Хронический гепатит в easl

Характер патологического процесса при хроническом гепатите В непрерывно изменяется во времени. Его естественное течение условно можно разделить на пять фаз, которые не всегда развиваются последовательно.

(1) Фаза иммунной толерантности характеризуется обнаружением в сыворотке HBeAg, высоким уровнем репликации вируса (показателем чего служит высокий уровень ДНК HBV в сыворотке), нормальной или немного повышенной активностью аминотрансфераз, отсутствием или слабой выраженностью воспалительно-некротических изменений печени отсутствием либо медленным прогрессированием фиброза. Степень спонтанной элиминации HBeAg на протяжении данной фазы чрезвычайно низкая. Эта фаза чаще встречается и протекает более длительно у лиц, инфицированных перинатально или в первые годы жизни. Выраженная виремия, характерная для таких пациентов, обусловливает их высокую контагиозность.

(2) Фаза иммунной реактивности характеризуется обнаружением в сыворотке HBeAg, менее выраженным уровнем репликации вируса (показателем чего служит меньший уровень ДНК HBV в сыворотке), повышенной или периодически повышающейся активностью аминотрансфераз, умеренной или сильной выраженностью воспалительно-некротического процесса в печени, а также более быстрым прогрессированием фиброза по сравнению с предыдущей фазой. Наступление данной фазы может произойти спустя несколько лет после фазы иммунной толерантности; наиболее часто она возникает у лиц, инфицированных в зрелом возрасте, с параллельным развитием специфического иммунитета к HBV-инфекции. Продолжительность этой фазы может составлять от нескольких недель до нескольких лет. Частота спонтанного исчезновения HBeAg возрастает. Эта фаза завершается сероконверсией с появлением антител к HBeAg.

(3) Сероконверсия от HBeAg к анти-HBe может привести к развитию фазы неактивного носительства. Она характеризуется низким или неопределяемым уровнем ДНК HBV в сыворотке и нормальной активностью аминотрансфераз. Необходимо наблюдение не менее 1 года с определением каждые 3–4 мес. активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и уровня ДНК HBV в сыворотке для подтверждения неактивного носительства. Активность АЛТ должна оставаться в пределах нормы ( не обнаруживается. Однако возможно и развитие хронического гепатита В, чаще HBeAg-негативного.

Следовательно, за носителями хронического гепатита В должно проводиться пожизненное медицинское наблюдение с определением активности АЛТ каждые 6 мес. после первого года и с периодическим определением уровня ДНК HBV. Более активное наблюдение требуется в случае исходного уровня ДНК HBV в сыворотке более 2000 МЕ/мл. У этих пациентов целесообразна неинвазивная оценка выраженности фиброза печени и даже биопсия печени. При неактивном носительстве уровень HBsAg в сыворотке менее 1000 МЕ/мл, но такой же уровень может иногда определяться и при ХГВ.

(4) HBeAg-негативный ХГВ может развиваться после сероконверсии от HBeAg к анти-HBe во время иммуноактивной фазы либо после нескольких лет или десятилетий неактивного носительства. Это состояние представляет собой позднюю иммуноактивную фазу при естественном течении хронической HBV-инфекции. Она характеризуется периодической реактивацией вируса с изменяющимся уровнем ДНК HBV и аминотрансфераз, а также активным гепатитом. Данные пациенты относятся к HBeAg-негативным. Это связано с заменой нуклеотидов в предъядерном (precore) участке генома и/или основном ядерном (core) промоторе HBV, что исключает или сводит к минимуму экспрессию HBeAg. Длительные спонтанные ремиссии при HBeAg-негативном ХГВ наблюдаются редко. Однако в некоторых случаях затруднительно дифференцировать истинных неактивных носителей HBV от пациентов с активным HBeAg-негативным ХГВ в фазе спонтанной ремиссии. В первой группе пациентов прогноз благоприятный и риск осложнений очень мал, тогда как во второй имеется активное заболевание печени с высоким риском прогрессирования в выраженный печеночный фиброз и цирроз с последующим развитием осложнений, таких как декомпенсация цирроза и ГЦК. За всеми пациентами должно проводиться тщательное наблюдение как минимум в течение года, включающее, как уже указывалось, при неактивном носительстве определение АЛТ каждые 3–4 мес. и уровня ДНК HBV, что обычно позволяет выявить изменения активности процесса у пациентов с HBeAg-негативным ХГВ [23].

(5) В HBsAg-негативной фазе, наблюдающейся после элиминации HBsAg, может сохраняться низкий уровень репликации HBV с возможностью определения ДНК HBV в биоптатах печени. Обычно ДНК HBV в сыворотке не обнаруживается, при этом выявляются анти-HBc и, возможно, анти-HBs. В случае элиминации HBsAg перед развитием цирроза печени прогноз улучшается, при этом риск цирроза, декомпенсации и ГЦК уменьшается. Клиническое значение латентной HBV-инфекции (обнаружение ДНК HBV в биоптатах печени при низком уровне [ По материалам Клинических рекомендаций Европейской ассоциации по изучению болезней печени (EASL)

Гепатит Вирусный гепатит B представляет собой глобальную общественную проблему с изменчивыми эпидемиологическими данными, что обусловлено влиянием ряда факторов, включая иммунизацию и миграцию населения. В данной статье рассмотрены рекомендации по оптимизации подходов при лечении пациентов с хронической инфекцией, вызванной вирусом гепатита B (HBV).

Хроническая HBV-инфекция классифицируется на пять фаз:

I. HBeAg-положительная хроническая инфекция

II. HBeAg-положительный хронический гепатит

III. HBeAg-отрицательная хроническая инфекция

IV. HBeAg-отрицательный хронический гепатит

V. HBsAg-отрицательная фаза

Все пациенты с хронической HBV-инфекцией представляют серьезный риск развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы (зависит от ответа иммунитета на инфекцию и вирусные факторы).

Основная цель лечения больных с хронической HBV-инфекцией – устойчивая элиминация HBsAg, что позволяет достичь повышения показателя выживаемости и качества жизни пациента путем профилактики прогрессирования болезни и, соответственно, злокачественной патологии печени. Главная стратегия лечения – индукция длительного угнетения репликации вируса гепатита B.

Показанием к началу лечения является наличие ДНК вируса гепатита B (> 2 000 МО/мл), повышение уровня АЛТ (Аланинаминотрансферазы) и/или умеренные гистологические изменения печени. Все больные с цирротическим поражением печени при наличии ДНК HBV нуждаются в лечении. Кроме этого, лечение показано беременным с высоким показателем вирусной нагрузки с целью профилактики передачи инфекции плоду, а также больные с иммунодефицитными состояниями и пациентам, которым назначена химиотерапия.

При долгосрочном лечении препаратами выбора являются нуклеотидные аналоги с высокой устойчивостью к развитию медикаментозной резистентности (например, Энтекавир, Тенофовир или Тенофовира Дизопроксил, Тенофовир Алафенамид). Лечение пегилированным интерфероном-α (PegINFα) также применяется при хронической инфекции HBV легкой и средней степени тяжести. Не рекомендуется назначать комбинацию этих двух схем лечения. Больные должны находиться под медицинским контролем, независимо от полученного лечения, чтобы врач мог определить эффект терапии и склонность, а также с целью снижения темпа прогрессирования патологии и профилактики развития осложнений.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

В мире насчитывается примерно 250 млн хронических носителей поверхностного антигена вируса гепатита B (HBsAg). Наблюдается большая региональная вариация уровня эндемичности HBsAg-положительных пациентов в пределах 2-8%. Также отмечается тенденция к снижению уровня распространения вируса гепатита B в некоторых странах с высоким показателем эндемичности, обусловленная улучшением социально-экономического статуса, программами вакцинации и, возможно, эффективным противовирусным лечением. Тем не менее в некоторых странах Европы (например, в Германии, Италии) отмечается распространение вируса гепатита B, обусловленное миграцией населения. Отметим, что высокие показатели распространенности HBsAg отмечаются среди мигрантов и беженцев (по сравнению с местным населением этих стран). Даже при помощи универсальных программ иммунизации населения, невозможно значительно препятствовать случаям острого гепатита B, особенно в группах высокого риска.

Показатель летальности при циррозе и/или раке печени, обусловленных HBV-инфекцией, увеличился на 33% в период 1990-2013 гг, что соответствует более чем 686 000 случаев во всем мире в 2013 году.

ПАТОГЕНЕЗ

Человеческий вирус гепатита B (HBV) принадлежит к семейству Hepadnaviridae и представляет собой гепатотропный ДНК-содержащий вирус с оболочкой. Репликация HBV происходит только в гепатоцитах (клетках печени), поэтому вирионы высвобождаются не цитопатическим, а внутриклеточным путем. Геном HBV представляет собой компактную структурную единицу – небольшая, двухцепочечная спиральная ДНК (rcDNA), состоящая из 4 генов, которые кодируют 7 протеинов:

• HBeAg – антиген HBV e, секретирует димерный протеин
• HBcAg – поверхностный антиген HBV, вирусный капсидный протеин
• HBV Pol/RT – полимераза, активность обратной транскриптазы
• PreS1 / PreS2 / HBsAg – большой, средний и короткий гликопротеины поверхностной оболочки
• HBx – HBV x антиген, регулятор транскрипции, необходимый для инициации вирусной инфекции

Проникая в гепатоциты, нуклеокапсид вируса гепатита B транспортируется в ядра для высвобожлдения генома rcDNA в нуклеоплазме, где rcDNA преобразуется в ковалентно связанную кольцевую ДНК (cccDNA), которая покрыта гистонами, в результате чего формируется эписомальная хроматинизированная структура (эта структура представляет собой модель транскрипции для всех копий вируса, которые образуются из других вирусных протеинов). Помимо кодирования капсидного протеина и вирусной полимеразы, прегеномная РНК подвергается обратной транскрипции, образуя новую rcDNA в центре вирусного капсида. ДНК-содержащие нуклеокапсиды в цитоплазме проходят повторный цикл в ядре (тем самым обеспечивая целостность cccDNA) или поглощаются и секретируются эндоплазматическим ретикулумом. Инфицированные клетки, кроме полноценных инфекционных вирионов, диаметр которых составляет 42 нм, выделяют большое количество негеномных неинфекционных, вирусных сферических или нитеобразных частиц, длиной 22 нм. Произвольная интеграция вирусного генома является одним из основных механизмов трансформации клеток печени.

Генетическая изменчивость вируса гепатита B

Иммунопатогенез

При остром гепатите B на стадии реконвалесценции наблюдается эффективность реакции врожденного или приобретенного иммунитета, однако это временные реакции. Исчезновение HBV происходит благодаря индукции сильной адаптивной реакции T-клеток, индукции цитолитически-зависимого и независимого противовирусного эффекта, а также индукции B-клеток, продуцирующих нейтрализующие антитела, которые в свою очередь блокируют распространение вируса. При разрушении инфицированного гепатоцита образуется cccDNA.

При переходе из острой фазы заболевания в хроническую, развивается прогрессивное нарушение функции T-клеток, специфических к вирусу гепатита B. Хроническое течение гепатита B состоит из определенных фаз, этапность которых зависит от возраста больного. Отметим, что дети и молодые люди с хроническим гепатитом B обладают менее скомпрометированным иммунитетом, чем у пожилых людей (таким образом оспаривается концепция об иммунной толерантности). Ученые утверждают, что HBV персистирует на фоне дисфункции всех T-клеток (в том числе и вирус-специфических), опосредованной множественными регуляторными механизмами. Однако не удалось обнаружить характерные признаки патологии T-клеток, которые могли бы свидетельствовать о какой-либо клинической фазе инфекции или к какому-либо клиническому фенотипу патологии. Благодаря полногеномному поиску ассоциаций (GWAS), ученым недавно удалось идентифицировать ген INTS10 в 8p21.3, как новый локус, способствующий постоянной восприимчивости к вирусу гепатита B среди китайского населения (этот ген способствует активации IRF3 и экспрессии антивирусных интерферонов, подчеркивая роль врожденного иммунитета в исчезновении вируса).

Хроническая инфекция HBV – это динамический процесс, отражающий взаимодействие между репликацией HBV и иммунной реактивностью пациента. Но не все больные с хронической HBV-инфекцией имеют хронический гепатит В. Естественное течение хронической HBV-инфекции делят на пять этапов, принимая во внимание наличие HBeAg, уровень ДНК вируса гепатита B, уровень активности АЛТ и, в конечном итоге, наличие или отсутствие элементов воспаления в печени (Таблица 1, 2). Новая номенклатура основана на наличии признаков двух основных характеристик хронической инфекции: инфекции и гепатита. Однако, несмотря на эту номенклатуру, есть значительное количество пациентов, которых невозможно определить в одну из фаз заболевания, беря во внимание определенные маркеры репликации HBV-инфекции, а также маркеры активности болезни. Последовательное изучение уровней HBeAg, ДНК HBV и АЛТ в сыворотке не позволяют отнести некоторых пациентов к одной из фаз, именно поэтому результаты должны быть индивидуализированы. Фазы хронической HBV-инфекции не должны быть обязательно последовательны.

ТАБЛИЦА 1
ТЕЧЕНИЕ И ОЦЕНКА СОСТОЯНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ HBV-ИНФЕКЦИЕЙ

Маркеры HBV-инфекции

Патология печени

Биохимические параметры: ALT

Маркеры фиброза: неинвазивные маркеры фиброза (эластография или биомаркеры), или биопсия печени в отдельных случаях

ТАБЛИЦА 2
ТЕЧЕНИЕ И ОЦЕНКА СОСТОЯНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ HBV-ИНФЕКЦИЕЙ, ОСНОВАННАЯ НА МАРКЕРАХ HBV И ПАТОЛОГИИ ПЕЧЕНИ

Маркеры

HBeAg-положительные

HBeAg-отрицательные

Хроническая инфекция

Хронический гепатит

Хроническая инфекция

Хронический гепатит

Высокий или средний показатель

В пределах нормы

В пределах нормы

Стадия патологии печени

Отсутствует или отмечается незначительная симптоматика

Умеренная или отмечаются симптомы тяжелой патологии

Отсутствует или отмечается незначительная симптоматика

Умеренная или отмечаются симптомы тяжелой патологии

Фаза иммунной реактивности

Фаза неактивного носительства

* - длительно или периодически

** - у некоторых пациентов показатель анализа на ДНК HBV от 2000 до 20 000 МЕ/мл, при этом у них отсутствуют признаки хронического гепатита

HBeAg-положительный хронический гепатит B характеризуется наличием HBeAg в сыворотке, высоким показателем уровня ДНК HBV и повышенной активностью АЛТ. В печени наблюдается умеренные или выраженные воспалительно-некротические изменения, признаки быстро прогрессирующего фиброза. Эта фаза наблюдается спустя нескольких лет после первой фазы, чаще всего встречается у лиц, инфицированных во взрослом возрасте. Завершение этой фазы бывает различным. Большинство пациентов могут достичь сероконверсию HBeAg, подавление ДНК HBV и переход в HBeAg-отрицательную фазу инфицирования. Иные пациенты переходят в HBeAg-отрицательную фазу хронической HBV-инфекции.

У некоторых пациентов наблюдается уровень ДНК HBV более 2000 МЕ/мл (как правило, ниже 20 000 МЕ/мл) при стабильной нормальной активности АЛТ, минимальные воспалительно-некротические изменения, минимальные проявления фиброза. У большинства таких пациентов риск развития цирроза или рака печени очень низкий, если болезнь останавливается на этой фазе болезни, но обычно болезнь переходит в хроническую стадию. Элиминация HBsAg и сероконверсия к анти-HBs может происходить спонтанно в 1–3 % случаев в год. Обычно в сыворотке обнаруживается низкий уровень HBsAg ( B, специфические мутации)

Кроме этого, вышеуказанные факторы влияют на прогрессирование цирроза у пациентов не получивших противовирусного лечения.

Специалисты разработали шкалы для оценки риска развития рака печени у пациентов с хронической HBV-инфекцией: GAG-HCC (Guide with Age, Gender, HBV DNA, Core Promoter Mutations and Cirrhosis-HCC), CU-HCC (Chinese University-HCC) и REACH-B (Risk Estimation for Hepatocellular Carcinoma in Chronic Hepatitis B) (методики разработаны и проверены на азиатских пациентах с HBV-инфекцией, которые не получали лечения). К сожалению, ни одна из этих шкал, не оказалась эффективной в прогнозировании риска развития гепатоцеллюлярной карциномы, включая исследования, проведенные на кавказских пациентах с хронической HBV-инфекцией. Также, недавно разработанная и проверена новая шкала PAGE-B, позволяющая с высокой вероятностью определяет риск развития рака печени у пациентов, которые на протяжении 5-ти лет получали лечение Энтекавиром или Тенофовиром , в частности у кавказских и европейских пациентов. Эта шкала может быть легко применена в клинической практике, поскольку она основана на широкодоступных параметрах (таких как, показатель уровня тромбоцитов, возраст, пол). Кроме этого, шкала PAGE-B, вероятно, дает возможность определить риск развития рака печени у пациентов, которые не получали какого-либо лечения.

Оценка тяжести состояния пациентов с хронической HBV-инфекцией включает в себя полный анамнез истории болезни, объективный осмотр, оценку активности и тяжести патологии печени и определение маркеров HBV-инфекции (таблица 1, 2). Кроме того, все родственники первой линии и все половые партнеры больных хронической HBV-инфекцией должны быть обследованы для выявления серологических маркеров HBV (HBsAg, Анти-HBs, анти-HBc) и в последствии должны быть вакцинированы, если результаты анализов отрицательные.

Особенности структуры и репликации вируса гепатита В описаны в главе 3.

Эпидемиология. Примерно 5% населения Земли – это хронические носители HBV. Распространенность этого вируса широко варьирует в различных отделах земного шара и составляет от 8% до 15% на Дальнем, Среднем Востоке и в Африке и только 0,2% - 1% - в Западной Европе и США (рис.4.1). Россия относится к странам со средней степенью распространенности HBV инфекции (

7%). Заболеваемость гепатитом В в России растет: в 1991 г. она составляла 17.9 на 100 тыс. населения, а к 1999 г. увеличилась до 43.5 на 100 тыс. населения. Параллельно увеличивается частота носительства HBV инфекции: с 2.1. на 100 тыс. в 1992 г. до 82.0 на 100 тыс. в 1999г. В эпидемический процесс интенсивно вовлекаются люди молодого возраста (15 - 30 лет), на долю которых приходится около 90% от общего количества заболевших этой инфекцией. Объяснить такой возрастной состав могут доминирующие пути передачи HBV инфекции в настоящее время: внутривенная наркомания и половой путь. В 1999 г. половым путем заразилось 51.5%, при внутривенном введении наркотиков – 30.1% лиц. Молодые люди в возрасте до 30 лет по данным формы Госстатучета №2 составляют 80% умерших от гепатита В. 42% летальных исходов обусловлено одновременным инфицированием HBV, HCV и HDV. Следует отметить, что удельный вес внутрибольничной заболеваемости HBV-инфекцией в структуре общей заболеваемости населения ежегодно снижается: от 34.1% в 1993г. до 3.3% в 1999г.

Рис. 4.1. Географическое распределение хронических носителей HBC-инфекции

Пути передачи HBV и группы риска инфицирования описаны в главе 3.

Риск хронизации острого гепатита В напрямую связан с возрастом пациента в момент инфицирования. У взрослых с нормальной иммунной системой ХГВ развивается менее, чем в 5% случаев. Среди детей, инфицированных в возрасте от 1 до 5 лет, хронический процесс возникает в 30% случаев, для новорожденных эта цифра возрастает до 90%. Приблизительно у 0,1 – 0,5% больных с острым гепатитом В развивается фульминантная печеночная недостаточность, смертность от которой без трансплантации печени составляет 80%.

Течение HBV инфекции. Естественное течение HBV-инфекции определяется взаимоотношениями вируса и иммунного ответа организма. Дополнительное значение имеет возраст пациента в момент его инфицирования. Прогрессированию заболевания могут способствовать пол (см. ниже), употребление алкоголя и сочетание HBV с другими вирусами гепатитов.

В целом, хроническая HBV инфекция разделяется на две фазы: ранняя репликативная фаза с острым процессом в печени и поздняя нерепликативная фаза с ремиссией заболевания (рис. 4.2).

Рис. 4.2. Естественное течение хронической HBV-инфекции

Для детей, инфицированных внутриутробно, выделяют дополнительную фазу - иммунной толерантности, при которой репликация вируса не сопровождается какими-либо симптомами заболевания.

У внутриутробно инфицированных больных первая фаза инфекции характеризуется высоким уровнем репликации HBV (наличие HBeAg и HBV DNA в сыворотке крови) без клинических признаков болезни, с нормальным уровнем АЛТ и минимальными изменениями при биопсии печени. Это объясняется иммунной толерантностью организма к HBV, причины которой окончательно не известны.

Переход ко второй фазе (иммунного клиренса) у этих больных происходит в возрасте от 15 до 35 лет. Данный процесс сопровождается спонтанным клиренсом HBeAg, средняя частота которого составляет 10% -20% в год (рис. 4.2, б). Иммунный клиренс может протекать бессимптомно, или сопровождаться клиническими признаками ОГВ. Иногда в этот период появляются антитела класса IgM к HBcAg, что может быть причиной неправильной диагностики ОГВ у ранее нераспознанных носителей инфекции. Такие обострения заболевания приблизительно в 2,5% случаев приводят к его декомпенсации или фульминантной печеночной недостаточности. Предполагается, что пусковым фактором иммунного клиренса инфекции является увеличение вирусной нагрузки или изменения в презентации вирусных антигенов иммунокомпетентным клеткам.

Клинические обострения не всегда сопровождаются сероконверсией HBeAg и исчезновением HBV DNA. Недостаточный иммунный ответ в некоторых случаях приводит к прекращению иммунного клиренса инфекции, в результате чего формируется хроническое рецидивирующее заболевание. Повторные эпизоды некровоспалительной активности могут приводить к формированию цирроза печени и повышать риск развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Рецидивирующее течение заболевания чаще встречается у мужчин, чем у женщин. Причина этого факта не ясна.

Инфицированные во взрослом возрасте пациенты чаще имеют следующий тип течения хронической инфекции (рис. 4.2, а): во время первой репликативной фазы имеются клинические признаки заболевания, повышение уровня АЛТ и наличие HBeAg и HBV DNA в сыворотке крови; при гистологическом исследовании ткани печени - картина хронического гепатита. Частота спонтанной сероконверсии HBeAg также составляет в среднем 10 – 20% в год. Однако, рецидивы обострений значительно реже сопровождаются сероконвесией HBeAg в anti-HBe.

Во время третьей фазы заболевания у перинатально инфицированных и второй фазы у инфицированных взрослых происходит сероконверсия, т.е. пациенты становятся HBeAg-негативными и у них появляются anti-HBe. В этот период заболевание входит в фазу ремиссии, хотя в сыворотке крови может сохраняться и циркулировать HBsAg. Частота отсроченного клиренса HBsAg в среднем составляет 0,5 – 2% в год.

В целом, при заражении HBV последовательность событий такова: из числа всех инфицированных лиц приблизительно 70% - 80% становятся бессимптомными носителями, у 10 – 30% формируется хронический гепатит; самостоятельное разрешение хронической HBV инфекции также возможно. За 10 – 50 лет существования хронического гепатита у пациента может сформироваться цирроз печени, что служит фоном для развития ГЦК. Риск развития ГЦК составляет, в среднем, 4% в год у больных с ЦП (рис. 4.3).

Рис. 4.3. Течение гепатита B

Клиническая картина. В странах с низкой и средней частотой распространенности HBV инфекции приблизительно 1/3 –1/2 больных ХГВ в прошлом переносят клинически манифестный ОГВ, который постепенно прогрессирует в хроническую форму. Оставшиеся пациенты, а также лица с ХГВ, проживающие в эндемичных для этой инфекции зонах, часто не имеют анамнестических указаний на острую фазу инфекции.

В эндемичных районах основной путь заражения HBV – вертикальный: от инфицированной матери к ребенку. В результате в таких регионах у 9 человек из 10 от всех инфицированных к моменту достижения ими взрослого состояния уже имеется хроническая инфекция.

Специфических симптомов хронической HBV инфекции не существует (табл. 4.1). У большинства больных вообще отсутствуют какие-либо клинические признаки заболевания.

Таблица 4.1. Симптомы HBV инфекции (большинство пациентов с ХГВ не имеют никаких клинических симптомов заболевания)

Острый гепатит В	Хронический гепатит В
Утомляемость или гриппоподобный синдром	Симптомы, аналогичные ОГВ
Тошнота, эпигастральная боль	Мышечные и суставные боли
Диарея	Слабость
Кожная сыпь	Симптомы и стигмы цирроза печени
Желтуха	Симптомы и стигмы рака печени
Темная моча, светлый кал

Основной симптом хронического гепатита – немотивированная слабость или недомогание. Иногда пациенты ощущают боль или дискомфорт в правом верхнем отделе живота или эпигастральной области. ХГВ в фазе репликации HBV по своему течению может походить на острый гепатит В. В таких случаях больные ощущают утомляемость, отсутствие аппетита, тошноту, появляется желтуха. Иногда развивается печеночная декомпенсация.

При физикальном осмотре можно не обнаружить никаких специфических признаков или выявить стигмы хронического заболевания печени, например, пальмарную эритему, сосудистые звездочки или умеренную гепатомегалию. Для больных с циррозом печени характерна спленомегалия. Прогрессирование заболевания приводит к появлению осложнений цирроза печени в виде варикозного расширения вен пищевода и желудка с возможностью кровотечений из них, асцита, периферических отеков, энцефалопатии.

Внепеченочные проявления хронической HBV инфекции. Приблизительно у 10-20% больных встречаются внепеченочные проявления хронической HBV инфекции. Считается, что они вызываются циркулирующими иммунными комплексами, хотя их истинное происхождение окончательно не известно.

Сывороточная болезнь. Иногда начало острого гепатита В подобно сывороточной болезни с лихорадкой, артралгиями, артритами и кожной сыпью. При кожной и суставной манифестации болезни быстро присоединяется желтуха.

Нодозный периартериит. У 10 – 50% больных с нодозным периартериитом обнаруживается HBsAg. Иммунные комплексы, содержащие антигены и антитела к HBV рассматриваются в качестве триггера поражения сосудов. В патологический процесс могут вовлекаться крупные, средние и мелкие артерии с поражением сердечно-сосудистой системы (перикардит, артериальная гипертензия, сердечная недостаточность), почек (гематурия, протеинурия), гастроинтестинального тракта (васкулит мезентериальных сосудов с болями в животе), костно-мышечной системы (артралгии и артриты), нервной системы (мононевриты или поражения ЦНС), кожи (сыпь).

Гломерулонефрит. HBV-опосредованный гломерулонефрит чаще встречается у детей. Морфологически это мембранозная, мембранознопролиферативная формы или IgA-опосредованная нефропатия. При манифестации заболевания поражением почек изменения в печени редко бывают тяжелыми. Приблизительно у 30 – 60% детей с HBV опосредованным мембранозным гломерулонефритом развиваются спонтанные ремиссии. Лечение кортикостероидами, как правило, неэффективно и способствуют репликации HBV. Положительные результаты лечения интерфероном показаны в нескольких клинических исследованиях, но они значительно ниже у взрослых, чем у детей. Приблизительно у 30% больных заболевание может прогрессировать с развитием почечной недостаточности, в среднем,10% их них будут требовать постоянного гемодиализа.

Эссенциальная смешанная криоглобулинемия. Смешанная крио-

глобулинемия – системное заболевание с вовлечением в патологический процесс преимущественно мелких сосудов, проявляющееся гломерулонефритом, артритом и пурпурой. В криоглобулинах обнаруживают HBsAg, HBsAb и HBV -подобные частицы. Однако, последние исследования ставят под сомнение связь эссенциальной смешанной криоглобулинемии с HBV и указывают на строгую ассоциацию между этим состоянием и хронической HCV инфекцией.

Болезнь Джанотти (папулезный акродерматит). Клинически проявляется симметричной макулопапулезной эритематозной сыпью на ногах, ягодицах, предплечьях, сохраняющейся от 15 до 20 дней, иногда сопровождающейся лимфоаденопатией. В патогенезе патологического процесса играют роль циркулирующие иммунные комплексы, содержащие HBsAg и антитела к нему. У детей эта форма заболевания всегда строго ассоциируется с выявлением HBsAg в сыворотке крови.

Апластическая анемия. В литературе описаны тяжелые случаи апластической анемии в ранней фазе ОГВ. Однако, результаты недавних исследований показали, что ассоциированная с гепатитом апластическая анемия развивается по иммунопатологическому механизму и патогенетически напрямую не связана с вирусом.

Вирус гепатита С (HCV) является одной из основных причин хронических заболеваний печени. В текущий момент в мире насчитывается около 71 миллионов инфицированных людей. Медицинская помощь пациентам с заболеваниями печени, связанными HCV, значительно улучшилась за последнее время, благодаря более глубокому пониманию патофизиологии болезни и из-за изменений в диагностических процедурах и улучшения методов лечения и профилактики заражения. EASL (Европейская ассоциация по изучению печени) выпустила новые клинические рекомендации по лечению пациентов с острым и хроническим HCV.

Введение.

Вирус гепатита С (HCV) является одной из основных причин хронических заболеваний печени в мире. При поражении этим виросом, поражение печени бывает крейне разнообразным: от минимальных гистологических изменений до обширного фиброза и цирроза, вплоть до развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). В настоящий момент в мире насчитывается около 71 миллиона людей, инфицированных HCV.

Медицинская помощь пациентам с заболеваниями печени, связанными HCV, значительно улучшилась за последнее время, благодаря более глубокому пониманию патофизиологии болезни и из-за изменений в диагностических процедурах и улучшения методов лечения и профилактики заражения. Основной целью терапии HCV является лечение инфекции, то есть достижение устойчивого вирусологического ответа (SVR).

• отрицательная РНК HCV в течение 12 недель после курса лечения (SVR12)
• или отрицательная РНК HCV в течение 24 недель (SVR24) после завершения лечения.

Устойчивый вирусологический ответ (SVR) соответствует излечению инфекции HCV с очень низкой вероятностью последующего рецидива. SVR обычно ассоциируется с нормализацией ферментов печени и уменьшением или исчезновением участков некрола и фиброза печени у пациентов без цирроза. Пациенты с выраженным фиброзом (показатель METAIR F3) или циррозом (F4) могут иметь жизнеугрожающие осложнения. Тем не менее, фиброз печени может регрессировать, и риск осложнений, таких как печеночная недостаточность и портальная гипертензия, снижается.

Недавно проведённые исследования свидетельствуют о том, что риск смертности от ГЦК и цирроза печени значительно снижается, но не устраняется у пациентов с SVR по сравнению с нелеченными пациентами, а также с пациентами, не достигших устойчивого вирусологического ответа. Особенно риски повышены у тех пациентов, которые имеют дополнительные осложняющие факторы: употребление алкоголя, наличие гепатита В, ожирение и метаболический синдром.

Клинические рекомендации EASL по лечению гепатита С предназначены для оказания помощи врачам и другим медицинским работникам, а также пациентам и другим заинтересованным лицам в процессе принятия клинических решений. Эти рекомендации относятся к методам лечения, которые были одобрены Европейским агентством по лекарственным препаратам и другими национальными европейскими учреждениями на момент их публикации.

Методология.

Рекомендации, в основном, основаны на данных из существующих публикаций и выступлений на международных совещаниях. Данные и рекомендации были оценены в соответствии с системой оценки, разработки и оценки рекомендаций (GRADE). Сила рекомендаций отражает качество базовых доказательств. Качество доказательств в рекомендациях было разделено на один из трех уровней: высокий (A), умеренный (B) или низкий (C). Система GRADE предлагает две рекомендации: сильная (1) или слабая (2) (таблица 1).

Таким образом, в рекомендациях рассматривается качество доказательств: чем выше качество доказательств, тем более вероятна сильная рекомендация; тем больше изменчивость значений и предпочтений, или чем больше неопределенность, тем более вероятна более слабая рекомендация. Рекомендации были одобрены Правлением EASL.

Качество доказательств.	Заметки	Градация
Высокий уровень доказательности	Дальнейшие исследования вряд ли изменят уверенность в оценке качества доказательства.	A
Средний уровень доказательности	Дальнейшие исследования, вероятно, окажут значительное влияние на уверенность в оценке качества доказательств и могут изменить оценку	B
Низкий уровень доказательности	Дальнейшие исследования, скорее всего, окажут значительное влияние на уверенность в оценке качества доказательств и, скорее всего, изменят оценку. Любая смена оценки будет требовать дальнейших исследований.	C
Уровень рекомендаций	Заметки	Градация
Сильная	Факторы, влияющие на силу рекомендации, включали качество доказательств, предполагаемые важные для пациента результаты и стоимость лечения.	1
Слабая	Большая вариативность в доказательной базе. Такие рекомендации делаются с меньшей степенью определенности.	2

Диагностика острого и хронического гепатита С.

Анти-HCV антитела обнаруживаются в сыворотке или плазме с помощью иммуноферментного анализа (ИФА) у подавляющего большинства пациентов с HCV-инфекцией, но результаты ИФА могут быть отрицательными при раннем остром гепатите C и у пациентов с выраженными иммунодефицитными состояниями. Анти-HCV-антитела сохраняются в отсутствие РНК HCV, но могут снижаться и, наконец, исчезать у некоторых людей (например, после успешно проведённого лечения).

Диагностика острого и хронического гепатита C основана на обнаружении РНК HCV в сыворотке или плазме качественным или количественным молекулярным методом.

Цель лечения вирусного гепатита С

Цель лечения – полное удаление вируса и предупреждение заболеваний печени и внепеченочных заболеваний, включая воспалительно-дегенеративные поражения, фиброз, цирроз, рак печени и тяжелые внепеченочные проявления.

Контрольный показатель эффективности лечения

Устойчивый вирусологический ответ (УВО) – отсутствие вируса (определяемой РНК-HCV)через 12 и 24 недели после окончания лечения. Исследование необходимо проводить чувствительным методом молекулярной диагностики с нижним порогом определения 15 МЕ/мл и менее.

Результаты исследований с долгосрочным наблюдением показали, что УВО соответствует окончательному излечению от гепатита в 99% случаев.

У пациентов с циррозом и выраженным фиброзом исследования РНК-HCV следует продолжать и после получения УВО.

Обследование перед началом терапии.

Прежде всего необходимо исключить другие факторы, влияющие на течение заболевания: наличие гепатотропных вирусов – гепатита В, ВИЧ, алкоголизма, аутоиммунного заболевания печени, поражение печени генетическими и метаболическими заболеваниями: гемахроматоз, сахарный диабет или ожирение, токсическое поражение печени и другие.

Поскольку от стадии фиброза зависит вероятность выздоровления, прежде всего, необходимо выявление цирроза или выраженного фиброза. В настоящее время убедительно показана возможность оценки степени фиброза не инвазивными методами:

эластометрия / эластография (на аппарате фиброскан),

фибромакс и фибротест (по показателям крови)

Наиболее информативным является совместное определение степени фиброза (по крови и на аппарате фиброскан), что полностью заменяет биопсию.

Пациентам с циррозом необходимо исключать гепатоцеллюлярную карциному (первичный рак печени), а также осложнение цирроза – выраженную портальную гипертензию с расширением вен пищевода и желудка. С этой целью важно до начала терапии провести ЭГДС (гастроскопию).

Для оценки состояния печени проводится биохимическое обследование крови с определением структурных (АЛТ, АСТ, ГГТ) и функциональных показателей (альбумин, общий белок, белковые фракции, фракции липидов), а также общий клинический анализ крови.

Для назначения противовирусной терапии необходимо определить вирусную нагрузку и генотип вируса.
Количественное определение вируса должно проводиться чувствительным методом.
Генотипы устанавливаются методами, позволяющими достоверно определить подтип вируса (например, 1а и 1в), так как они влияют на выбор терапии.

Определение генотипа интерлейкина 28В не потеряло своего прогностического значения.

Противопоказания для применения препаратов прямого противовирусного действия.

Абсолютных противопоказаний к применению препаратов прямого противовирусного действия нет.
Следует соблюдать меры предосторожности при лечении препаратом софосбувир пациентов с заболеваниями почек и сердца.

Пациентам с декомпенсированным циррозом класса В и С противопоказана комбинация препаратов Викейра Пак.
Продолжается исследование безопасности препарата симепревир для пациентов с декомпенсированным циррозом.

Показания к лечению: кого следует лечить?

Все пациенты с компенсированным и декомпенсированным хроническим гепатитом С являются кандидатами на лечение, если они не имеют противопоказаний.

Не имеет значения, получали они ранее терапию или нет.

Приоритет в лечении определяется стадией фиброза. В первую очередь следует назначать терапию пациентам с фиброзом F3-F4 по шкале METAVIR.

Пациентам с декомпенсированным циррозом (класс В и С по шкале Чайлд-Пью) лечение должно быть назначено незамедлительно. Желательно проводить его в условиях отделения трансплантологии.

К группе высокого приоритета относятся также пациенты, коинфецированные ВИЧ и гепатитом В, а также с клинически значимыми внепеченочными проявлениями, такими как васкулит, сопровождающийся криоглобулинемией.

Пациентам с умеренным фиброзом F2 назначение лечения оправдано, однако при необходимости оно может быть отложено (например, по материальным соображениям).

Время начала терапии у пациентов без проявлений или с легким течением заболевания (F0-1) и без внепеченочных симптомов определяется индивидуально.

Препараты прямого противовирусного действия, доступные в Европе.

Софосбувир следует принимать в дозе 400 мг (1 таблетка) один раз в сутки.

Софосбувир выводится в основном (80%) почками с мочой, поэтому назначение его требует осторожности у пациентов с заболеваниями почек.

Возможны межлекарственные взаимодействия с многими препаратами, поэтому следует внимательно относиться к сопутствующим заболеваниям и корректировать прием препаратов, назначенных для лечения этих заболеваний.

Ледипасвир доступен в комбинации с софосбувиром (400 мг софосбувира и 90 мг ледипасвира). Доза для приема – 1 таблетка в день независимо от приема пищи.

Так как ледипасвир может взаимодействовать с другими лекарственными препаратами, следует соблюдать меры предосторожности, с частым контролем функции почек. Кроме того, важно учитывать прием пациентом статинов и препаратов в схеме антиретровирусной терапии.

Симепревир

Симепревир следует принимать 1 капсулу 150 мг 1 раз в сутки. Пациентам, принимающим симепревир, противопоказаны некоторые препараты, в том числе антиретровирусные.

Даклатасвир применяют по следующей схеме: 1 таблетка 60 мг 1 раз в сутки. Многочисленные лекарственные взаимодействия даклатасвира требуют внимательного отношения при его назначении и соответственно контроля при его применении.

Викейра Пак – комплексный препарат, включающий 4 действующих вещества (ритонавир, усиливающий действие паритапревира, омбитасвир и дасабувир).

Рекомендуемая дозировка 1 раз в сутки во время еды 2 таблетки ритонавира/паритапревира/омнитасвира, а также дасабувир 2 раза в сутки. При назначении следует учитывать многочисленные лекарственные взаимодействия и класс цирроза.

Варианты лечения различных групп пациентов.

Для лечения хронического гепатита С противовирусными препаратами прямого действия существует несколько различных схем, эффективность и безопасность которых проверена во многих клинических испытаниях.

Выбор комбинаций лекарственных средств осуществляется врачом и зависит от генотипа и подтипа вируса, тяжести заболевания печени, результатов предшествующей терапии.

Длительность терапии зависит от степени поражения печени и наличия компенсированного или декомпенсированного цирроза. Стандартный курс терапии – 12 недель, при циррозе может быть увеличен до 24 недель.

Возможно назначение дополнительно к схеме лечения препарата рибавирин у пациентов с циррозом и с отрицательными прогностическими факторами ответа на лечение, например, при содержании тромбоцитов менее 75х10^3/мкл.

Для лечения пациентов с генотипом 1 (1а и 1в) существует 4 рекомендованные схемы препаратов прямого противовирусного действия:

Для лечения пациентов с генотипом 2 существует только одна безинтерфероновая схема: софосбувир+даклатасвир в течение 12 недель.

Пациентов с циррозом, ранее уже получавших или не получавших терапию, следует лечить также 12 недель.
Для лечение пациентов, инфицированных HCV генотипа 3, пока существует только одна схема безинтерфероновой терапии: софосбувир +даклатасвир. Ледипасвир в отношении HCV генотипа 3 значительно менее эффективен, чем даклатасвир, поэтому схемы с применением ледипасвира для этого генотипа не рекомендованы.

Пациентам с HCV генотипа 3 с циррозом, получавшим или не получавшим ранее терапию, следует назначать эту схему лечения с добавлением рибавирина и длительностью курса 24 недели.

Контроль лечения.

В процессе лечения необходимо контролировать эффективность и безопасность (побочные нежелательные эффекты).

Контроль эффективности лечения основан на регулярном определении уровня РНК HCV с использованием чувствительных количественных методов.

РНК HCV следует определять до начала терапии, через 2 недели, а затем через 4, 8 и 12 недель, а также через 12 и 24 недели после окончания курса лечения.

Прекращение терапии вследствие ее бесперспективности при лечении препаратами прямого противовирусного действия правилами НЕ предусмотрено.

Контроль безопасности лечения.

Схемы лечения препаратами прямого противовирусного действия хорошо переносятся. Случаи выраженных нежелательных явлений, требующих отмены препаратов, отмечены редко.

Однако, во время терапии необходимо контролировать проявления токсичности других препаратов, применяемых для лечения сопутствующих заболеваний, а также проявления лекарственных взаимодействий. При лечении схемами, содержащими софосбувир, необходимо контролировать состояние почек.

Наиболее часто отмечаются утомляемость и головная боль.

Лечение следует безотлагательно прекратить при обострении гепатита (АЛТ выше нормы в 10 раз).

Тактика лечения пациентов с ожирением и метаболическим синдромом.

При выявлении у пациентов с HCV сопутствующего поражения печени в результате метаболического синдрома (неалкогольная жировая болезнь печени – стеатоз) необходимо провести дополнительное обследование на показатели обменных и гормональных нарушений, характерных для этого заболевания.

Рекомендуется для оценки степени поражения печени использовать исследование крови – Фибромакс, которое дает возможность оценить отдельно степень поражения печени вирусом и отдельно метаболическим синдромом.

Тактика лечения зависит от степени поражения печени в целом, и отдельно каждым повреждающим фактором. Лечение противовирусными препаратами может быть назначено сразу, а дальнейшее лечение метаболического синдрома после получения УВО.

Если степень поражения печени вирусом значительно меньше, чем метаболическим синдромом, возможно начинать противовирусную терапию после лечения метаболического синдрома.

В случаях наличия сопутствующих заболеваний печени необходимо ставить целью лечения не только получение УВО, но и сохранение и восстановление печени, пострадавшей от других патологических факторов.