Как работает вакцина от вирусов

Именно благодаря массовой вакцинации такие болезни, как полиомиелит, коклюш, дифтерия и столбняк, перестали представлять серьезную опасность, а о некоторых страшных именах, таких как черная оспа, человечество и вовсе почти забыло. Но в последнее время набирает силу антипрививочное движение, активисты которого утверждают, что побочное действие и осложнения от прививок, особенно у детей, — большее зло, чем те проблемы, которые решаются вакцинацией. Кто же прав?

Иммунная система состоит из двух основных частей — врожденного иммунитета и приобретенного. Обе части взаимодействуют друг с другом довольно тесно. Врожденный иммунитет не нуждается в настройке, он работает на примерно постоянном уровне. Примитивным организмам типа губок, насекомым и грибам с растениями его вполне хватает. Но если вы не гриб, то желающих в вас поселиться гораздо больше. Вам нужен иммунитет приобретенный — гибкая система, способная настраиваться на эффективную борьбу с инфекцией в зависимости от ее вида. Это свойство называется специфичностью иммунитета. Приобретенный иммунитет подразделяется на клеточный (Т-лимфоциты) и гуморальный (В-лимфоциты), они тесно взаимодействуют друг с другом с помощью третьего важнейшего компонента — антиген-презентирующих клеток (АПС).

Арифметика жизни

Шансы осложнений при заболевании корью/краснухой/паротитом у непривитых 1:300. Вероятность осложнений при вакцинации: судороги и повышение температуры — 1:3000, анафилаксия — 1:1000000, тромбоцитопения — 1:40000.
Шансы на летальный исход для непривитых при заболевании коклюшем 1:800, дифтерией 1:20, столбняком 1:5. Вероятность осложнений при вакцинации цельной вакциной дифтерия-столбняк+коклюш: анафилаксия — 1:50000, судороги и повышения температуры — 1−3:5000, потеря сознания и снижение давления — 1:350, острая энцефалопатия — менее 1:100000. (Для других типов вакцин от данных инфекций эти цифры меньше).
Риск заболеть туберкулезом в России у непривитых — 1: 1200. Шансы на осложнения в виде генерализованной инфекции при вакцинации БЦЖ — 1:200000.
Шансы анафилаксии при вакцинации от гепатита B — 1:600000. Шансы перехода гепатита в хроническую форму при заражении в течение первого года жизни 9:10, а вероятность летального исхода в дальнейшем от цирроза или рака печени при хроническом гепатите 1:4.
Шанс получить паралич при заболевании полиомиелитом — 1:100. Вероятность паралича при вакцинации живой полиомиелитной вакциной для первой дозы 1: 800000, общая 1:2500000.

Опознать и уничтожить

Впрочем, один в поле не воин. Поэтому, как только лимфоцит встречается со своим антигеном, запускается механизм усиления иммунной реакции. Лимфоцит с нужным в данный момент рецептором очень активно делится, и через 3−5 дней мы получаем десятки тысяч клеток, способных опознать проникший внутрь микроб. Теперь уничтожить его гораздо легче: созревшие В-лимфоциты становятся плазмоцитами и производят антитела, которые обезвреживают микробные токсины и облепляют микроб, делая его заметным и привлекательным для системы врожденного иммунитета. Т-лимфоциты в зависимости от их вида помогают В-лимфоцитам или уничтожают зараженные клетки.

На долгую память

У всех дочерних клеток, образовавшихся от нашедших свою мишень лимфоцитов, материнский рецептор немного изменен случайным образом, чтоб узнавание антигена было еще более точным, а связь с рецептором — прочней. Когда микроб удален, такое количество активированных лимфоцитов уже не нужно, и, получив специальные сигналы, эти клетки в большинстве своем умирают. Но их небольшое количество остается жить в течение долгого времени, иногда и на всю жизнь человека. Эти клетки называются B-клетками и Т-клетками памяти. И если тот же самый (или близкий по строению антигенов) микроб проникнет в организм еще раз, иммунный ответ на него будет в разы сильней и быстрей, потому что антигены встретятся уже с готовыми клетками памяти. А за счет вторичного изменения клеточных рецепторов они смогут опознать даже мутировавший микроб или его родственный вид, это свойство называется кросс-реактивностью. В итоге всех этих настроек болезнь, вызванная микробом, протекает гораздо легче, чем впервые возникшая, а может пройти вообще без симптомов, если возбудитель будет отловлен и обезврежен в самые первые часы. Именно этот механизм и используется при вакцинации.

Живые и мертвые

Вакцины могут представлять собой целый микроб — живой, но ослабленный. Живой микроб в вакцине видоизменен (мутациями) так, что он не может вызвать заболевание, но для иммунной системы выглядит аналогично естественному. Этот тип вакцин используют для профилактики кори, краснухи, ветрянки, ротавирусной инфекции, а также туберкулеза (БЦЖ) и полиомиелита (живая вакцина). Живые вакцины — самый эффективный способ иммунизации, но, к сожалению, и самый рисковый. Если у человека есть серьезный (например, генетический) дефект какого-то звена иммунитета и он постоянно болеет ангиной, бронхитом, кожными инфекциями , то микробы вакцины могут вызвать у него полноценное заболевание. Второй, крайне неприятный риск — микроб из ослабленного может мутировать в свою полноценную форму и вызвать опять же полноценное заболевание (такие случаи наблюдались при вакцинации живой полиомиелитной вакциной). Опасно ли это? Безусловно. Кому опасно? В основном той самой категории людей с нарушениями иммунитета, которые имели бы максимум проблем от болезни при заражении. Какова частота этого осложнения с живой полиомиелитной вакциной? От 0 до 13 случаев на 100 000 вакцинаций.

Не румяный гриб в лесу, а поганый грипп в носу

Вирус гриппа отличается от других инфекций крайне высокой антигенной изменчивостью. В результате мутаций почти каждый год-два эпидемию вызывает тот вирус гриппа, который не узнается иммунной системой человека, переболевшего (или привитого) в прошлом году. Раз в 30−40 лет антигенная структура меняется еще более кардинальным образом, что вызывает серьезные эпидемии (пандемии). При разработке вакцин от сезонного гриппа ученые предсказывают его следующий подтип. По данным ВОЗ, вероятность правильного предсказания, а значит и эффективности вакцин, в настоящее время составляет порядка 88%. Однако когда регистрируется вирус неизвестного ранее подтипа, недостаток информации не позволяет предсказать, насколько он будет опасен, что дает повод для апокалиптических прогнозов в СМИ и очередной подогреваемой паники.
Имеет ли смысл прививаться от сезонного гриппа всем подряд? Если вы не медицинский работник, не работаете в местах скопления людей, если у вас нет пожилых или больных родственников, а также маленьких детей, и у вас нет серьезных хронических заболеваний — скорее всего, обычная эпидемия гриппа не вызовет у вас никаких заметных проблем. Разумеется, привиться можно, если, например, вы не хотите пропускать работу (или просто болеть) — но острой необходимости в этом нет. А вот группам с ослабленным иммунитетом (дети, старики, больные) прививка как раз показана, так как именно у них развиваются серьезные осложнения (чаще всего пневмония), которые могут привести даже к летальному исходу (80% всех смертей от гриппа приходится на группу старше 65 лет). Стоит также вакцинироваться тем, кто контактирует с этой группой риска — грипп может быть не опасен для вас, но заразившись, вы можете стать опасны для ваших родственников.

Также открыт вопрос и об эффективности БЦЖ: например, в Санкт-Петербурге к 65−70 летнему возрасту на флюорограммах практически каждого можно найти очаг Гона (признак перенесенного первичного туберкулеза, чаще бессимптомного). Это означает, что прививка не гарантирует полной защиты от инфекции (к тому же эффективность БЦЖ падает со временем). Но у привитых реже встречается устойчивый к препаратам туберкулез и тяжелые формы заболевания. Общий вывод обзоров по поводу БЦЖ таков: в популяциях с высокой частотой туберкулеза (в России) прививка не особо эффективна для предотвращения заражения (риск снижается лишь в детстве), но уменьшает тяжесть течения заболевания.

Следующий вид вакцин — цельные, но каким-либо образом убитые микробы. Таковы вакцины против гепатита А, гриппа, менингококка, пневмококка, коклюша, бешенства, а также инактивированная вакцина против полиомиелита. Иммунный ответ на убитые микробы получается слабее, чем на живые, но он все равно эффективен. Заразиться от такой вакцины невозможно — там нет ничего живого. Но по сравнению с вакцинами, перечисленными ниже, цельные вакцины вызывают наибольшую частоту поствакцинальных реакций.

Расчлененка

Субъединичные вакцины представляют собой отдельные фрагменты микробов, которые также вызывают иммунный ответ. Они могут быть натуральными, полученными из микробов и очищенными (Менинго А+С, антигемофильная вакцина Акт-ХИБ, Пневмо 23, Тифим Ви для профилактики брюшного тифа) или изготовленными с помощью генной инженерии (например, вакцина от гепатита В). Некоторые виды субъединичных вакцин с трудом распознаются иммунной системой, поэтому их связывают с антигенами других микроорганизмов (антигемофильная вакцина) или добавляют адъювант- вещество, увеличивающее эффективность вакцины за счет постепенного высвобождения или стимуляции врожденного иммунного ответа. Самый распространенный адъювант- соли алюминия (квасцы).

Еще один вид вакцин — инактивированные микробные токсины. Они химически обработаны и не могут вызвать тех последствий, которые вызвали бы настоящие токсины, однако вызывают выработку антител против соответствующего токсина. Это, например, антистолбнячная и противодифтерийная вакцины.

Естественным путем

Взаимодействие В-лимфоцитов, Т-лимфоцитов и антиген-презентирующих клеток. Микроб (1) захватывается антиген-презентирующей клеткой (2), которая его переваривает и по частям выставляет на своей поверхности в специальном комплексе (3). Этот комплекс узнается рецептором Т-лимфоцита (4), который в дальнейшем будет помогать (10) В-лимфоциту (9), узнавшему аналогичный антиген, активироваться, делиться и производить антитела. Кроме того, рецептор В-лимфоцита (6) способен сам узнавать антиген микроба (5), и презентировать его (7) в обработанном виде (8) Т-лимфоциту (4), получая от него помощь в активации и делении.

Иммунитет: полноценный или нет?

Полноценен ли постпрививочный иммунитет? Противники прививок утверждают, что нет. Для развеивания этого мифа достаточно поинтересоваться данными статистики о заболеваемости и смертности от инфекций до введения прививок и после. Антипрививочники, впрочем, утверждают, что заболеваемость инфекционными болезнями упала сама собой, из-за изобретения антибиотиков и более эффективного лечения. Этот аргумент выглядел бы логично, если б не тот факт, что лечение той же ветрянки или краснухи за последние 50−100 лет не изменилось, плотность населения (то есть риск заражения) выросла на порядки, при этом привитые болеют меньше, а непривитые — больше.

Автор статьи — аллерголог-иммунолог, кандидат медицинских наук

С момента открытия возбудителя заболевания до создания вакцины могут проходить десятки лет. Например, вакцину от оспы человечество искало сообща в течение веков, а на создание препарата от полиомиелита у ученых ушло около 40 лет. Любая новая болезнь неизвестной природы требует почти детективного расследования: нужно установить очаг инфекции, отыскать нулевого пациента (человека, который заразился первым и стал точкой отсчета эпидемии), найти возбудителя в природе, провести диагностику, изучить механизмы патогенеза заболевания и защиты организма, оценить естественный приобретенный иммунитет у больных.

Только после этого начинается работа над вакциной. Специалисты перебирают массу вариантов, прежде чем найдут действующее средство, затем проводят тестирование на безопасность, апробируют на животных (мышах, макаках и др.) и оценивают иммунный ответ организма, затем получают разрешение от регулирующего государственного органа и только тогда начинают испытания на добровольцах.

За первыми вакцинированными людьми необходимо наблюдать в течение длительного времени — по крайней мере год, ведь специалистам нужно убедиться, что вакцина работает и действительно защищает от болезни.

С коронавирусом SARS-CoV-2 (тяжелый острый респираторный синдром коронавируса-2), который вызывает заболевание под названием COVID-19, мир столкнулся впервые в декабре 2019 года, и, как только китайские ученые расшифровали его геном, закипела работа во всех лабораториях мира. Когда вакцина будет готова, она, как и любое новое лекарство, должна будет пройти процедуру государственной регистрации и только после этого наконец поступит к людям.

Россия на пути к вакцине

Новый метод защиты от COVID-19 объясняет заведующая кафедрой вирусологии биофака МГУ Ольга Карпова:

Специалисты из МГУ начали работать с вирусом табачной мозаики еще в 2010 году, а теперь в связи с пандемией коронавируса COVID-19 вернулись к своим наработкам и осознали, что нашли универсальное средство, которое может защитить человечество и от прошлых, и от будущих эпидемий коронавируса. Они обещают разработать дешевый прототип вакцины за три месяца при необходимом финансировании.

Гонка противовирусных вооружений

Поиск кандидатов для вакцинации от коронавируса ведется онлайн: жителям Сиэтла обещают $100 за каждый визит, то есть по итогам программы они получат в сумме $1100 каждый. В ходе эксперимента на 45 добровольцах от 18 до 55 лет ученые проверят препарат на безопасность и эффективность и определят правильную дозировку. Участникам сделают две инъекции с интервалом в 28 дней, дозировка в разных группах будет разной: 25, 100 и 150 мкг. Наблюдения за первыми испытателями вакцин будут вестись в течение года, но само тестирование займет около шести недель. По итогам этих испытаний ученые смогут выяснить, способна ли данная вакцина индуцировать достаточный иммунный ответ человеческого организма на коронавирус и, главное, сможет ли остановить пандемию или будет уже слишком поздно?

В середине марта директор института Энтони Фаучи заявил:

От генетического секвенирования вируса до первой инъекции опытной вакцины человеку прошло всего 66 дней, и это действительно рекорд. Обычно создание вакцин от новых болезней занимает больше времени, но в данном случае ученые уже были в курсе, как коронавирусы поражают человека, основываясь на предыдущих эпидемиях. Острый респираторный синдром (SARS), бушевавший в Китае в 2003 году, и ближневосточный респираторный синдром (MERS), который распространялся по миру в 2015 году, были вызваны родственными коронавирусами и дали ученым необходимые знания для создания противоядия в виде вакцины. Дело в том, что все коронавирусы имеют сферическую форму и шипы, выступающие над поверхностью. Именно за счет этих наростов, состоящих из так называемого спайкового белка, вирус легко прикрепляется и проникает внутрь клеток человека.

Китай и другие

В Китае разработано уже восемь вакцин, и некоторые из них успешно опробованы на животных: трансгенных мышах и макаках. Но для их испытаний на людях требуется разрешение Государственного управления по надзору за пищевыми продуктами и лекарственными средствами КНР. Одна из команд, работавших над вакциной, смогла получить разрешение на проведение клинических испытаний своей разработки и уже объявила о поиске добровольцев. Группа ученых во главе с академиком Чэнь Вэй находились в Ухани с 26 января и безостановочно вели исследования в самом центре эпидемии в лаборатории с наивысшим уровнем биологической защиты — BSL-4.

Австралия и Италия также подготовили вакцины от коронавируса. Но в первом случае это еще лабораторные тестирования с перспективой испытаний на людях летом 2020 года в одном из госпиталей Брисбена. А во втором случае речь идет об этапе испытаний на животных. Итальянская вакцина была получена из фрагмента генетического материала вируса и предусматривает применение технологии электропорации. Это значит, что после внутримышечной инъекции препарата производится небольшой электроразряд, что облегчает попадание вещества в молекулы и эффективнее активизирует иммунную систему человека. Это первые испытания в Европе, и ученые после лабораторных исследований предполагают сильную реакцию иммунной системы. К людям итальянская вакцина попадет не раньше осени 2020 года.

в середине марта немецкий специалист Лотар Вилер, глава Института Роберта Коха, сообщил:

В условиях пандемии многие государства приступили к созданию лекарств и вакцин от нового коронавируса. Сообщается, что в России разработка прошла первую фазу — так ли это? Значит ли, что скоро можно ждать появления препарата? Чтобы разработать новое лекарство от неизвестного заболевания по всем правилам научного поиска нужно от 5 до 15 лет. Разобрали весь процесс на примере COVID-19 вместе с Равилем Ниязовым, специалистом по регуляторным вопросам и разработке лекарств Центра научного консультирования.

COVID-19 — инфекционное заболевание, вызываемое коронавирусом SARS-CoV-2. В тяжелых формах оно поражает легкие, иногда — сердце и другие органы. Особенно тяжело заболевание протекает, если у больного есть другие нарушения со стороны дыхательной или сердечно-сосудистой систем. Молниеносно возникшая пандемия COVID-19 поставила вопрос разработки лекарств и вакцин от новой инфекции. Это долгий процесс с множеством стадий, на каждой из которых исключают вещества-кандидатов. Только одно или небольшая группа таких веществ в итоге сможет стать безопасным и эффективным лекарством.

Шаг 1: понять, как развивается новое заболевание

Любая болезнь нарушает естественные физиологические и биохимические процессы в организме. Причины заболеваний могут быть разными, в том числе — инфекционными. Инфекционный агент (в случае COVID-19 это коронавирус SARS-CoV-2) заимствует и эксплуатирует биохимический аппарат клеток, перехватывая управление им, в результате чего клетки перестают выполнять свою физиологическую функцию. Для вируса SARS-CoV-2 основной мишенью являются клетки дыхательного эпителия, отвечающие за газообмен, то есть за дыхание.

Лекарством для лечения COVID-19 будет считаться любое вещество или комбинация веществ, которое будет способно (1) инактивировать вирус еще до того, как он успеет поразить клетку, или (2) нарушать жизненный цикл вируса внутри зараженной клетки, или (3) защищать новые непораженные здоровые клетки от инфицирования.

Чтобы создать лекарство от SARS-CoV-2, нужно хорошо знать, каков жизненный цикл вируса в организме человека:

• с какими клетками человека и через какие рецепторы на поверхности клеток он связывается, какой собственный вирусный аппарат для этого он использует;
• как вирус проникает в клетку;
• как вирус эксплуатирует биохимический аппарат клетки, чтобы воспроизводить собственный генетический материал и белки, нужные для сборки новых вирусных частиц;
• как вирус покидает инфицированную клетку, чтобы инфицировать новые клетки;
• как формируется иммунитет против вируса и какой вклад иммунитет вносит в тяжесть заболевания (чрезмерная иммунная реакция может вызывать тяжелое поражение внутренних органов).

Всё перечисленное — это совокупность фундаментальных знаний, необходимых для перехода к следующему этапу разработки лекарства — синтезу или биосинтезу веществ, которые могут нарушать свойства вирусных частиц, убивая вирус и при этом не вредя человеку. Например, так работают лекарства от ВИЧ-инфекции или гепатита C. Но при этих заболеваниях важно применять сразу несколько веществ из разных классов, чтобы вирус не становился устойчивым к терапии. Об этом нужно будет помнить и при разработке лекарств против SARS-CoV-2.

Для лечения вирусных заболеваний также могут использоваться иммуносыворотки, содержащие антитела, способные инактивировать вирус. Такие сыворотки можно получать от животных, например, лошадей или кроликов, но также и от человека, уже переболевшего заболеванием.

Однако самый эффективный подход — профилактика заболевания. Для этого используют вакцины — естественные или генетически модифицированные белки вируса, а иногда и живой, но ослабленный вирус. Вакцина имитирует инфекционное заболевание и стимулирует организм к формированию иммунитета. В последнее время также разрабатываются РНК- и ДНК-вакцины, но пока одобренных препаратов нет.

В отличие от традиционных вакцин, РНК-/ДНК-вакцины содержат не вирусные белки, а гены, кодирующие основные вирусные белки. Введение такой вакцины приводит к синтезу клетками белков вируса, на которые должна реагировать иммунная система и вырабатывать иммунитет против этих белков вируса. Гипотетически это должно препятствовать началу инфекционного процесса при заражении настоящим патогенным вирусом. Важно отметить, такие РНК- и ДНК-вакцины не должны кодировать те белки вируса, которые способны были бы привести к настоящей вирусной инфекции.

Шаг 2: поиск хитов

На ранней стадии разработки синтезируют и тестируют множество веществ — библиотеку. Основная цель этого этапа — найти группу хитов (hit — попадание в цель), которые бы связывались с нужной вирусной мишенью. Обычно это один из белков вируса. Иногда отбор идет из библиотек, состоящих из миллиардов низкомолекулярных веществ. Сейчас активно используют компьютерные алгоритмы — машинное и глубокое обучение — чтобы искать новые потенциально активные молекулы. Одна из компаний, успешно работающая в этом направлении, — InSilico Medicine, создана российскими математиками.

Другой источник потенциальных лекарств — выздоровевшие люди: в их крови содержатся антитела, часть из которых способны связываться с вирусом и, возможно, нейтрализовать его.

Шаг 3: поиск и тестирование лидов

Когда находят группу хитов, способную связываться с вирусным белком, переходят к следующему этапу скрининга. На этом шаге исключаются вещества, которые:

• нестабильны и быстро разлагаются;
• тяжелы/затратны в синтезе;
• токсичны для различных клеток человека в условиях лабораторных экспериментов на культуре клеток. Вещества не должны быть токсичны сами, токсичностью также не должны обладать продукты их метаболизма в организме, продукты их разложения и примеси, возникающие в процессе производства; вместе с тем если процесс производства способен с помощью очистки удалять продукты разложения или примеси, то такой хит может и не будет выведен из разработки;
• плохо растворимы в воде — лекарство должно в достаточном количестве растворяться в биологических жидкостях, чтобы распределиться по организму;
• быстро разлагаются в живом организме;
• плохо проникают через слизистые оболочки, клеточные мембраны или внутрь клетки, в зависимости от пути введения лекарства и расположения вирусной мишени.

Хиты, которые выдерживают эти испытания и проходят все фильтры, переводят в категорию лидов (lead — ведущий).

Лиды тестируют в еще более широкой серии экспериментов для принятия так называемых решений Go/No-Go о продолжении или остановке разработки. На этой стадии инициируются испытания на животных. Такая схема отбора нужна чтобы как можно раньше вывести из разработки бесперспективные молекулы, потратив на них минимальные время и ресурсы, поскольку каждый последующий этап является еще более затратным.

Те несколько лидов, которые успешно проходят очередные испытания, становятся кандидатами. К этому моменту разработка может длиться уже от трех до семи лет.

Шаг 4: испытания кандидатов и клинические исследования

Прежде чем перейти к испытаниям на людях, нужно выполнить исследования на животных и подтвердить отсутствие неприемлемой для человека токсичности, подобрать первоначальную безопасную дозу. На этом этапе кандидаты тоже могут отсеиваться — например, из-за генотоксичности (токсичности для генетического аппарата клетки) или канцерогенности (способности вызывать рак). Еще они могут оказаться небезопасными для беременных женщин или женщин детородного возраста, вызывать поражение головного мозга, печени, почек, сердца или легких. В зависимости от природы молекулы исследования проводят на грызунах, собаках, обезьянах, минипигах, кроликах и т.д.

В зависимости от природы заболевания, особенностей его терапии и свойств лекарства, какие-то исследования могут не проводиться или быть не значимы. Например, оценка канцерогенности лекарства не потребуется, если оно будет применяться в лечении краткосрочных заболеваний, как в случае COVID-19. Генотоксичность не оценивают для биопрепаратов или если лекарство предназначено для лечения метастатического рака и т. д. Суммарно доклинические исследования могут занимать 3–5 лет. Часть из них проводится параллельно с клиническими исследованиями.

Если доклинические исследования успешны, начинается клиническая разработка, которая условно делится на фазы. Это нужно, чтобы постепенно и контролируемо тестировать лекарство на все большем количестве людей. И снова стадийность процесса позволяет прекратить разработку на любом этапе, не подвергая риску многих людей.

• Первая фаза: здесь подтверждают первичную безопасность для людей в принципе, изучают поведение лекарства в организме человека, его биодоступность (способность достигать места действия в достаточных концентрациях), его взаимодействие с другими лекарствами, влияние пищи, половых и возрастных различий на свойства лекарства, а также безопасность для людей с сопутствующими заболеваниями (особенно важны заболевания печени и почек — эти органы отвечают за метаболизм и выведение лекарств), проверяют, не вызывает ли лекарство нарушение ритма сердца. Кроме того, на I фазе оценивают безопасный диапазон доз: эффективные дозы не должны быть неприемлемо токсичными.
• Вторая фаза: здесь начинают проверять эффективность лекарства на пациентах с заболеванием. На ранней II фазе оценивают, работает ли кандидатная молекула на людях с изучаемым заболеванием в принципе, а на поздней II фазе подбирают режим дозирования, если кандидатное лекарство было эффективным. При этом вещество, эффективное в лабораторных экспериментах, на животных моделях заболевания и даже в ранних клинических исследованиях на людях, вполне может не быть таким же рабочим в реальной медицинской практике. Поэтому и нужен длительный процесс поэтапной исключающей разработки, чтобы на выходе получить эффективное и безопасное лекарство.
• Третья фаза: здесь подтверждают эффективность и безопасность лекарства, а также доказывают, что его польза компенсирует те нежелательные реакции, которые неминуемо будет вызывать лекарство. Иными словами, в исследованиях третьей фазы надо понять, что баланс пользы и рисков положителен. Это всегда индивидуально. Например, у людей с ВИЧ в целом допустимо, если противовирусные лекарства вызывают некоторые нежелательные реакции, а в случае онкологических заболеваний приемлемы и более выраженные токсические реакции.

В случае вакцин, которые рассчитаны на здоровых людей, и особенно детей, приемлемы лишь легкие нежелательные реакции. Поэтому найти баланс трудно: вакцина должна быть высоко эффективной, и при этом вызывать минимальное число тяжелых реакций, например реже, чем 1 случай на 1000, 10 000 или даже 100 000 вакцинированных людей. Клиническая разработка может длиться до 5–7 лет, однако низкомолекулярные противовирусные лекарства для краткосрочного применения, как в случае COVID-19, можно протестировать быстрее — за 1–2 года.

Разработка многих отечественных противовирусных и иммуномодулирующих препаратов не соответствует такому научно выверенному процессу разработки.

Шаг 5: производство

Важный этап — наладить производство лекарства. Разработка процессов синтеза начинается в самом начале отбора лидов и постепенно дорабатывается, оптимизируется и доводится до промышленного масштаба.

В настоящее время против SARS-CoV-2 разрабатывается много разных методов лечения:

• низкомолекулярные соединения, которые нарушают жизненный цикл вируса. Трудность в том, что может быть нужно применять сразу несколько противовирусных лекарств. Сейчас надежды возлагают на ремдесивир. Есть данные, что может быть эффективен давно известный гидроксихлорохин, действующий не на сам вирус, а влияющий на иммунитет. Информацию, что комбинация лопинавира и ритонавира оказалась неэффективной у тяжелобольных пациентов, стоит интерпретировать с осторожностью: она может быть эффективна при более легких формах, или для профилактики, или у каких-то определенных подгрупп;
• противовирусные, в том числе моноклональные, антитела, которые связываются с ним на поверхности и блокируют его проникновение в клетку, а также помечают вирус для клеток иммунной системы. Антитела можно получать как биотехнологически, так и выделять из крови переболевших людей. Сейчас тестируются препараты, получаемые с помощью обоих методов;
• вакцины. Они могут представлять собой естественные или модифицированные белки вируса (модификации вводят для усиления выработки иммунитета), живой ослабленный вирус, вирусоподобные наночастицы, синтетический генетический материал вируса (РНК-вакцины) для того, чтобы сам организм человека синтезировал некоторые белки вируса и смог выработать антитела к нему. Одна из проблем в случае вакцин — простое введение белков вируса, пусть и модифицированных, не всегда позволяет сформировать иммунитет, способный защитить от реального заболевания — так называемый стерильный иммунитет. Даже образование антител в ответ на введение вакцины не гарантирует защиты: хорошим примером являются те же ВИЧ и гепатит C, хотя вакцина против гепатита B достаточно проста и при этом высокоэффективна. Хочется надеяться, что отечественные разработчики следуют рекомендациям Всемирной организации здравоохранения по проведению доклинических и клинических исследований вакцин, включая исследования провокации и изучение адъювантов;
• препараты для РНК-интерференции. Так называемые малые интерферирующие рибонуклеиновые кислоты (РНК) — это небольшие отрезки синтетически получаемой РНК, которые способны связываться с генетическим аппаратом вируса и блокировать его считывание, мешая синтезу вирусных белков или воспроизведению генетического материала вируса.

Процесс разработки лекарства — это научный поиск с неизвестным исходом. Он занимает много времени и требует участия большой команды профессионалов разных специальностей. Однако только реальный клинический опыт позволит оценить, удалось ли получить не только эффективное, но и безопасное лекарство, поэтому любое точное определение сроков получения лекарства — спекуляция. Получить эффективную и безопасную вакцину к концу года, если следовать всем правилам научного поиска, вряд ли удастся.

Детальные обсуждения процессов разработки новых лекарств и возникающих в связи с этим проблем — на YouTube-канале PhED.