятся указания о закономерном увеличении содержания гаммаглутамилтрансферазы. Закономерно повышается содержание гаммаглобулина. Результаты индикации анти-HCV стабильно положительны.
Цирроз печени развивается у 20-25% больных хроническим ВГС, а при гистологическом контроле биоптатов печени — у 50%. В США число больных циррозом печени, вызванным HCV, составляет, примерно, 15.000 в год, что существенно больше, чем при хроническом HBV.
К циррозу печени может привести хронический HCV, вызванный разными генотипами . Установлена преимущественная частота развития цирроза при ВГС, вызванном HCV-генотипом 1в.
В преимущественном формировании цирроза печени определенное значение имеет наличие сопутствующей патологии, в частности, хронического алкогольного поражения печени. Определенное значение в прогнозировании угрозы формирования цирроза печени имеет также контроль за анти-HCV NS4. В группе больных с положительными результатами индикации этих антител цирроз печени регистрировался чаще, чем при их отсутствии. Из неспецифических показателей, как и при хроническом HBV, прогностическое значение имеет констатация повышения АсАТ с увеличением коеффициента АсАТ/АлАТ.
HCV-цирроз печени по своей характеристике не активный, в течение многих лет остается компенсированным. Так, даже при 15-летнем наблюдении признаки портальной гипертензии были установлены только у 9% больных. Клинические проявления те же, что и при циррозах печени, вызванных HBV и HDV. У многих больных HCV-цирроз первично диагностируется по данным гистологического исследования биоптатов печени.
HCV, как и HBV, представляет важнейшую этиологическую причину формирования гепатокарциномы. Причем в некоторых регионах мира доля HCV инфекции в этом отношении является ведущей, достигает 75%. Остается невыясненным механизм карциногенеза при HCV-инфекции. Во всяком случае он отличается от онкогенного действия HBV. HCV не содержит обратной транскриптазы и не интегрирует с геномом гепатоцитов (Львов Д.К., 1994). Вместе с тем, как было отмечено, именно интеграция вируса представляет ключевое звено карциногенеза при HBV-инфекции, инициирующее дисплазию и последующее перерождение печеночных клеток. HCV не содержит X гена и трансактивируемого фактора роста (TGFа), также играющих важную роль в процессах малигнизации при хронической HBV-инфекции.
Наконец, у больных HCV-гепатокарциномой, также в отличие от HBV-инфекции, вирус локализуется только в цитоплазме гепатоцитов и отсутствует в ядрах, не отмечено и накопление a -фетопротеина. Эти данные послужили даже основанием допустить, что HCV принадлежит не самостоятельная, а вспомогательная роль кокарциногена. Действительно, у больных хроническим гепатитом и циррозом печени нередко выявляется сочетание маркеров обоих вирусов. Причем доказано, что ассоциация HBV/HCV чаще приводит к гепатокарциноме, чем каждый из вирусов в отдельности. Согласно материалам VIII конгресса по вирусным гепатитам, среди больных хроническими гепатитами при индикации маркеров HCV гепатокарцинома регистрируется в 10%, HBV — в 15%, а в сочетании HBV/HCV — в 27%.
Общая продолжительность: 21:51
Александр Сергеевич Трухманов, доктор медицинских наук, профессор:
Елена Николаевна Широкова, доктор медицинских наук, доцент:
- Большое спасибо, Александр Сергеевич.
Разрешите представить вам современное состояние вопроса по диагностике и лечению первичного билиарного цирроза и первичного склерозирующего холангита.
Прежде всего, определимся, что из себя представляет первичный билиарный цирроз. Это хроническое холестатическое заболевание печени, которое в основе имеет имунно-опосредованную деструкцию мелких внутрипеченочных желчных протоков. Характерным признаком является наличие антимитохондриальных антител.
Факторами риска следует считать наличие аутоиммунных заболеваний печени в семье, курение (как пассивное, так и активное), а также рецидивирующую инфекцию мочевыводящих путей.
Заболеваемость первичным билиарным циррозом составляет от 15 до 400 случаев на один миллион населения. Подавляющее число больных первичным билиарным циррозом – около 90% – это женщины. Средний возраст манифестации заболевания составляет 50 лет.
