Химиопрепараты и химиотерапия гриппа

Больные, находящиеся на лечении по поводу злокачественных новообразований, за счет измененного иммунного статуса подвержены простудным заболеваниям, которые в свою очередь еще больше истощают защитные силы организма и затрудняют терапию основного диагноза

Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ), в том числе и грипп, составляющие основную долю инфекционной патологии населения всех возрастов, представляют существенную угрозу пациентам из групп риска: пожилым, беременным, детям младшего возраста и пациентам с хроническими заболеваниями, в том числе онкологическими.

При ОРВИ на фоне онкологического процесса лечащий врач сталкивается со следующими трудностями:

Длительность ОРВИ у иммунокомпрометированных пациентов может достигать нескольких недель, в течение которых состояние больных значительно ухудшается, и не только по иммунным показателям.
Инфекционный процесс заставляет откладывать очередной курс химиотерапии, что сильно сказывается на прогнозе.
Назначение противовирусной терапии может вызвать осложнения, а в частности лекарственную гепатотоксичность, так как ее эффект накладывается на гепатотоксичное действие фармакотерапии злокачественного заболевания 1 .

Таким образом, можно сказать, что необходимость в профилактике и терапии ОРВИ у онкологических пациентов неоспорима, но последнее упомянутое обстоятельство резко ограничивает выбор конкретного средства.

Вирус-специфические препараты римантадин, занамивир и осельтамивир доказали свою эффективность, которая распространяется однако только на вирус гриппа. Кроме того, эти средства имеют ряд противопоказаний, которые зачастую делают невозможным их применение у онкологических пациентов.

В случае назначения средств, действующих на определенные вирусные белки, следует учитывать также проблему резистентности, которую вырабатывают к ним вирусы 2 . Так, появились данные о повышении до 18% частоты устойчивости вирусов гриппа А (H3N2) к осельтамивиру среди детей, получавших данный препарат для лечения гриппа 3 .

В связи с вышесказанным сегодня как никогда высока потребность в противовирусных препаратах, действующих не на инфекционный агент, а на иммунные защитные механизмы.

Оптимальное противовирусное средство, которое может быть рекомендовано для онкологической практики, должно:

не вызывать резистентности, вероятно вследствие отличного механизма действия;
быть безопасным, в частности при длительном применении;
иметь минимальный риск побочных эффектов при лекарственном взаимодействии.

Указанным критериям в полной мере соответствуют иммуномодулирующие средства, благодаря чему интерес к ним клиницистов-онкологов в последние годы резко возрос.

Иммуномодуляторы – это лекарственные средства, которые обладают иммунотропной активностью и в терапевтических дозах восстанавливают эффективную иммунную защиту. Растущая опухоль вызывает существенные изменения в иммунном ответе, а проводимая химио- и лучевая терапия, а также любые оперативные вмешательства вызывают или усугубляют иммунную недостаточность 4 . Поэтому использование иммуномодуляторов, в частности для лечения сопутствующих инфекций, является оправданным.

Главной особенностью релиз-активных препаратов является способность воздействовать на биологически активные молекулы мишени (эндогенные регуляторы), модифицируя их физико-химические свойства. Эффект проявляется не только на молекулярном, но и на клеточном, органном, системном и организменном уровнях.

Так, прием Эргоферона усиливает функциональную активность макрофагов, натуральных киллеров и ИФН при помощи релиз-активных антител к ИФН-γ и CD4+. На этапе цитотоксических клеточных реакций CD8+ и CD4+ Т-лимфоцитов Эргоферон поддерживает противовирусный иммунитет при участии компонента релиз-активных антител к CD4+. На более поздних этапах релиз-активные антитела к CD4+ через стимуляцию рецепторов CD4 Тх2 поддерживают гуморальный противовирусный иммунитет.

Третий компонент Эргоферона – релиз-активные антитела к гистамину – обеспечивает противовоспалительный и антигистаминный эффекты, которые проявляются уменьшением длительности и выраженности катаральных симптомов и аллергических реакций, сопутствующих инфекционному процессу 7 . Это является важным преимуществом Эргоферона перед другими противовирусными препаратами, так как позволяет снизить потребление других средств и нивелировать риск лекарственного взаимодействия при параллельно проводящейся противоопухолевой терапии.

Эргоферон применяется в клинической практике с 2011 года, и его эффективность была доказана в ходе рандомизированных клинических исследований. На данный момент завершено 3 клинических исследования и продолжаются еще 4.

Исследований по лечению ОРВИ именно у онкологических больных не проводилось. Однако в клинической практике накоплен опыт назначения Эргоферона госпитализированным больным с солидными опухолями (Шаповалова Ю.С). Учитывая актуальность проблемы отсрочек курсов химиотерапии и продления сроков госпитализации, в 2012 г. был разработан внутрибольничный протокол лечения ОРВИ у госпитализированных пациентов с солидными злокачественными новообразованиями. В него включены следующие противовирусные препараты: для лечения гриппа – ингибиторы нейраминидазы занамивир и осельтамивир, а также римантадин, умифеновир и Эргоферон; для лечения ОРВИ – умифеновир и Эргоферон. Эргоферон применялся в виде монотерапии (37 пациентов) или в комбинации с римантадином (14 пациентов) в течение первых 48 часов от начала проявления симптомов заболевания. Все пациенты выздоровели через 5-9 дней лечения; нежелательных реакций, связанных с изучаемой терапией, отмечено не было. Учитывая благоприятный профиль переносимости Эргоферона и отсутствие гепатотоксичности, его применение может быть востребовано для лечения ОРВИ у пациентов онкологического профиля, в том числе находящихся в процессе химиотерапии.

Следует также отметить, что согласно экспериментам использование релиз-активных антител к ИФН-γ не приводит к гиперпродукции ИФН-γ. Этот факт немаловажен в свете недавних исследований, показавших, что ИФН-γ в больших дозах может приводить к увеличению метастазирования в легкие и резистентности клеток меланомы к терапии 11 .

Учитывая безопасность Эргоферона, доказанную в исследованиях высокого методологического качества, можно сделать вывод, что препарат стоит рекомендовать для лечения ОРВИ у пациентов со злокачественными новообразованиями 12 .

Как доказали результаты экспериментальных и клинических исследований Эргоферон является перспективным противовирусным препаратом с принципиально новым механизмом и мишенями воздействия, и он может помочь решить проблему лечения больных в условиях изменчивости антигенных свойств вирусов и исходно скомпрометированного иммунного статуса. Комплексный препарат, сочетающий противовирусное, иммуномодулирующее, противовоспалительное и антигистаминное действие, оказывает выраженный терапевтический эффект при ОРВИ у пациентов с онкологической патологией. Препарат имеет благоприятный профиль безопасности, и его назначение позволяет снизить лекарственную нагрузку и риск лекарственного взаимодействия с противоопухолевыми препаратами.

1 Шаповалова Ю.С. Клинико-фармакологическое обоснование и опыт применения инновационного релиз-активного препарата в лечении острых респираторных вирусных инфекций. Справочник поликлинического врача. 2015;2:38-42.

2 Heaton NS et al. Genome-wide mutagenesis of influenza virus reveals unique plasticity of the hemagglutinin and NS1 proteins. Proc Natl Acad Sci USA 2013; 25.

3 Антимикробная терапия по Джею Сэнфорду. Под ред. Д.Гилберта, Р.Меллеринга мл., Дж.Элиопулоса и др. М.: ГРАНАТ, 2013.

4 Артамонова Е.В. Модификаторы биологических реакций (иммуномодуляторы, интерфероны, интерлейкины) в терапии злокачественных опухолей. Эффективная фармакотерапия. 2014; 14: 8-21.

5 Сыроешкин А.В., Никифорова М.В., Колдина А.М., Горнак А.А., Тарабрина И.В. Лекарственные препараты на основе релиз-активных антител. Справочник поликлинического врача. 2018 (3):15-20

6 Эпштейн О.И. Сверхмалые дозы (история одного исследования). М.: Изд-во РАМН, 2008.

7 Жавберт Е.С., Дугина Ю.Л., Эпштейн О.И. Противовоспалительные и противоаллергические свойства антител к гистамину в релиз-активной форме: обзор экспериментальных и клинических исследований. Детские инфекции. 2014; 1: 40-3.

8 Архивъ внутренней медицины. 2013; 14 (6): 46.

9 Шиловский И.П., Корнилаева Г. В., Хаитов М.Р. Новые возможности в терапии респираторно-синцитиальной вирусной инфекции: данные доклинического исследования препарата Эргоферон. Иммунология. 2012; 33 (3): 144-8.

11 Taniguchi K, Petersson M, Höglund P et al. Interferon gamma induces lung colonization by intravenously inoculated B16 melanoma cells in parallel with enhanced expression of class I major histocompatibility complex antigens. Proc Natl Acad Sci USA 1987; 84 (10): 3405-9.

12 Артамонова Е.В. Модификаторы биологических реакций (иммуномодуляторы, интерфероны, интерлейкины) в терапии злокачественных опухолей. Эффективная фармакотерапия. 2014; 14: 8-21.

А.А.Шульдяков, В.И.Кузнецов, Е.П.Ляпина, Т.Д.Царева, И.Б.Гаврилова
Саратовский государственный медицинский университет им. В.И.Разумовского

Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ), включая грипп, составляют основную часть всей мировой инфекционной заболеваемости и, несмотря на огромное к ним внимание, продолжают являться нерешенной проблемой. Эпидемии гриппа остаются непредсказуемыми, а время их возникновения и структура очередного штамма вируса практически непрогнозируемы. Больше всего от гриппа страдают дети и пожилые люди, а также хронические больные. Вместе с тем, как показала вспышка, обусловленная пандемическим вирусом A/California/04/2009 (H1N1), группой риска могут стать и лица среднего возраста, а также отдельные специфические контингенты: беременные, лица с рядом сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, ожирение и т.д.). Характеризуя эпидемиологическую ситуацию в мире и России, необходимо иметь в виду, что данные заболеваемости обычно являются заниженными, это, в первую очередь, связано с низкой обращаемостью населения за медицинской помощью. На самом деле в период подъема заболеваемости простудные заболевания в той или иной форме переносит подавляющая часть населения, особенно его активная составляющая.

По данным ВОЗ, в 6% случаев грипп является причиной летальных исходов, около 60% случаев смерти связано с вирус-ассоциированными респираторными болезнями. Непосредственной причиной смерти обычно является развитие на фоне вирусной респираторной инфекции тяжелых осложнений, таких как пневмонии, бронхиты, синуситы, отиты, энцефалопатия, бронхиальная астма. Во время эпидемий гриппа смертность от соматических (неинфекционных) заболеваний существенно повышается, причем до 50% избыточной смертности приходится на сердечно-сосудистые заболевания и 15-20% на болезни легких и злокачественные новообразования. Особое место среди осложнений занимает так называемый синдром послевирусной астении, который может развиваться у 65% больных в течение 1 месяца от начала инфекции.

Низкая эффективность современных методов борьбы с гриппом и ОРВИ обусловлена целым рядом причин: убиквитарность, скорость распространения, массовость поражения; высокая контагиозность вирусов и чувствительность макроорганизма к инфицированию; полиэтиологичность возбудителей и смешанный характер инфекций; уникальная изменчивость антигенных свойств вирусов, особенно гриппа; быстро развивающая резистентность к препаратам; развитие вторичного иммунодефицита; узкая специфичность действия большинства этиотропных лекарственных препаратов и нерациональная фармакотерапия.

В структуре мер, направленных на улучшение ситуации по ОРВИ и гриппу, одно из важнейших составляющих - это рациональная фармакотерапия и профилактика, которая подразумевает комплексный и системный подход с учетом периода эпидемии. На первом, предэпидемическом этапе особую значимость приобретает комплекс санитарно-оздоровительных мероприятий, средства специфической профилактики (вакцинация) и применение препаратов, повышающих неспецифическую резистентность организма (иммунокорректоры, адаптогены, поливитамины). Во время эпидемического подъема заболеваемости ведущую роль начинают играть этиотропные препараты, которые становятся средствами первой линии защиты и обладают прямым и ингибирующим действием на репродукцию вирусов. Основными требованиями, которые предъявляются к данным средствам являются: широкий спектр противовирусной активности, низкая токсичность, хорошее проникновение в мозговую ткань, отсутствие отрицательного влияния на иммунитет; подавление размножения вируса, сочетаемость с другими лекарственными средствами, доступность, удобные формы применения, высокая комплаентность. Также большое значение имеет и обоснованное использование иммунокорригирующих средств, особенно индукторов интерферона. При появления типичных симптомов гриппа или ОРВИ, уже в первые 24-48 ч необходимо использовать средства, предназначенные для интенсивной терапии (химиопрепараты и индукторы интерферона) наряду с симптоматической терапией (противокашлевые, жаропонижающие, бронхолитические, антигистаминные препараты).

Останавливаясь на этиотропных средствах для лечения ОРВИ и гриппа необходимо отметить, что имеется целый ряд средств, которые потенциально действуют на различные этапы взаимодействия вируса и клетки: часть из них подавляет внеклеточные вирионы, другие препятствуют проникновению вируса внутрь клетки, третьи ингибируют процессы репликации, сборки вирусов на различных этапах и выход вируса из клетки. Вместе с тем, круг препаратов, с реальной и достаточной противовирусной активностью, отвечающий вышеуказанным требованиям, прошедший многоцентровые клинические исследования и рекомендованный во всем мире к практическому применению крайне ограничен. К данным препаратам относятся ингибиторы нейраминидазы (осельтамивир, занамивир), блокаторы М₂-белка гриппа А (амантадин, римантадин) и новый препарат Ингавирин ® .

Одно из больших достижений в области фармакотерапии гриппа - это создание таких препаратов, как осельтамивир и занамивир. Оба препарата блокируют ключевой фермент репликации вирусов гриппа А и В-нейраминидазу. При ингибировании данного фермента нарушается способность вируса проникать в здоровые клетки, нарушается выход вирионов из инфицированной клетки, что приводит к ограничению распространения инфекции в организме. Препараты характеризуются системностью действия, относительно медленным формированием резистентности, их применение резко снижает развитие вторичных бактериальных осложнений.

С конца 60-х годов XX века известны такие химиопрепараты как римантадин (мидантан) и амантадин. В педиатрической практике применяется римантадин в сиропе со специальным матричным носителем, усиливающим противовоспалительное действие римантадина и снижающим его токсичность (альгирем). Римантадин используется как для профилактики, так и для лечения гриппа А в период эпидемий у взрослых и детей от 2-х лет и старше. Противовирусный эффект римантадина реализуется путем ингибирования синтеза М-белка вируса гриппа, при этом нарушается процесс репродукции и сборки полноценных вирионов. Опыт массового применения в течение последних 20 лет показал его эффективность, особенно при раннем назначении в первые дни заболевания. Тем не менее, высокая токсичность и быстрое развитие устойчивости вирусов к римантадину существенно ограничивают его применение.

Известный российский препарат Арбидол ® (подавляет слияние липидной оболочки вируса с мембранами эндосом) показал меньшую противовирусную эффективность в отношении вируса гриппа в эксперименте, вместе с тем, он обладает иммуномодулирующими потенциями.

Необходимо отметить, что ингибиторы нейраминидазы и блокаторы M₂-белка имеют узкий спектр действия и проявляют противовирусное действие только в отношении вирусов гриппа (или даже отдельных видов гриппа). И ингибиторы нейраминидазы и амантадин применяются для профилактики и лечения уже более 20-40 лет. Особенности механизмов антивирусной активности данных препаратов, наряду с длительным периодом использования, обуславливают формирование резистентности вирусов гриппа к данным средствам и при их назначении необходимо всегда учитывать актуальный циркулирующий штамм вируса и его устойчивость к противовирусным медикаментам.

Создание новых средств для лечения гриппа крайне важная и сложная задача современной медицины. В свете этого крайне важным, особенно с учетом последней пандемии гриппа, является появление на рынке противовирусного препарата Ингавирин ® , активного в отношении вирусов, вызывающих ОРВИ, таких как грипп А, В, парагрипп, аденовирус и респираторно-синцитиальный вирус, который является синтетическим аналогом эндогенного псевдопептида, выделенного из тканей морского моллюска Aplysia californica. Механизм противовирусного действия Ингавирина ® заключается в нарушении конформационного созревания и задержки миграции синтезированного нуклеокапсидного белка вируса гриппа из цитоплазмы в ядро. К настоящему времени завершен весь необходимый цикл исследований, предваряющий появления лекарственного средства на рынке. Так, результаты экспериментального изучения противовирусной активности Ингавирина ® в отношении вирусов гриппа А и В в культуре клеток и на лабораторных животных свидетельствуют о высокой лечебной и профилактической эффективности препарата при экспериментальной гриппозной инфекции белых мышей, вызванной вирусом A(H3N2) A(H1N1sw1), A(H5N1) и B.

Особенно важными представляются результаты, полученные при оценке эффективности Ингавирина ® в отношении возбудителей аденовирусной инфекции. Подавление репродукции аденовируса в культуре клеток открывает дальнейшие перспективы для практического использования препарата после проведения необходимых исследований.

В эксперименте проведено изучение хронической и специфической токсичности субстанции Ингавирина ® . Результаты показали, что активное вещество Ингавирина ® не обладает токсическим эффектом, канцерогенным и мутагенным действием. При доклиническом изучении субхронической токсичности лекарственной формы Ингавирина ® на кроликах не отмечено каких-либо изменений в поведении и общем состоянии животных, не выявлено патологических изменений гематологических и биохимических показателей, в структуре внутренних органов, местно-раздражающее действие отсутствовало.

При изучении интерферонового статуса у добровольцев показано, что Ингавирин ® обуславливает повышение содержания интерферона в крови до физиологической нормы, стимулирует и нормализует сниженную α-интерферон продуцирующую способность лейкоцитов крови, стимулирует γ-интерферон продуцирующую способность лейкоцитов. Вызывает генерацию цитотоксических лимфоцитов и повышает содержание NK-T клеток, обладающих высокой киллерной активностью по отношению к трансформированным вирусами клеткам и выраженной противовирусной активностью.

Безопасность и переносимость препарата изучена в первой фазе клинических исследований у 15 здоровых добровольцев при однократном приеме препарата Ингавирин ® в дозе 90 мг. Значимых нежелательных явлений в течение первых суток и в отдаленный период после приема препарата не отмечалось.

К настоящему времени накоплен значительный опыт использования Ингавирина ® для лечения гриппа, обусловленного штаммами, соответствующими эпидемической ситуации 2008-2010 гг. (грипп А подтип H1N1 (сезонный), H3N2, грипп В и др.). На большом клиническом материале показано, что применение Ингавирина ® в ранние сроки инфекции (первые 24-36 ч) приводит к достоверному уменьшению продолжительности лихорадочного периода, снижению выраженности симптомов интоксикации, признаков поражения верхних дыхательных путей по сравнению с плацебо. Также важным представляется предотвращение развития бактериальных осложнений, требующих назначения антибактериальных средств. С учетом отсутствия нежелательных явлений, аллергических реакций и изменений в параметрах лабораторных и функциональных тестов безопасности, данные позитивные эффекты открывают широкие перспективы для практического применения препарата.

Существенным преимуществом Ингавирина ® в сравнении с ингибиторами нейраминидазы является его более высокая комплаентность (препарат принимается перорально однократно в сутки). Нельзя, конечно, забывать и о медико-экономических аспектах использования лекарственных средств, и в этом отношении превосходство Ингавирина ® над ингибиторами нейраминидазы неоспоримо.

Диагноз - грипп A/H1N1/California/04/2009- SW подтвержден 29.11.2009 г. методом ПЦР с назального смыва.

29.11.2009 г. назначен Ингавирин ® по 90 мг 1 раз в сутки курсом на 5 дней. Через 24 ч от начала лечения температура снизилась до субфебрильной, головная боль, боли в костях и мышцах практически исчезли. Слабость значительно уменьшилась. Заложенность носа и кашель на 3-и сутки лечения исчезли. Утром 02.12.2009 г. по окончании лекарственной терапии жалоб на состояние здоровья больной не предъявлял. Развития осложнений не отмечено и больной выписан на 6-е сутки пребывания в стационаре в удовлетворительном состоянии.

Заключая краткий анализ химиотерапевтических средств, используемых для лечения ОРВИ и гриппа, необходимо отметить, что, на наш взгляд, эффективная стратегия по борьбе с ОРВИ и гриппом предполагает комплексный подход к проблеме с использованием вакцинации для выработки специфического иммунитета, индукторов интерферона для мобилизации неспецифической системы защиты и, наконец, этиотропных химиопрепаратов для завершения процесса ингибирования репликации вируса с учетом актуальных штаммов вируса и их резистентности, а также медико-экономических составляющих.

Монография доктора биологических наук, профессора, академика РАМН О. И. Киселева "Химиопрепараты и химиотерапия гриппа" представляет расширенный анализ исследований российских и зарубежных специалистов по разработке противовирусных препаратов и направлений их усовершенствования, и в первую очередь, химиотерапии против вирусов гриппа типов А и В. История развития химиотерапии вирусных инфекций и ее состояние на текущий момент представлены автором в структурных формулах и наименованиях известных и новых препаратов. Детально проанализирована фармакодинамика, механизм вирус-специфического действия, фармакокинетика, чувствительность вирусов гриппа к препаратам; их действие на репродукцию высокопатогенных штаммов вирусов, профилактическая и лечебная эффективность, иммуномодулирующие и антиоксидантные свойства, новые аспекты дизайна и конструирования препаратов, молекулярно-биологические особенности действия. В помощь медицинской практике обобщены сведения о вирусах, вызывающих респираторные заболевания (вирусы гриппа типа А, PC-вирус, аденовирусы, вирусы парагриппа и др.), рекомендованная антивирусная терапия, препараты, находящиеся на стадии клинических испытаний. Приведены данные о строении вирусных белков, которые уже стали или предполагаются в качестве лекарственных мишеней, среди них вирусная нейраминидаза, гемагглютинин, белки NS, NP, M2. Рассмотрены оригинальные классы лекарственных средств и стратегии разработки новых препаратов 4-го поколения, направленных на сигнальные системыклеток. Отмечены достижения и перспективные программы производства противовирусных препаратов и вакцин" НИИ гриппа" РАМН. В монографии удачно сочетается анализ строения вируса и его жизненного цикла с механизмами действия современных противовирусных препаратов, их структурой иметаболизмом. Книга представляет собой наиболее полный анализ состояния исследований по разработке противовирусных препаратов за последние 10 лет и рассчитана на специалистов-вирусологов и фармакологов, участников фармацевтического бизнеса, инфекционистов и практических врачей.

Издательство: "Росток" (2012)

Книга	Описание	Год	Цена	Тип книги
Пандемии начала XXI века. Грипп птиц и пандемия "свиного" гриппа H1N1 2009 года	Монография посвящена анализу структуры, происхождения, генетических детерминант патогенности и трансмиссивности пандемических вирусов гриппа. Подробно описанысвойства и схемы применения лекарственных… — Фолиант (мед.), Подробнее.	2016	2359	бумажная книга
Химиопрепараты и химиотерапия гриппа. Гриф Минздравсоцразвития РФ	Монография доктора биологических наук, профессора, академика РАМН О. И. Киселева`Химиопрепараты и химиотерапия гриппа`представляет расширенный анализ исследований российских и зарубежных специалистов… — Росток, (формат: 70x100/16мм, 272 стр.) Подробнее.	2012	1363	бумажная книга
Пандемии начала XXI века. Грипп птиц и пандемия свиного гриппа H1N1 2009 года	Монография посвящена анализу структуры, происхождения, генетических детерминант патогенности и трансмиссивности пандемических вирусов гриппа. Подробно описанысвойства и схемы применения лекарственных… — Фолиант (мед.), Подробнее.	2016	2534	бумажная книга

Киселев, Олег Иванович

Директор НИИ гриппа РАМН; родился в 1945 г.; доктор биологических наук, профессор, член-корреспондент РАЕН, член-корреспондент РАМН, полный профессор университета штата Невада (США); крупный специалист по молекулярно-биологическим исследованиям вирусов гриппа, механизмов патогенеза гриппозной инфекции и по разработке и применению противогриппозных препаратов; руководитель Федерального центра по гриппу и ОРЗ.

Химиотерапия вирусных инфекций — это особая проблема.

Успехи в поиске эффективных противовирусных терапевтических препаратов пока не столь значительны как в области противомикробных средств. Трудность заключается в создании препаратов, избирательно подавляющих репродукцию вируса и не затрагивающих процессы жизнедеятельности клеток и всего организма в целом.

Результаты многолетних трудоемких поисков антивирусных веществ путем такого отбора оказались весьма скромными и увенчались открытием единичных химиопрепаратов, обладающих узким спектром действия.

Благодаря достижениям фундаментальных исследований в области вирусологии и выяснению молекулярных механизмов репродукции вирусов первое направление в химиотерапии вирусных инфекций более перспективно. Но оно основано на направленном получении или синтезе химиопрепаратов, действующих на заведомо известные уязвимые стадии репродукции вирусов либо на функции клеток, необходимые на каком-то общем для различных групп вирусов этапе их репродукции.

Можно выделить три основные группы препаратов, подавляющих начальные (адсорбция, проникновение и депротеинизация), средние (синтез компонентов) и заключительные [композиция (сборка) и высвобождение] стадии взаимодействия вирусов с клетками.

Ремантадин и амантадин специфически блокируют стадию раздевания вируса и вызывают накопление промежуточных продуктов раздевания. Они блокируют слияние вирусной оболочки с лизосомальной мембраной, блокируется удаление белка М, и вирусный геном не выходит из лизосомы. Оба препарата ингибируют репродукцию ряда вирусов — гриппа, болезни Ньюкасла, кори, краснухи, везикулярного стоматита, альфа-вирусов и других липидсодержащих вирусов. Амантадин и ремантадин — эффективные средства химиотерапии и химиопрофилактики гриппа.

Ингибиторы синтеза вирусных компонентов. Это главным образом аномальные нуклеозиды, которые ингибируют функции вирусных полимераз, а при включении во вновь синтезируемые нуклеиновые кислоты делают их нефункциональными. Наиболее известные препараты этой группы — азидотимидин, ацикловир, рибавирин.

Азидотимидин (зидовудин) ингибирует обратную транскриптазу, избирательно взаимодействует с ферментом ретровирусов, включая ВИЧ.

Ацикловир — нуклеозидный аналог гуанозина с высокой избирательностью к инфицированным вирусами клеткам. В клетках после последовательных превращений ацикловира образуется ациклогуанозинтрифосфат, который ингибирует ДНК-полимеразу вирусов, тормозя образование полноценной молекулы нуклеиновой кислоты, так как из-за отсутствия гидроксильной группы к ациклогуанозинтрифосфату не могут присоединиться последующие нуклеотиды. Препарат не влияет на синтез ДНК в незаряженной клетке, так как в них он не превращается в активную форму. Он эффективен при лечении инфекций, вызванных вирусом простого герпеса.

Рибавирин — имеет широкий спектр действия, обладая эффективностью против ДНК — и PHK-содержащих вирусов — вирусов гриппа, парагриппа, полиомиелита, риновируса, везикулярного стоматита, герпеса, осповакцины и др.

Ингибиторы сборки и освобождения потомства вирионов. Такими ингибиторами являются производные тиосемикарбазонов. Практическое применение нашел метисазон. Антивирусное действие его обусловлено подавлением трансляции поздних вирусных иРНК и сборки вирусных частиц. Препарат активен против вирусов оспы.

Ингибиторы протеаз. Известно, что для возникновения инфекционного процесса необходима протеолитическая активность вируса, т. е. нарезание одного или нескольких его белков. Сущность этого феномена заключается в том, что многие вирусные белки приобретают функциональную активность лишь после протеолитического нарезания. У пикорна-, тога-, ретро — и других вирусов этот процесс лежит в основе формирования всех структурных вирусных белков, которые образуются в результате нарезания белка — предшественника. У ортомиксо-, парамиксо-, рео-, бунья-, арена — вирусов и других протеолитическому нарезанию подвергаются в первую очередь гликопротеиды. Так, например, у парамиксовирусов на суперкапсидной оболочке вириона два гликопротеида: HN (гемагглютинин/нейраминидаза) и F (белок слияния); у вирусов гриппа НА (гемагглютинин) и NA (нейраминидаза). В процессе инфекции вирусные гликопротеиды у вирусов обоих семейств претерпевают протеолитическое нарезание. У парамиксовируеов белок F₀ нарезается на два гликопротеида — F₁ и F₂; у ортомиксовирусов протеолизу подвергается гемагглютинин, который нарезается на два фрагмента — НА1 и НА2.

Вирионы приобретают способность заражать клетки (т. е. становятся инфекционными) лишь после нарезания (НА → НА1 + НА2, F₀ → F₁ + F₂). Чем выше уровень протеолитического нарезания вируса в организме, тем интенсивнее развитие инфекционного процесса и выше вирулентность вируса.

Нарезание белков у различных вирусов осуществляется либо только клеточными, либо клеточными и вирусспецифическими протеазами. Для правильного нарезания белка, обеспечивающего его активность, необходимы протеазы определенной специфичности. Отсюда следует, что подавление активности протеаз, участвующих в нарезании вирусных белков, должно блокировать способность вирионов заражать чувствительные клетки.

В последние годы проводятся многочисленные эксперименты на модели ВИЧ. Отмечают усиление противовирусной эффективности при совместном использовании ингибиторов протеаз ВИЧ и аномальных нуклеозидов.

Ингибиторами протеаз являются препараты: гордокс, контрикал, апротинин и др.

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter.

Читайте также: