Эффективность противовирусной терапии при

Journal of Clinical and Experimental Hepatology. March 2018

Исследование проведено в Индии: Dayanand Medical College, Ludhiana, Punjab.

Внедрение противовирусных препаратов прямого действия (ПППД) быстро изменило методики лечения вируса гепатита C (ВГС) за последние несколько лет. Благодаря более высокой эффективности, безопасности и меньшим побочным эффектам, чем схемы базируемые на интерфероне, ПППД стали стандартом для терапии ВГС.

Различные клинические испытания показали высокие показатели стойкого вирусологического ответа (УВО) после лечения ПППД. В III фазе исследования (ION-1), включавшем в себя лечение 1 генотипа у пациентов с циррозом или без него, комбинированная терапия с помощью Sofosbuvir (SOF) и Ledipasvir (LDV) независимо от рибавирина (RBV) достигала УВО в диапазоне 97-99 %. Показатели УВО увеличились до 99% в обеих группах, когда продолжительность лечения была увеличена до 24 недель. У пациентов с 4 генотипом в исследовании SYNERGY было установлено, что показатель УВО составляет 95% для схемы SOF / LDV + RBV.

Было отмечено, что у пациентов с 3 генотипом относительно низкий уровень ответа. Так в III фазе исследования ALLY-3, применение SOF и Daclatasvir (DCV) без RBV пациенты ранее не проходившие терапию без цирроза получали показатели УВО 97% и 58% у пациентов с циррозом или имевшим опыт неудачного лечения. В исследовании ALLY 3+ проводилась терапия пациентов с развитым фиброзом (METAVIR F3) и циррозом независимо от предыдущего опыта лечения по схеме SOF+DCV+RBV в течение 12 и 16 недель. Показатели УВО у пациентов с развитым фиброзом составляли 100% как после 12, так и после 16 недель терапии, в тоже время пациенты с циррозом имени показатели УВО 83% и 88% при 12- и 16-недельной терапии соответственно.

Поскольку клинические испытания проводятся в контролируемых условиях, полученные результаты не могут быть прямо перенесены на реальные условия. Эффективность препаратов в реальных условиях зависит от многочисленных факторов: соблюдение режима приема лекарств, побочные эффекты приводящие к прекращению приема, характер питания и многих других. Настоящее исследование было проведено для оценки эффективности и безопасности ПППД и оценки воздействия терапии в реальных условиях штата Пенджаб (Индия).

Пациенты и терапия

Терапию проходили большая группа пациентов, в том числе с циррозом, включая тех, кто ранее имел опыт неудачного лечения на основе интерферона. Также были включены пациенты, у которых были совместные инфекции с вирусами гепатита В (ВГВ) или вирусами иммунодефицита человека (ВИЧ). Пациентам с хроническим заболеванием почек не предлагали терапию, поскольку во время проведения данного исследования отсутствовала информация о безопасности ПППД для данной группы пациентов. Другими критериями исключения были прогрессирующее заболевание печени (Child-Turcotte-Pugh CTP> 13 или MELD> 20), тромбоз воротной вены и пациенты с гепатоцеллюлярной карциномой (HCC).

Все пациенты были тщательным образом обследованы. Уровень и соотношение антитела ВГС определяли с помощью ELISA (ELISCAN HCV, RFCL Limited, India), количественную оценку РНК ВГС и определение генотипа в режиме реального времени проводили с помощью RT-PCR (COBAS TaqMan HCV Test 2.0, Roche Diagnostics Corporation, Indianapolis, IN, USA). Также был проведен полный анализ крови, биохимические анализы печени и почек, функции щитовидной железы, индекс протромбинового времени, уровень глюкозы в крови натощак, α-фетопротеин и ультразвуковое исследование органов брюшной полости. Цирроз печени был диагностирован на основании клинических, лабораторных, радиологических, эндоскопических и/или гистологических критериев. В данном исследовании показатели плотности печени более 14,6 кПа (FibroScan®, Echosens, Франция) представляют собой цирроз. Оценки CTP и MELD были рассчитаны для всех пациентов с циррозом.

В работе использовались руководство Европейской ассоциации изучения печени (EASL) от 2015 г. Нарушения режима приема препаратов не было в случае, если противовирусные препараты не пропускались в течение двух или более дней подряд. Перечень препаратов для каждого пациента был рассмотрен и согласован двумя независимыми специалистами-консультантами, которые проверили возможное фармакологическое взаимодействие терапии на основе ПППД с другими лекарственными препаратами до начала лечения. Всем пациентам рекомендовалось прекратить применение ингибиторов протонной помпы и проконсультироваться со специалистом перед началом любого другого лечения для оценки потенциального воздействия и взаимного влияния.