В настоящее время практически у половины пациентов заболевание диагностируют в бессимптомной стадии. При отсутствии адекватного лечения через 10 – 20 лет у больных может развиться цирроз печени и печеночная недостаточность.
Характерным признаком первичного билиарного цирроза является кожный зуд. Даже чаще чем кожный зуд у больных встречается слабость. Причем нет корреляции слабости с выраженностью гистологических проявлений, с выраженностью биохимических показателей активности и с возрастом пациента.
У половины пациентов может быть желтуха. Характерно наличие сопутствующих аутоиммунных заболеваний, таких как аутоиммунное поражение щитовидной железы, аутоиммунный тиреоидит, синдром Рейно.
В ряде случаев мы встречаемся с выраженной гиперпигментацией кожи, наличием ксантелазм и ксантом.
У 60-ти % пациентов, как правило, увеличена в размерах печень. По данным биохимических проб определяется холестаз. Наличие антимитохондриальных антител в титре 1:40 и более является характерным признаком.
Что качается морфологических данных, то определяющим является наличие негнойного деструктивного холангита.
На этом слайде вы видите фотографию нашей пациентки, которая страдает первичным билиарным циррозом. Выраженные ксантелазмы и ксантомы, которые встречаются реже. Примерно у 10-ти пациентов с выраженным холестазом они располагаются на тыльной поверхности кистей и на уровне локтевого сгиба. Это обусловлено повышением уровня холестерина в сыворотке крови более 400 мг/дл, если это наблюдается на протяжении более трех месяцев.
Итак, какие основные диагностические критерии первичного билиарного цирроза. Это повышение уровня щелочного фосфатаза (ЩФ) и гаммаглутамилтранспептидазы, наличие антимитохондриальных антител фракции М2, направленные к Е2-компоненту пируват-дегидрогеназного комплекса. Это наличие деструктивного холангита, лимфоцитарной инфильтрации.
В ряде случаев приблизительно у 10 – 20-ти больных, которые страдают первичным билиарным циррозом, мы сталкиваемся с ситуацией, когда есть черты и аутоиммунного гепатита. Речь идет о так называемом феномене перекреста. Синдром перекреста – сочетание признаков и аутоиммунного гепатита и первичного билиарного цирроза.
Считается, что для постановки данного диагноза необходимо наличие двух из перечисленных здесь трех критериев для каждого заболевания.
Для первичного билиарного цирроза это:
- повышение уровня щелочного фосфатаза более чем в 2 раза от верхней границы нормы, либо уровня гамма-глютамилтранспептидаза более чем в 5 раз от верхней границы нормы;
- наличие антимитохондриальных антител в титре 1:40 и выше;
- наличие негнойного деструктивного холангита по данным биопсии печени.
Для аутоиммунного гепатита наличие следующих критериев:
- повышение уровня аланинаминовой трансаминазы более чем в 5 раз от верхней границы нормы;
- повышение уровня иммуноглобулина класса G более чем в 2 раза либо и наличие антител в гладкой мускулатуре в диагностическом титре 1:80;
- по данным биопсии печени важно определение перипортальных или перисептальных ступенчатых некрозов.
Гистологический препарат. Это ткань печени нашей пациентки, которая страдает синдромом перекреста (первичный билиарный цирроз и аутоиммунный гепатит). Здесь выраженная лимфогистоцитарная инфильтрация в портальном тракте, в центре наличие ступенчатых некрозов. Чуть правее неравномерно расширенный просвет желточного протока (явление пролиферации дуктов).
Уровень щелочного фосфатаза (ЩФ) должен быть меньше или равен трехкратному лимиту нормы. Уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ) должен быть меньше или две нормы.
Минимальный терапевтический эффект был отмечен у больных четвертой (последней) стадии заболевания на стадии цирроза печени, что согласуется с данными международных исследований.
Если же ответа нет, и наблюдаются признаки перекреста с аутоиммунным гепатитом, явления лобулярного гепатита, повышение уровня аспарагиновой трансаминазы, либо другая ситуация, то получается субоптимальный биохимический ответ. Полного ответа, которого мы ожидали, мы не получаем. Это практически треть пациентов.
Если ответа нет, то сейчас рассматривается вопрос о возможности применения фибратов. Продолжительность этого курса в настоящий момент пока не определена. Предполагаемая доза 200 мг препарата в сутки.
У 60-ти % наших пациентов наблюдался полный ответ, и более четверти демонстрировали частичный ответ на терапию.
И второе направление – это агонисты PPAR?. Это фибраты. Они обладают противовоспалительным и иммуномодулирующим свойством. В настоящий момент активно изучаются.
Второе направление моего сегодняшнего сообщения – это первичный склерозирующий холангит. Это также хроническое холестатическое заболевание печени, которое характеризуется диффузным воспалением и фиброзом внутри- и внепеченочных желчных протоков.
В отличие от первичного билиарного цирроза первичным склерозирующим холангитом болеют преимущественно мужчины. Соотношение мужчин к женщинам 2:1. Как правило, диагностируется заболевание у больных в возрасте 40 лет. Крайне редко – у детей. В 60 – 80-ти % случаев есть сочетание первичного склерозирующего холангита с воспалительными заболеваниями кишечника. 80 % – это больные с неспецифическим язвенным колитом, 10 – 15% – это болезнь Крона.
Возможны различные клинические варианты дебюта первичного склерозирующего холангита. Это может быть бессимптомное повышение уровня печеночных проб. Больной проходит обследование в рамках диспансеризации и у него фиксируют повышенные маркеры синдрома холестаза.
Либо это классическая манифестация (кожный зуд, слабость, желтуха). Либо это могут быть маркеры рецидивирующего бактериального холангита. Либо диагностика проходит уже на стадии осложнения холестаза. Либо на стадии осложнения портальной гипертензии, когда дебют происходит кровотечением из варикозно расширенных вен пищевода.
Чаще всего мы фиксируем повышение уровня щелочной фосфатазы. Как правило, это стопроцентная находка при биохимическом исследовании крови. Аспарагиновая и аланиновая трансаминазы повышены практически у 90 % больных. Гамма-глутамилтрансфераза в 85-ти % случаев.
Антинейтрофильные цитоплазматические антитела (ANCA) обнаруживаются в 65 – 70-ти % случаев (особенно, если у больного есть еще неспецифический язвенный колит). У 60-ти % может быть повышен билирубин. Антитела в гладкой мускулатуре, антинуклеарный фактор мы встречаем приблизительно у половины пациентов.
Основные диагностические критерии первичного склерозирующего холангита. Это наличие хронического холестаза, то есть повышение уровня гамма-глутамилтранспептидаза, щелочной фосфатазы, люцинаминопептидазы (ЛАП). Это данные эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии или магнито-резонансной холангиографии. Конечно, исключение причин вторичного склерозирующего холангита.
Изменения, которые типичны при проведении холангиографии. Это наличие диффузных мультифакальных кольцевидных стриктур, которые чередуются с участками нормальных или слегка делятированных протоков. Наличие коротких тяжеобразных стриктур или мешотчатых выпячиваний, которые напоминают дивертикулы.
Данные эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии. Стрелочками отмечены стриктуры внепеченочных желчных протоков.
Магнито-резонансная холангиограмма пациентки 72-х лет, которая страдает первичным склерозирующим холангитом. Верхняя стрелка демонстрирует сужение на уровне переднего правого печеночного протока, а нижняя стрелка указывает на то место, где должен быть виден общий печеночный проток. Отсутствие визуализации говорит о наличии стриктуры.
Если у вас не вызывает сомнения диагноз первичного склерозирующего холангита, есть типичные биохимические признаки, типичные данные холангиограммы, то в этом случае морфологическая верификация может подождать.
Если у вас есть подозрения, что есть синдром перекреста в сочетании с аутоиммунным гепатитом, либо вы подозреваете склерозирующий холангит в малых протоках (когда отсутствуют характерные холангиографические данные), то здесь, безусловно, решающее слово за биопсией печени.
По данным пилотного исследования Mitchell была отмечена хорошая переносимость препарата в дозе 20 мг/кг/день. Было отмечено улучшение печеночных проб. В США проводилось большое представительное исследование, в котором приняли участие 150 пациентов. Была более высокая доза препарата (28 – 30 мг/кг/день). На протяжении пяти лет больные должны были принимать данный препарат.
По данным обзора Cochrane, который был опубликован в этом году, считается, что в настоящее время нет доказательной базы для того, чтобы рекомендовать терапию желчными кислотами, но и также для того, чтобы ее не назначать. Ясно, что терапия желчными кислотами значительно улучшает биохимические тесты, но требуются новые рандомизированные исследования, которые позволят более обоснованно подойти к назначению препарата.
Вирус гепатита С обладает высокой мутационной изменчивостью, поэтому производство вакцины затруднено. Помимо этого, вирус обладает высокими адаптационными способностями, способен ускользать от иммунной системы и длительно находиться в организме, было доказано его размножение не только в клетках печени, но и в лимфатических узлах, костном мозге и селезнке. В современной классификации различают 6 основных генотипов и большое количество субтипов вируса, в России преобладает генотип 1b (встречается в 70-85% зарегистрированных случаев), отличается высоким процентом формирования цирроза и устойчивости к лечению.
Основной механизм заражения – парентеральный, т.е. заражение происходит при контакте с кровью или биологическими жидкостями больного (или носителя) как и в случае с гепатитом В. Источниками инфекции являются больные острой и хронической формой гепатита С. Максимальную опасность представляют лица, переболевшие в скрытой форме, носители РНК вируса в крови. В отличие от гепатита В, риск заражения в быту, при половых контактах и при рождении от инфицированной матери относительно низок. Реже происходит и профессиональное заражение медицинских работников.
Инфицирование человека возможно при переливании ему зараженной крови и ее препаратов (плазмы и др.), а также при многократном использовании инъекционных игл и канюль. Введение обязательного контроля переливаемых крови и ее компонентов привело к уменьшению частоты развития посттрансфузионного гепатита С. Риск заражения главным образом связан с нахождением донора к моменту забора крови в остром раннем периоде скрыто протекающего гепатита, диагноз которого не может быть подтвержден с помощью обычных скрининговых тестов. Сохраняется высокий риск передачи вируса гепатита С при проведении сеансов гемодиализа, инъекциях, акупунктуре, пирсинге, маникюра, нанесении татуировок. Очень высока распространенность гепатита С среди наркоманов. Возможно заражение сразу несколькими генетически отличающимися типами вируса.
Инкубационный период в среднем длится 6-8 недель, максимум до 26 недель. Острая фаза заболевания часто протекает бессимптомно, в результате гепатит С диагностируется случайно, уже на поздних стадиях, в процессе очередного медицинского осмотра. Клиническое течение стерто, лишь 20-30% больных жалуются на необъяснимую слабость, постоянную утомляемость, незначительную потерю веса, снижение аппетита, ощущение тяжести и дискомфорта в правом боку. Яркая клиническая картина наблюдается у пациентов, получивших одномоментно большую инфицирующую дозу, например при гемотрансфузии или после трансплантации.
У подавляющего числа больных острая форма переходит в хроническую. Отличительной особенностью течения хронического гепатита С является развитие внепеченочных проявлений. Помимо развития цирроза и рака печени была доказана связь хронического гепатита С с развитием В-клеточной лимфомы, поражением эндокринных желез, органов зрения, кожи, мышц, суставов, нервной системы.
Люди, у которых при обследовании в крови впервые выявлены антитела против гепатита С (anti-HCV IgG) и (или) РНК вируса, в течение 3 дней направляются врачом, назначившим обследование, к врачу-инфекционисту для постановки на диспансерный учет, проведения комплексного обследования, установления диагноза и определения тактики лечения. После выздоровления человек освобождается от тяжелой физической работы на 6-12 месяцев. За лицами, контактировавшими с выявленным больным, должно быть установлено медицинское наблюдение на 6 месяцев со сдачей необходимых анализов.
Учитывая отсутствие специфической профилактики (вакцины нет), необходимо помнить следующие меры безопасности:
Важно пользоваться только индивидуальными предметами личной гигиены (бритвами, зубными щетками, маникюрными ножницами);
Использовать средства барьерной защиты (презерватив);
При выявлении гепатита С необходимо обследовать партнера и находится под медицинским наблюдением, выполнять все назначения лечащего врача;
При проведении медицинских и немедицинских манипуляций быть бдительными, пользоваться только стерильным инструментарием;
Планируя беременность, находиться под наблюдением врача и сдать все необходимые анализы.