Пациент	Опыт лечения	1 и 4 генотип	3 генотип
Хронический гепатит	ранее не лечился	SOFa/LDVb 12 недель	SOFa + DCVc 12 недель
	неудачный опыт предыдущего лечения	SOFa/LDVb 12 недель	SOFa + DCVc + RBVd 12 недель
		SOFa + DCVc for 24 weeks if contraindications for use of RBV
Компенсированный цирроз (CTP A)	ранее не лечился	SOFa/LDVb 12 недель	SOFa + DCVc + RBVd 24 недели
	неудачный опыт предыдущего лечения	SOFa/LDVb + RBVd for 24 weeks if negative predictors of response
Декомпенсированный цирроз (CTP B, C up to 12 points)	SOFa/LDVb + RBVd 12 недель	SOFa + DCVc + RBVd 24 недели
	SOFa/LDVb for 24 weeks (if contraindications to use of RBV)

Сокращения:

SOF — Sofosbuvir 400 mg;
LDV — Ledipasvir 90 mg;
DCV — Daclatasvir 60 mg;
RBV — Ribavirin 200 mg. a + b — фиксированная дозировка раз в сутки; a + c — одна таблетка ежедневно; d — RBV согласно массе тела.

Это исследование было одобрено Советом по Медицине и проведено в Медицинском колледже Даянанда на базе государственной клиники Лудхиана (Индия).

Оценка эффективности

Эффективность лечения контролировали спустя 4 недели, в конце терапии (12 или 24 недели) и через 12 недель после окончания лечения для оценки быстрого вирусологического ответа (RVR), завершения ответа на лечение (ETR) и УВО соответственно. Негативный ответ был определен как неспособность достичь ETR, прорыв как появление РНК ВГС в любой момент во время лечения после того как РНК во время терапии была необнаруживаемой, а вирусологический рецидив в случае необнаруживаемой РНК ВГС в конце лечения, но ее обнаружение спустя 12 недель.

Пациенты регулярно наблюдались и следили за любыми неблагоприятными факторами которые могли возникнуть во время физического обследования, клинических и лабораторных исследований. Для пациентов, которым были назначены режимы на основе RBV, контролировали гемоглобин в соответствии с CTCAE, а дозировку постепенно уменьшали на 200 мг каждую неделю, если уровень Hb составлял
Рисунок 1. Пациенты с хроническим гепатитом С, получавшие ПППД.
mITT: все пациенты проходившие терапию, за исключением тех, кто был потерян для последующего наблюдения, либо отозвали свое информированное согласие или отказались от терапии; ITT: пациенты прошедшие терапию; ETR, окончание проводимого лечения; LTFU, потерянные для наблюдения.

Хотя у нескольких пациентов наблюдались незначительные побочные эффекты, ни один из них не прекращал терапию из-за непереносимости препаратов или побочных эффектов. Как правило, наблюдались усталость и анемия (у 53 пациентов — 8,3%), и они чаще всего встречались у пациентов в случае использования RBV.

Рисунок 2. Темпы получения устойчивого вирусологического ответа (УВО12) в соответствии с генотипами и состоянием печени.

Внедрение ПППД в течение последних нескольких лет произвело революцию в лечении хронического гепатита С. Хотя в различных исследованиях III фазы сообщалось о высокой эффективности и безопасности данных методов лечения результаты необходимо оценивать в реальных условиях, на которые могут повлиять соблюдение пациентом режима приема, сопутствующие заболевания и многие другие факторы влияющие на достижение УВО. В нашем исследовании мы мы провели анализ применения в реальных условиях при лечении 1, 3 и 4 генотипов.

В целом, показатели УВО12 были достигнуты в 98,1% (88,1% при анализе ITT). Показатель УВО12 для 1 и 4 генотипа составил 100%, а для 3 генотип — 97,3% (mITT). Полученные показатели УВО были выше, чем в исследованиях III фазы и других исследованиях в реальных условиях. Частота ответов была неизменно высокой у всех пациентов, независимо от состояния печени или используемой терапевтической схемы. Не было зафиксировано никаких серьезных побочных эффектов которые обусловили бы прекращение терапии, хотя в некоторых случаях добавление RBV у пациентов с прогрессирующим заболеванием печени вызывало анемию (53 пациентов — 8,3%) и требовало коррекцию в сторону снижения дозировки.

Полученный опыт показал высокие показатели УВО12 (91-98%) у пациентов, получавших SOF/LDV не зависимо от RBV у пациентов с 1 генотипом, включая пациентов с циррозом и у тех, кто имел опыт неудачной терапии проведенной ранее. Объективные данные о эффективности SOF/DCV у пациентов с 3 и 4 генотипами в реальных условиях недостаточны. Так, в недавно завершенном открытом многоцентровом исследовании проведенном во Франции показатель УВО12 у пациентов с 3 генотипом, получавших SOF / DCV независимо от RBV, был определен на уровне 89%. В большой европейской программе была оценена эффективность DCV на основе данных 485 пациентов из 100 медицинских центров в Германии, Австрии, Нидерландах, Швеции и Норвегии в период с апреля 2014 года по апрель 2015 года. У ста двух пациентов был 3 генотип, у 85% из них был цирроз (52% с декомпенсацией) — после проведенного лечения с помощью SOF+DCV независимо от RBV, показатель УВО12 был достигнут у 88%. В другом многоцентровом исследовании проведенный в Испании для того же генотипа и схемы лечения показатель УВО составил 94%.

Наше исследование показало более высокие показатели УВО12 в генотипах 1, 3 и 4 по сравнению с испытаниями III фазы и опытом реального применения препаратов в Европе. Возможные причины более высокого УВО могут быть связаны как с особенностью ВГС в данной местности, так и с факторами, связанными непосредственно с пациентами. Число пациентов с коинфекцией ВГВ было меньше чем в Европейских, кроме того в нашем исследовании не было ни одной коинфекции ВИЧ. Большая доля пациентов с 1b генотипом, которые, как считается, имеют лучший терапевтический ответ на ПППД. Кроме того, мы отмечали более высокую распространенность субгенотипа 3а и у этих пациентов был получен хороший ответ на терапию. Высокие показатели УВО также можно было отнести к большей доле пациентов без цирроза.

Наше исследование также представляет собой первый опыт применения в реальных условиях ПППД для лечения 4 генотипа при использовании SOF/LDV независимо от RBV в азиатском регионе. Показатель УВО12 у данной группы пациентов (включая пациентов с циррозом и пациентов с неудачным опытом предыдущего лечения) составил 100%. Хотя число пациентов с генотипом 4 было небольшим, эти результаты подтверждают эффективность данного назначения, что соотноситься с результатами клинических испытаниях.

К данному исследованию есть несколько важных замечаний: оно было центральным и проводилось в одной клинике, субтипирование для первого генотипа не проводилось у 43% пациентов, число пациентов с 4 генотипом было небольшим.

В заключении хотим отметить, что полученные нами данные показывают эфективность и безопасность терапии на основе ПППД и имеют высокий уровень успеха при лечении пациентов с генотипами 1, 3 и 4 ВГС-инфекции в реальных условиях. При этом нет явной зависимости от состояния печени пациента и негативного опыта предыдущего лечения. Наличие возможности применять двухкомпонентные схемы ПППД по заведомо низким ценам, имеющим низкие показатели основных частоты возникновения побочных эффектов, легкость приема, привело к серьезному улучшению прогнозов результативности терапии.

Более низкая стоимость терапии основе SOF, по сравнению со странами Европы и США, и меньшее количество побочных эффектов обеспечили приемлемость данной методики лечения в развивающихся странах, таких как Индия.

VarunMehta, RamitMahajan, VandanaMidha, VikramNarang, KirandeepKaur, ArshdeepSingh, AnandMalhotra, AslamParvez, AjitSood.

Медицинское сообщество всего мира относится к гепатиту C как к одному из самых опасных заболеваний. Вирус поражает жизненно важную железу человеческого организма — печень, зачастую вызывая необратимые изменения, такие как цирроз и рак. Для эффективной профилактики заболевания каждому из нас следует знать, что представляет собой эта болезнь и какие существуют методы борьбы с ней.

Препараты на основе глицирризиновой кислоты и фосфолипидов оказывают положительное действие в восстановлении клеток печени и замедлении прогрессирования фиброза. Имеются противопоказания. Необходимо проконсультироваться со специалистом.

Гепатит C — бомба замедленного действия

Вирус, вызывающий гепатит C, был открыт сравнительно недавно — в 1989 году. Он относится к семейству флавивирусов и содержит генетический материал в виде РНК (рибонуклеиновой кислоты). Эта болезнь становится причиной смерти около 350 тысяч человек по всему миру ежегодно, при этом 3–4 миллиона людей получают статус инфицированных. Наибольшее распространение вируса отмечают в странах Африки и Центральной Азии.

По статистике в 10% при острой форме гепатита C наступает самоизлечение, а до 90% случаев характеризуется переходом болезни в хроническую форму.

Многие люди являются носителями вируса гепатита С, даже не подозревая об этом. Тем не менее, они представляют угрозу для окружающих. Эта болезнь передается через кровь (одна из самых распространенных причин — использование нестерильных шприцев), а также при половых контактах. Наследственный гепатит C встречается редко — передача вируса от матери к малышу возможна всего в 1–5% случаев.

Современная медицина готова предложить пациентам несколько способов борьбы с таким опасным заболеванием, как гепатит С. До недавнего времени в России единственным методом лечения оставались препараты на основе импортного интерферона и рибавирина. Но длительный курс (до 48 недель) и тяжелые побочные эффекты, порой угрожающие жизни пациента не меньше, чем само заболевание, а также сравнительно невысокий процент выздоравливающих при лечении 1 генотипа (около 50%) побудили медицинское сообщество продолжать исследования в этой области. На смену интерферону и рибавирину пришли гораздо более безопасные противовирусные препараты прямого действия — их эффективность увеличилась до 80-95%, а побочные действия значительно сократились. На российском рынке первый подобный препарат появился в 2012 году.

Широкий набор генотипов гепатита C и их подвидов, а также значительное влияние на течение болезни состояния здоровья каждого отдельного пациента свидетельствуют о необходимости индивидуального подхода к лечению, которое зависит от генотипа вируса, стадии повреждения печени, а также от формы заболевания (острое, впервые выявленное, рецидив). Тем не менее, общие принципы существуют. Основным лечением гепатита С является противовирусная терапия, которую следует осуществлять без необоснованных перерывов.

После постановки диагноза врач назначает соответствующее лечение, которое зависит от стадии повреждения печени, а также от формы заболевания (острая, хроническая, рецидив). Ниже приведем несколько основных типов терапии.

Обычно лечение гепатита C, за исключением тяжелых форм заболевания, не требует пребывания в стационаре и постельного режима. Можно продолжать привычную повседневную активность, однако от тяжелых физических нагрузок следует воздержаться.

Необходимо помнить, что заболевание передается прежде всего через кровь, а также другие биологические жидкости. Это требует соблюдения правил гигиены.

Ученые из Оксфорда уже несколько лет работают над созданием безвредной вакцины против гепатита C. Первая стадия испытаний увенчалась успехом, а полностью завершить исследование планируется в 2016 году.

Можно принимать витамины С, В и Е. Однако их польза при гепатите С не доказана.

Можно встретить информацию, что якобы некоторые растительные средства обладают положительным воздействием на вирус гепатита С. Арника лекарственная, алоэ, мать-и-мачеха, подорожник, фасоль обыкновенная — экстракты этих растений помогают организму начать выработку противовирусного белка, сдерживая распространение инфекции. Но это не доказано, и их эффективность и безопасность при гепатите С не подтверждены.

На данный момент существует много авторских методик лечения гепатита C. Они представляют собой как медикаментозные препараты, так и специальные процедуры. Например, одна из них основана на разогреве тела пациента до 43 градусов и поддержании такой температуры на протяжении 5 минут. Также существует метод, при котором каждый участок печени подвергается кратковременному воздействию жидким азотом. Но следует с осторожностью относиться к подобным экспериментам — если методика не получила признания медицинского сообщества, значит, она окончательно не проверена.

Острая фаза болезни или тяжелое его течение требует экстренных мер по восстановлению стабильного состояния пациента. Для этого проводится интенсивная терапия в специализированных стационарных отделениях.

Часто иммунитет не в состоянии справиться с вирусом гепатита C, так как последний обладает способностью быстро изменяться — организм просто не успевает произвести необходимые антитела. До сих пор продолжают применяться старые схемы лечения, бывшие до недавнего времени стандартом, представляющие собой инъекции аутогенного белка (стандартные и пегилированные интерфероны альфа-2a, альфа-2-b), активирующего противовирусную защиту организма, и специального противовирусного вещества (рибавирин), подавляющего размножение вируса. Тем не менее, на данный момент, как мы уже говорили, медицине известны более эффективные и безопасные способы борьбы с заболеванием. К ним относится применение новейших противовирусных препаратов прямого действия для лечения гепатита С — ингибиторов полимераз и протеаз. Содержащиеся в них вещества воздействуют на клетки вируса, лишая их возможности размножаться. Эффективность лечения данными лекарствами составляет до 95%.

Если знать о способах инфицирования гепатитом C, то несложно вывести ряд простых рекомендаций по избежанию опасного заболевания. Выбирая медицинское учреждение для проведения различных манипуляций, связанных с хирургическим вмешательством или даже просто уколами, следует убедиться, что сотрудники клиники четко соблюдают правила гигиены — например, используют только одноразовые шприцы и стерильные инструменты. Помимо этого следует избегать беспорядочных половых контактов, а если существует вероятность, что партнер является носителем гепатита C, то использовать в качестве средства контрацепции презервативы.

Как мы рассмотрели выше, в настоящее время существует большое количество лекарственных препаратов, которые применяются как средства этиотропной терапии, то есть терапии, направленной на причину возникновения заболевания, а не на ее симптомы и проявления – это ингибиторы полимераз и протеаз, а также старые препараты – интерферон альфа и рибавирин. Однако существуют сложные ситуации, когда ПВТ (противовирусная терапия) не может быть назначена по ряду причин:

• наличие противопоказаний для назначения противовирусных препаратов
• побочные явления, требующие отмены терапии
• опыт неэффективного лечения противовирсуными препаратами (повторное лечение, как правило, не целесообразно)
• высокая стоимость противовирусных препаратов
• ожидание доступных/эффективных/безопасных противовирсуных препаратов.
• отказ пациента проводить противовирусную терапию

В таких случаях для замедления прогрессирования заболевания в цирроз и рак печени показано назначение лекарственных препаратов, способных уменьшать воспаление и темпы прогрессирования фиброза, так называемая альтернативная терапия.

Для того чтобы не допускать развития болезни, лучше всего запомнить основные правила, которые значительно снизят риск заражения гепатитом С.

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

Ежегодно вРоссии регистрируется 27,3–41,2млн случаев острых респираторных заболеваний (ОРЗ). Результаты мировых исследований демонстрируют, что доля вируса гриппа как возбудителя ОРЗ составляла впервом десятилетии XXIв. около 6,2–12,6%.

Расходы на лечение гриппа и его осложнений в мире ежегодно составляют около 14,6 млрд долларов. В России экономические потери от гриппа в год оцениваются в 10 млрд рублей [1].

В структуре смертности от гриппа ведущее место занимают больные старше 65 лет (80–90%), а среди пациентов 45–64 лет без сопутствующей патологии смертность составляет 2 случая на 100 тыс. человек. Среди больных с хроническими заболеваниями риск смертности распределяется следующим образом. Наибольший риск — при сочетании патологии сердца и легких, показатель смертности составляет 870 случаев на 100 тыс.; при сочетании сахарного диабета и болезней сердца — смертность 481 случай на 100 тыс.; при заболеваниях легких — 240 случаев на 100 тыс.; при заболеваниях сердца — 104 случая на 100 тыс. Смертность среди здоровых взрослых составляет всего 2 случая на 100 тыс. человек [2, 5].

Исследования 02.02– по выделению вирусов гриппа были проведены в 17 базовых лабораториях ФЦГ (ГУ НИИ гриппа РАМН, ) и 5 базовых лабораториях ЦЭЭГ (ГУ НИИ вирусологии им. , Москва). По результатам тестирования клинических материалов от 561 больного гриппом и ОРЗ было выделено 45 вирусов гриппа, 18 (3,2%) штаммов подтипа A(H1N1): в г. Москве — 1 штамм, г. — 1 штамм, в г. Хабаровске — 3 штамма и г. Владивостоке — 13 штаммов; 26 (4,6%) вирусов гриппа подтипа A(H3N2): в г. Калининграде — 8 штаммов, г. Москве — 15 штаммов, г. — 1 штамм и в г. Липецке — 2 штамма. В г. Калининграде был выделен 1 вирус гриппа типа В. В остальных случаях результаты исследований были отрицательными. Средняя частота выделения вирусов гриппа A(H1N1) в целом по всем городам составила 3,2%, вирусов гриппа A(H3N2) — 4,6%, вирусов гриппа В — 0,2%, суммарно всех типов — 8%. Результаты диагностики гриппа всеми методами (выделение вирусов, иммуноферментный анализ и метод полимеразной цепной реакции) поступили из 17 базовых лабораторий ФЦГ (ГУ НИИ гриппа РАМН, ) и 10 лабораторий ЦЭЭГ (ГУ НИИ вирусологии им. , Москва). В результате анализа клинических материалов от 1114 больных суммарная частота диагностирования гриппа составила 12,6%, гриппа A(H1N1), A(H3N2), гриппа, А и В — 2,9, 5,7, 1,4, 2,5% соответственно [3].

Коэффициент инфицирования вирусом сезонного гриппа колеблется в пределах 5–15%. Вспышки заболевания, вызванные вирусом парагриппа, могут охватывать до 20% населения. Удельный вес инфекции среди ОРВИ у взрослых может составлять до 10%, а у детей — до 12,5–25% [22].

Вакцинопрофилактика гриппа была введена в Национальный календарь прививок в России в 2006 г. По данным зарубежных исследований, показана экономическая эффективность вакцинации при гриппе, особенно для взрослых лиц трудоспособного возраста [4]. Профилактика и лечение гриппа — одна из актуальных проблем современной медицины. Проведение вакцинации не всегда возможно, особенно в группах риска: у детей, людей старше 60 лет, пациентов с сопутствующими заболеваниями, иммунодефицитами, аллергическими заболеваниями. Для групп риска характерны более тяжелое течение инфекции, развитие осложнений и смертельные исходы. У лиц преклонного возраста, пациентов с иммунодефицитом эффективность вакцинации снижается до 30–40%. Для развития пандемии необходимо появление нового вируса, против которого в организме нет иммунологической памяти, вирус должен обладать высокой контагиозностью и передаваться от человека к человеку [12]. Известно более 200 респираторных вирусов, формирование при острых респираторных вирусных инфекциях (ОРВИ). Перечисленные факты делают необходимой постановку ряда задач перед исследователями и клиницистами и стимулируют получение новых противовирусных препаратов и проведение неспецифической профилактики респираторных инфекций.

Одним из направлений лечения и профилактики ОРЗ является применение противовирусных препаратов, что определяется клиническими проявлениями, началом острого периода заболевания и известными данными, что 95% ОРЗ имеют вирусную этиологию.

Противовирусные препараты подразделяют на [22]:

1) блокаторы — римантадин, амантадин;

2) ингибиторы нейраминидазы — осельтамивир, занамивир;

3) другие препараты.

Белок М2 играет важную роль на ранних этапах вирусной инфекции, нарушает процесс сборки вирусных частиц и их репликацию. Римантадин обладает противовирусной активностью в отношении вируса гриппа, А, уменьшает токсическое влияние вируса гриппа В. К сожалению, штаммы вируса гриппа, А подтипов Н1N1 и H3N2 перестали быть чувствительными к римантадину, происходит развитие резистентности к препарату [7]. Назначение препарата в острый период снижает клинические проявления ОРЗ у детей, особенно при гриппе, А и В. Основные противопоказания к назначению римантадина: гепатит, нефрит, почечная недостаточность, тиреотоксикоз, беременность, кормление грудью. Побочные действия: аллергические реакции, боли в животе.

Осельтамивир, ингибитор нейраминидазы, активен по отношению ко всем вирусам гриппа. Показана его эффективность в отношении штаммов вируса гриппа птиц Н7 и Н9, а также H5N1. Препарат проникает во все органы и ткани, где происходит размножение вируса. Он подавляет синтез нейраминидазы — вирус не может покинуть и погибает. Осельтамивир назначают для профилактики и лечения гриппа [8, 10]. Препарат быстро абсорбируется из ЖКТ и метаболизируется в осельтамивира карбоксилат. В кровоток попадает 75% принятой дозы в виде осельтамивира карбоксилата, менее 5% — в неизмененном виде.

Применение препарата разрешено у взрослых и детей с 1 года жизни, у вакцинированных против гриппа людей, которые заболели, а также у представителей групп риска: пожилых лиц; пациентов, страдающих хроническими заболеваниями; людей, одновременно принимающих несколько лекарственных препаратов.

Лечение должно начинаться в первые 40 ч после появления симптомов. Прием препарата в первые 12 ч сокращает продолжительность заболевания более чем на 3 дня по сравнению с приемом через 48 ч. У детей прием осельтамивира в первые сутки заболевания сокращает длительность симптомов на 36 ч. Препарат взрослым и детям с 8 лет назначают по 75 мг 2 р./сут в течение 5 дней. Детям 1–3 лет осельтамивир назначают в виде суспензии. С целью профилактики достаточно приема препарата по 75 мг 1 р./сут [9, 10].

При использовании для профилактики осельтамивир эффективен в отношении вирусов гриппа, А и В. После контакта с больным назначение препарата снижает вероятность заболевания на 60–90%; предсезонная профилактика приводит к сходным результатам [10]. В профилактических целях прием осельтамивира следует начинать в первые 2 дня после контакта с инфицированным.

Назначение осельтамивира может приводить к развитию резистентности. Изоляты вируса гриппа типа, А при снижении чувствительности к осельтамивиру были исследованы в культуре in vitro с увеличением дозы осельтамивира карбоксилата. Генетический анализ показал, что снижение чувствительности к осельтамивиру связано с мутациями и изменением аминокислот нейраминидазы и гемагглютинина. В частности, наблюдались мутации I222T и H274Y нейраминидазы N1 вируса гриппа типа, А и I222T и R292K нейраминидазы N2 вируса гриппа типа А. Для нейраминидазы N9 вируса гриппа типа, А у птиц были типичны мутации E119V, R292K и R305Q; для гемагглютинина вируса гриппа, А H3N2 — мутации А28Т и R124 М, для гемагглютинина реассортантного вируса человека/птиц H1N9 (геном состоит из геномов вирусов человека и птиц) — мутация Н154Q [11].

Осельтамивир получали более 40 млн пациентов в 80 странах мира: в США, Японии, Канаде, Австралии, Швейцарии, странах Европы и Латинской Америки. Длительность симптомов гриппа, таких как кашель, миалгия, головные боли и лихорадка, после лечения осельтамивиром уменьшается по сравнению с их длительностью при применении плацебо на 40% [10]. Частота осложнений у больных гриппом при лечении данным препаратом снижается на 50% по сравнению с таковой при использовании плацебо.

Занамивир — противовирусный препарат, высокоселективный ингибитор нейраминидазы (поверхностного фермента вируса гриппа), действие которого направлено против вирусов, А и В. Вирусная нейраминидаза обеспечивает высвобождение вирусных частиц из инфицированной клетки, ускоряет проникновение вируса через слизистый барьер и инфицирование клеток дыхательных путей. Активность занамивира показана in vitro и in vivo и направлена против всех 9 подтипов нейраминидаз вирусов гриппа. Развития резистентности к занамивиру не зарегистрировано. Препарат выпускается в виде порошка для ингаляций через дискхалер, биодоступность низкая (в среднем 2%). Показания — лечение и профилактика гриппа, А и В у детей старше 5 лет и взрослых. При лечении гриппа, А и В взрослым и детям старше 5 лет рекомендуется назначать по 2 ингаляции (по 5 мг) 2 р./сут (суточная доза 20 мг) в течение 5 дней. Для профилактики — по 2 ингаляции (по 5 мг) 1 р./сут (суточная доза 10 мг) в течение 10 дней; курс может быть продлен до 1 мес. при опасности инфицирования.

Аллергические реакции, включая отек лица и гортани, бронхоспазм, затруднение дыхания, высыпания, крапивницу, при приеме занамивира отмечаются очень редко. В постмаркетинговых исследованиях (преимущественно дети в Японии) отмечались судорожные припадки, делирий, галлюцинации и девиантное поведение у пациентов, инфицированных вирусом гриппа и принимающих занамивир. Явления наблюдались на ранних стадиях заболевания, часто имели внезапное начало и быстрое наступление исхода. связь между приемом занамивира и вышеуказанными нежелательными явлениями не была доказана [11].

Благодаря химической структуре занамивира резистентность к нему развивается в меньшей степени, чем к осельтамивиру [11, 13].

Из других противовирусных препаратов следует отметить человеческий рекомбинантный интерферон (ИФН)-α2, обладающий противовирусным (в отношении вирусов гриппа, герпеса), иммуномодулирующим и антипролиферативным действием; выпускается в виде мази, геля, ректальных суппозиториев в дозах 150 000, 500 000, 1 000 000 и 3 000 000 МЕ.

Применение ИФН-α2 снижает частоту ОРЗ в 2–5 раз, сокращает длительность острого периода, уменьшает выраженность клинических симптомов и частоту осложнений. Его иммуномодулирующее действие связано с влиянием на Т- и , повышением уровня иммуноглобулина (Ig) класса A в крови, синтеза ИФН-γ клетками, фагоцитоза нейтрофильных лейкоцитов, восстановлением . Описан эффект ИФН-α2 при пневмонии, хламидийной этиологии, менингите [20, 21]. Отмечены профилактическая эффективность, иммуномодулирующее действие мази ИФН-α2, включая повышение синтеза ИФН-γ клетками, уменьшение циркуляции раннего ИФН, снижение частоты ОРВИ [21].

ИФН-α2 в виде геля может применяться для профилактики ОРВИ и стенозирующего ларинготрахеобронхита (миндалины смазываются в течение 3 нед., в острый период ОРВИ — в течение 5 дней, 2 курса в год).

ИФН-α2 хорошо переносится, совместим со всеми лекарственными средствами, разрешен к применению у беременных и кормящих женщин, новорожденных и доношенных детей, но возможна индивидуальная непереносимость [20].

Среди новых (появился в 2008 г.) препаратов можно отметить имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты (ИПК) — аналог эндогенного пептидоамина, выделенного из тканей морского моллюска. Антивирусное действие ИПК связано с влиянием на конформационное созревание одного из основных белков вируса гриппа — NP, задерживает миграцию белка из цитоплазмы инфицированной клетки в ядро, что приводит к нарушению синтеза вируса гриппа. Противовоспалительное действие ИПК связано с подавлением синтеза провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли-α, интерлейкин (ИЛ) -1β, -6), снижением активности миелопероксидазы. В исследованиях показано, что назначение ИПК в первые 40 ч инфицирования сокращает длительность острого периода при респираторной инфекции. Препарат снижает вирусную нагрузку, уменьшает время элиминации вируса, препятствует активации бактериальной инфекции, имеет хороший профиль безопасности [22, 23].

В исследовании участвовало 100 больных гриппом, получавших ИПК или арбидол, или плацебо. Оценивали время нормализации температуры тела, уменьшения или исчезновения симптомов интоксикации, обратного развития катаральных симптомов. Через 1–1,5 сут температура тела снижалась до нормальной у 5,6%, получавших плацебо, у 35,5%, получавших арбидол, и у 66,7% больных, получавших ИПК, разница была достоверной. В течение 3 сут у всех больных, получавших ИПК, температура тела стойко нормализовалась, среди получавших арбидол температура тела нормализовалась у всех больных на сут, среди получавших плацебо нормализацию наблюдали у 25% больных на сут наблюдения. Средняя продолжительность периода лихорадки у больных, получавших ИПК, составляла 34,5 ч, среди получавших арбидол — 48,4 ч и у больных, получавших плацебо, — 72 ч. Средняя продолжительность симптомов интоксикации (головная боль, головокружение, слабость) была короче у больных, получавших ИПК [25].

К новым противовирусным препаратам относится Амизон. Энисамиум йодид — действующее вещество является производным изоникотиновой кислоты (N- карбамидопиридиния йодид). Кроме противовирусного действия Амизон индуцирует синтез ИФН, лизоцима.

При гриппе и респираторных инфекциях (ОРВИ) Амизон принимают после еды, не разжевывая, по 0,5 г 3 р./сут в течение 5–7 дней, максимальная разовая доза — 1,0 г, суточная доза — 2,0 г. Стоит упомянуть о том, что профилактика по инструкции не предусмотрена, но уже более 10 лет Амизон с успехом применяется и по профилактической схеме. Для профилактики ОРЗ Амизон назначают по 0,25 г/сут в течение 3–5 дней, в дальнейшем по 0,25 г/сут 1 раз через 2–3 сут в течение 2–3 нед.

Среди побочных действий отмечают: ощущение горького вкуса во рту, возможно развитие отека слизистой оболочки ротовой полости, что не требует отмены препарата.

Противопоказания: беременность, возраст до 18 лет, период лактации, непереносимость компонентов препарата, йода, недостаточность лактазы, непереносимость лактозы, мальабсорбция.

Первые упоминания об Амизоне появились в 1998 г. Препарат выпускается [16]. Показаны анальгезирующий, жаропонижающий, антиоксидантный эффекты Амизона. По противоспалительной активности Амизон превосходит ибупрофен и не оказывает раздражающего действия на слизистую ЖКТ, что позволяет назначать препарат при сочетанной патологии желудка [17]. Амизон обладает антиэкссудативным действием, что позволяет уменьшить отек тканей и выраженность сосудистых воспалительных реакций за счет стабилизации мембран клеток и лизосом, торможения дегрануляции базофилов и тучных клеток и снижения выброса и регуляции медиаторов воспаления [18]. Препарат Амизон в последнее время активно используется для профилактики ОРВИ и гриппа. При его приеме максимальная концентрация в крови достигается через 2,5 ч, период полувыведения — 14 ч, 90–95% его метаболитов выводится с мочой [25, 26].

В различных исследованиях отмечена интерфероногенная активность Амизона, не уступающая таковой у тилорона. Уровень ИФН-α и -γ повышается в 2–3 раза после приема препарата [15]. Введение Амизона здоровым мышам приводило к активации экспрессии генов цитокинов β, -2, -12. У пациентов с ОРВИ при назначении Амизона на день приема отмечалось повышение продукции ИФН-α и -γ по сравнению с исходным уровнем и группой, получавшей плацебо [25–27]. В России зарегистрированы противовирусный и интерфероногенный эффекты Амизона.

В эксперименте на мышах, инфицированных вирусом А/Aichi 1/68 (H3N2), Амизон вводили животным за 24 ч до заражения вирусом, в момент заражения и через 24 ч после него. Контрольная группа мышей, зараженных вирусом гриппа, получала плацебо. Амизон при введении профилактически защищал 40% мышей от гибели. Введение препарата в момент заражения и после него сдерживало развитие пневмонии у 20% мышей. Увеличивалась продолжительность жизни животных [28].

D. Boltz et al. в США (Research Institute, Chicago, IL, USA; 2St. Jude Children Research Hospital, Memphis, TN) показали чувствительность вируса гриппа, А к Амизону, который в культуре in vitro в 100 раз угнетал синтез подтипов вируса (H1N1, H1N1pdm09 и H3N2). Добавление к терапии Амизона в течение первых 4–8 ч после инфицирования приводит к снижению титра вируса более чем в 100 раз, препарат действует на начальных этапах синтеза вирусных частиц. Амизон угнетает синтез вируса в культуре NHBE (normal human bronchial epithelial cells), снижая титр вируса более чем в 100 раз, что коррелирует со снижением уровня вирусной РНК. Получены результаты об активности Амизона против аденовирусов и коронавирусов. Поглощение Амизона бронхоэпителиальными клетками человека in vitro в культуре NHBE было довольно высоким. Клетки культуры были инкубированы с вирусом гриппа, А и осельтамивиром (контроль) или Амизоном. Амизон снижает синтез подтипов вирусов гриппа, А, включая H1N1, имевшего мутацию H275YNA ( вирус). Полной блокировки синтеза вирусных частиц не наблюдалось. Противовирусный эффект Амизона выражен при низких дозах, в первые 8 ч после инфицирования культуры. Увеличение дозы Амизона не приводит к усилению эффекта [14]. Таким образом, в клинике Амизон может быть эффективен при аденовирусной инфекции, инфекции вирусом, инфицировании вирусом гриппа, А, включая вирус, резистентный к осельтамивиру, но окончательные выводы будут получены после клинических исследований. Возможность снижения дозы препарата у больных должна быть подтверждена.

При респираторных инфекциях Амизон хорошо переносится, не вызывает аллергических реакций, снижает интоксикацию при ОРВИ, развитие бактериальных осложнений. Показана эффективность препарата при пневмококковой пневмонии, обострениях хронического бронхита, инфекциях [15, 25].

По данным и соавт., Амизон может быть использован для профилактики гриппа и ОРВИ в период сезонного подъема заболеваемости. Данный препарат получали 1869 взрослых и 625 детей и подростков в возрасте от 7 до 16 лет. Отмечено снижение заболеваемости ОРВИ в 3–6 раз по сравнению с таковой в контрольных группах. При возникновении ОРВИ инфекция протекала менее тяжело, отмечалось уменьшение числа осложнений (пневмонии, бронхиты, гаймориты). Для профилактики гриппа и ОРВИ 323 взрослых и 116 подростков (военнослужащие и учащиеся с военной подготовкой) получали Амизон и аскорбиновую кислоту. Группа контроля (384 взрослых и 105 подростков) получала бендазол и аскорбиновую кислоту. Уровень заболеваемости был достоверно ниже у получавших Амизон: у взрослых — в 3,6±0,2 раза, у подростков — в 4,2±0,15 раза (р Литература

Только для зарегистрированных пользователей