Структура и механизм повреждающего действия HCV описаны в главе 3.
Эпидемиология. Распространенность хронической HCV-инфекции варьирует от 0.5% до 2% во всем мире. Существуют области с ее высоким распространением: более 6% в Заире и Саудовской Аравии, выше 16% в изолированных поселениях Японии. В России заболеваемость гепатитом С впервые официально регистрировалась в 1994 г. и составила 3.2 на 100 тыс. населения. В 1999 г. эта цифра выросла до 19.3 на 100 тыс. населения.
В настоящее время чаще всего инфицируются HCV молодые люди, преимущественно мужчины, в возрасте около 20 лет. 38% - 40% из них заражаются при внутривенном введении наркотиков. Приблизительно у половины больных путь инфицирования HCV определенно выяснить не удается.
Пути передачи HCV. Основной путь передачи HCV – парентеральный: трансфузии, трансплантация органов от инфицированных доноров, внутривенная наркомания. Возможно инфицирование половым путем, от матери к ребенку и при бытовых контактах (см. ниже).
В прошлом HCV был основной причиной развития посттрансфузионного гепатита (минимум – 85% случаев). В пользу этой точки зрения свидетельствует тот факт, что 37% - 58% больных с ХГС старше 50 лет имеют в анамнезе переливания крови до 1990 года. В настоящее время гемотрансфузии ответственны менее, чем за 4% острых случаев гепатита С.
В течение последних 10 лет ведущим фактором риска инфицирования HCV стала внутривенная наркомания. Заражение происходит очень быстро после начала применения наркотиков: 50% - 80% наркоманов становятся anti-HCV позитивными в течение 12 месяцев от первой инъекции. Кроме того, выявлена ассоциация HCV-инфекции с интраназальным введением кокаина (например, совместное использование одной трубочки для вдыхания порошка). Риск инфицирования HCV существует при выполнении татуировок, пирсинга, маникюра и прочих подобных манипуляций.
Работники здравоохранения представляют собой группу риска инфицирования HCV . По данным американских авторов риск заражения HCV у стоматологов составляет 1.75% по сравнению с 0.14% у их пациентов. Для хирургов-стоматологов эта цифра возрастает до 9.3%.
Нозокомиальное распространение инфекции происходит при несоблюдении мер безопасности, неправильной дезинфекции и обработке медицинского оборудования.
Риск инфицирования HCV половым путем намного ниже в сравнении с HBV, ВИЧ и другими передающимися половым путем инфекциями. Моногамные пары могут не использовать методов барьерной контрацепции. Половой путь инфицирования HCV более актуален для лиц, ведущих беспорядочную половую жизнь и гомосексуалистов, его частота по данным авторов составляет 0.8% - 22%.
Перинатальное инфицирование также не имеет ведущего значения. В среднем, только 5% детей от anti-HCV позитивных матерей имеют маркеры HCV-инфекции.
Спорадические случаи (путь инфицирования выявить не удается) острого гепатита С составляют 30 – 40%.
Течение HCV-инфекции. В нескольких проспективных исследованиях показано, что у 60% - 70% от всех инфицированных HCV лиц развивается хронический гепатит с повышением сывороточных трансаминаз и виремией. Однако, реальная цифра выше, т.к. нормализация АЛТ после острой инфекции не всегда сопряжена с ее разрешением: персистенция HCV RNA наблюдается приблизительно у половины больных. Если она сохраняется более 3 или 6 месяцев, то ее спонтанное разрешение представляется мало вероятным.
Клиническая картина. У большинства пациентов с ХГС на фоне высоких сывороточных трансаминаз заболевание протекает бессимптомно. Только 6% больных ощущают слабость. Достаточно частый симптом - тупая непостоянная или связанная с положением тела боль в верхнем правом квадранте живота. Реже встречаются тошнота, потеря аппетита, кожный зуд, артралгии и миалгии. Клинические признаки поражения печени или внепеченочные знаки отсутствуют. Физикальный осмотр пациента помогает в диагнозе только на стадии ЦП.
Уровень АЛТ обычно изменяется незначительно и только у четверти больных превышает верхний лимит нормы в 2 раза. Однако колебания этого показателя могут быть очень широкими, но периоды его повышения не сопровождаются клиренсом HCV. В целом, сывороточные трансаминазы у пациентов с ХГС имеют ограниченное клиническое значение за исключением периода противовирусного лечения. Несмотря на то, что общепринято традиционное мнение о корреляции между уровнем печеночных ферментов с тяжестью гистологических изменений в ткани печени, АЛТ не является основным ориентиром для оценки воспалительной активности у конкретного больного. Только при ее десятикратном и более повышении можно достоверно предполагать существование мостовидных некрозов. Подобно этому, уровень вирусной нагрузки HCV также плохо коррелирует с гистологическими изменениями.
Проспективные и ретроспективные исследования показали, что пациенты с ХГС представляют собой группу риска развития ЦП и ГЦК. Достаточно часто прогрессирование заболевания протекает бессимптомно, и пациент обращается к врачу уже на конечной стадии патологического процесса. Однако, относительно течения ХГС мнения ученых расходятся. Одни считают, что это заболевание неизбежно прогрессирует в свою конечную стадию и потенциально летально, другие не разделяют эту точку зрения. По данным проведенных исследований частота ЦП в результате ХГС колеблется от 2.4% до 24%. В среднем, процесс формирования ЦП занимает около 20 лет, иногда удлиняясь до 50. Скорость развития цирроза в основном зависит от воспалительной активности и фиброза (гистологические признаки), и в меньшей степени от других факторов (табл. 4.8).
Таблица 4.8. Вероятность развития цирроза печени в зависимости от степени гистологических изменений.
| Диагноз при выявлении ХГС в зависимости от степени воспалительной активности | Риск развития цирроза печени (%) через | ||
| 5 лет | 10 лет | 20 лет | |
| ХГС с минимальной или слабо выраженной активностью | 7 | 7 | 30 |
| ХГС с умеренной активностью | 25 | 44 | 95 |
| Тяжелый ХГС | 68 | 100 | 100 |
| Выраженный фиброз | 58 | 100 | 100 |
ГЦК является достоверным осложнением HCV-инфекции, хотя очень редко встречается в отсутствие цирроза печени. В США и большинстве стран Европы для больных с ЦП ежегодный риск развития ГЦК составляет 1.4% . В Италии и Японии он выше и колеблется от 2.6% до 6.9%. Средняя продолжительность развития ГЦК для больных с HCV-инфекцией составляет 28 – 29 лет.
Другие факторы, способствующие прогрессированию HCV-инфекции.
Алкоголь. Ассоциация между алкогольным повреждением печени и HCV-инфекцией впервые была отмечена в эпидемиологических исследованиях по изучению выживаемости носителей anti-HCV. В настоящее время четко определено, что регулярный прием алкоголя увеличивает повреждение печени у лиц с HCV-инфекцией. Механизм этого процесса остается не вполне ясным: усиливает алкоголь репликацию HCV, или является дополнительным фактором повреждения печени. Однако, прием алкоголя лицами, инфицированными HCV, запрещается.
Роль таких факторов окружающей среды, как токсины, курение и т.д. четко не доказана в прогрессировании HCV.
Возраст может играть роль в прогрессировании заболевания, если инфицирование произошло до 50-55 лет.
Предварительные данные свидетельствуют о том, что фенотип HLA DRB1 может отвечать за восприимчивость к инфекции, а другие фенотипы играют роль в регуляции репликации HCV.
Такие факторы, как этническая принадлежность требуют дальнейших исследований, так как прогрессирование заболевания и развитие ГЦК чаще всего встречается в Японии и Италии.
Есть предположения, что женщины реже болеют тяжелыми формами HCV-инфекции, но этот факт требует дальнейших исследований.
Роль генотипа вируса в прогрессии заболевания обсуждается.
Морфологические признаки ХГС. Для этой формы довольно характерны участки крупнокапельной жировой дистрофии гепатоцитов (рис. 4.9), плотное расположение, агрегация лимфоидных клеток в портальных трактах с образованием в части случаев лимфоидных узелков ( с или без центров размножения) (рис. 4.10), негнойный холангит с лимфоидной и плазмоклеточной инфильтрацией стенок протоков. Клеточная инфильтрация перипортальной зоны наблюдается часто (рис. 4.11), но ступенчатые некрозы выражены обычно довольно слабо. Мостовидные некрозы наблюдаются нечасто. Несмотря на относительно слабую выраженность некротических и воспалительных изменений, отмечается тенденция к прогрессированию фиброза, нередко приводящая к циррозу (рис. 4.12, 4.13). Этому, возможно, способствуют быстро протекающие очаговые некротически-воспалительные изменения в дольках. Для идентификации антигенов вируса гепатита С используют полимеразную цепную реакцию.
Рис. 4.9. Хронический вирусный гепатит B (биоптат печени, окраска г/э, х200). Расширение, деформация, фибриоз портального тракта, выраженная лимфоидная инфильтрация с распространением инфильтрата на периферию дольки. Рядом - небольшой участок крупнокапельной жировой дистрофии гепатоцитов
Рис. 4.10. Хронический вирусный гепатит C (биоптат печени, окраска по Ван Гизону, х200). Фиброзные септы окружают формирующуюся ложную дольку. В одной из септ виден лимфоидный узелок
Рис. 4.11. Хронический вирусный гепатит C (биоптат печени, окраска г/э, х200). Портальный тракт со слабой лимфо-гистиоцитарной инфильтрацией, без фиброзных изменений. Минимальная активность гепатита
Рис. 4.12. Хронический вирусный гепатит C (биоптат печени,). Фиброзная порто-портальная септа. В портальном тракте - выраженная лимфо-гистиоцитарная инфильтрация с аггрегацией лимфоидных элементов
Рис. 4.13. Хронический вирусный гепатит C (биоптат печени, окраска по Ван Гизону, х200). Фиброзные изменения и выраженная клеточная инфильтрация портального тракта и периферии дольки с развитием ступенчатого некроза. Ложная долька слева. Гидропическая дистрофия гепатоцитов.
Внепеченочные проявления HCV. Внепеченочные проявления HCV-инфекции перечислены в табл. 4.9, истинный патогенез их развития не известен. Предполагается, что большинство из них иммуноопосредованы и проявляют себя через следующие события: индукция моноклональных или поликлональных лимфоцитов, отложение в тканях иммунных комплексов, образование аутоантител или активация специфических лимфоцитов, эффекты вирусиндуцированых цитокинов или высвобождение медиаторов воспаления и.д.
Таблица 4.9. Внепеченочные проявления HCV-инфекции.
| Механизм развития | Клинические проявления |
|---|---|
| Продукция или отложение иммуноглобулинов |
|
| Аутоиммунный |
|
| Неизвестный механизм |
|
У пациентов с ХГС часто обнаруживают различные аутоантитела. Антиядерный фактор (ANF), антитела к гладкой мускулатуре (SMA), антитела к щитовидной железе встречаются в 40-65% случаев. Однако, их присутствие не влияет ни на клинические проявления, ни на течение заболевания и ответ на противовирусную терапию. Антитела к печеночно-почечным микросомам-1(anti-LKM-1) заслуживают особого внимания, т.к. считаются маркером аутоиммунного гепатита 2 типа. Однако, при исследовании европейских пациентов с anti-LKM-1 в 48% - 88% случаев у них были обнаружены anti-HCV. Более того, выявлено несколько очень важных различий между пациентами позитивными к anti-LKM-1 и anti-HCV и позитивными только к anti-LKM-1 (аутоиммунный гепатит тип 2). У пациентов с аутоиммунным гепатитом 2 типа anti-LKM-1 реагируют с сегментом 33АА цитохрома Р450 IID6, в то время как у anti-HCV-позитивных пациентов anti-LKM-1 связываются с клеточным протеином GOR 47-1.Iia. Это предполагает молекулярную мимкрию между Р450 IID6 и HCV, хотя гомологичных эпитопов не обнаружено. В заключение необходимо отметить, что иногда у пациентов с аутоиммунным гепатитом 1 типа и высоким уровнем гаммаглобулинов встречается ложно позитивный тест на анти-HCV.
Смешанная криоглобулинемия относится к лимфопролиферативным расстройствам. В ее основе лежит отложение иммунных комплексов в сосудах мелкого и среднего калибра. Наиболее часто она проявляется триадой симптомов: пальпируемой пурпурой, артралгиями и слабостью. Однако, в патологической процесс могут быть вовлечены различные органы и нервная система. В последние годы отмечена четкая связь смешанной криоглобулинемии с HCV-инфекцией. Anti-HCV и HCV RNA выявляют в 42-54% и 84% соответственно у больных со смешанной криоглобулинемией II типа. Криоглобулины обнаруживают у 19 – 54% больных с гепатитом С, особенно, на стадии цирроза. Однако, клиническая симптоматика имеется только в 25% случаев. Более часто криоглобулины встречаются у пациентов с высокой вирусной нагрузкой, генотип не имеет клинического значения. Лечение ИФ приводит к уменьшению или исчезновению криоглобулинов, кожных и других симптомов. Клиническое улучшение не всегда сочетается с вирусологическим ответом и наоборот. Однако, положительный вирусологический ответ и нормализация АЛТ сочетаются с исчезновением криоглобулинов, и, в свою очередь рецидив виремии часто сочетается с рецидивом криоглобулинемии.
Мембранозный гломерулонефрит. HCV четко ассоциируется с развитием мембранопролиферативного гломерулонефрита и нефротического синдрома. Anti-HCV и HCV RNA у таких пациентов обнаруживаются в циркулирующих иммунных комплексах; их депозиты, криоглобулиноподобные структуры и сердцевинный протеин HCV локализуются в гломерулах. ИФ-терапия часто приводит к уменьшению протеинурии, однако, рецидив виремии сочетается с обострением гломерулонефрита. Есть предположения о том, что в таких ситуациях высокие дозы ИФ более эффективны.
Лимфома. Получены данные о широком распространении HCV у больных с В-клеточной не-Ходжкинской лимфомой (20 – 40%). Также описана ассоциация HCV с MALT-лимфомами. Есть результаты об эффективности лечения ИФ HCV-ассоциированных лимфом, однако, этот опыт ограничен.
Аутоиммунные расстройства встречаются в среднем у 23% больных с HCV, ассоциации с генотипом вируса не отмечается.
Наиболее часто наблюдаются расстройства со стороны щитовидной железы. Антитела к щитовидной железе встречаются в 5.2-12.5% случаев. Среди расстройств функции преобладает гипотироидизм (3.1 – 5.5%), преимущественно - у пожилых женщин и пациентов с высоким титром антител к пероксидазе. Лечение ИФ, в свою очередь, может индуцировать заболевание щитовидной железы и выработку к ней антител. Однако, прекращение лечения останавливает этот процесс.
Синдром Съегрена (сухой синдром) связан с прогрессирующей деструкцией экзокринных желез (слюнных и слезных) в связи с их хронической лимфоцитарной инфильтрацией активированными Т- и иногда – В-клетками. HCV-инфекция не связана с первичным синдромом Съегрена, однако, в одном из исследований у 57% больных с ХГС был обнаружен лимфоцитарный сиалоденит, подобный таковому при синдроме Съегрена.
Аутоиммунная идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура. У 10-19% больных с аутоиммунной идиопатической тромбоцитопенической пурпурой обнаруживаются anti-HCV. Причинно-следственные связи этих состояний находятся в процессе исследований.
Плоский лишай (Lichen planus). Anti-HCV присутствуют у 10-38% с этой патологией. Механизм ассоциации HCV с Lichen planus не ясен. В процессе ИФ-терапии часто наблюдается обострение Lichen planus.
Поздняя кожная порфирия. Причиной поздней кожной порфирии является снижение активности уропорфириноген декарбоксилазы. Прием алкоголя, эстрогенов и перегрузка железом приводят к клиническим проявлениям этого патологического состояния. Поздняя кожная порфирия ассоциируется с алкогольной болезнью печени и гемосидерозом. Сообщается о выявлении anti-HCV у 62-91% больных с поздней кожной порфирией, что заставляет рассматривать anti-HCV как важнейший фактор развития этого заболевания, хотя конкретная роль HCV в его патогенезе в настоящее время не ясна.
Читайте также:
