Что такое персистенция вируса герпеса

Вирус герпеса чрезвычайно опасен для человека. Сегодня изучено более 100 возбудителей, 8 типов из которых выделены от человека. Отличительной их особенностью является длительное персистирование (пребывание) в организме человека. Вирусы герпеса человека (ВГЧ) вызывают целый ряд заболеваний, объединенных под названием герпетическая инфекция. Герпесом (греч. ἕρπης 0- ползучая) называют вирусное заболевание, основным проявлением которого является появление высыпаний в виде пузырьков (везикул), часто сгруппированных, располагающихся на кожных покровах и слизистых оболочках. Виновником простого герпеса (Herpes simplex) являются вирусы (ВПГ) 1 и 2 типа. Герпесвирусы 1 типа поражают, в основном, слизистую оболочку губ, полости рта и кожу лица, 2 типа — слизистые половых путей.

Число случаев герпетической инфекции у взрослых и детей неуклонно растет. Учеными доказано, что 90% населения планеты инфицированы (одним или несколькими серотипами) возбудителей. 1/3 инфицированного населения страдает рецидивирующими формами заболевания. До 20% взрослых страдает генитальным герпесом.

Единожды попав в организм человека (чаще в детском возрасте), вирусы персистируют (пребывают) в нем пожизненно, вызывая герпесные инфекции, отличающиеся многообразием клинических проявлений.

Все типы герпесвирусов имеют большое сходство, что не позволяет их различить даже в мощный электронный микроскоп. Отличить тип возбудителя можно только по наличию специфических антител в организме больного.

Герпетические инфекции отличаются высокой контагиозностью (заразностью), в том числе внутриутробным заражением. При иммунодефицитных состояниях они появляются у больного одними из первых и являются маркерами при ВИЧ-инфекции.

Рис. 1. На фото герпесвирус.

Атипичная картина заболевания и устойчивость возбудителей к противовирусной терапии — особенности современного течения герпетической инфекции

Типы герпесвирусов

Семейство вирусов герпеса (Herpesviridae) насчитывает более 80 микроорганизмов, 8 из которых представляют опасность для человека. Они подразделяются на 3 подсемейства (типа).

К альфагерпесвирусам относятся ВПГ1, 2 и 3-го типов, вызывающих герпес и опоясывающий лишай. Они поражают разные типы клеток и длительно сохраняются в паравертебральных ганглиях. Их отличительной особенностью является быстрое размножение в клетках-мишенях.

Вирус простого герпеса обладают тропностью к нервным клеткам. Являясь слабым индуктором интерферона, возбудитель сохраняется в организме человека всю жизнь и является причиной периодически возникающих рецидивов болезни. При снижении иммунитета заболевание приобретает генерализованное течение. Заражение происходит при прямых контактах с больными, в том числе половых.

Вирус простого герпеса человека 1 типа (Herpes simplex virus 1) чаще всего поражает слизистую полости рта, глаз, кожные покровы лица и верхней половины туловища.

Вирус простого герпеса человека 2 типа (Herpes simplex virus 2) чаще всего поражает кожу и слизистые оболочки половых органов, кожу ягодиц и нижних конечностей.

Вирус герпеса 3 типа (Varicella zoster) вызывает такие заболевания, как ветряная оспа и опоясывающий герпес (Herpes zoster).

Бетагерпесвирусы (цитомегаловирусы) отличает продолжительный цикл развития, они медленно распространяются, заболевания, вызванные ими, имеют часто латентное течение. Обнаруживаются в слюнных железах, почках и других органах. Поражая клетки, приводят к увеличению их размеров (цитомегалия), вызывают иммуносупрессивные состояния.

Вирус герпеса 5 типа (Cytomegalovirus) — возбудитель цитомегаловирусной инфекции.

Вирус герпеса 6 и 7 типа вызывает экзантему новорожденных, которая проявляется высокой температурой тела и последующим появлением пятнистой папулезной сыпи. Предполагается, что эти микроорганизмы являются причиной развития острого гепатита, синдрома хронической усталости и снижения (депрессии) иммунитета.

Гаммагерпесвирусы ориентированы на Т- и В-лимфоциты. В этих клетках возбудители пребывают длительное время, вызывая саркомы и лимфомы.

Вирус герпеса 4 типа (Эпштейна-Барр) является причиной инфекционного мононуклеоза, лимфомы Беркитта, назофарингеальной карциномы, волосистой лейкоплакии языка, В-клеточной лимфомы, синдрома хронической усталости и снижения иммунитета.

Вирус герпеса 8 типа является причиной саркомы Капоши у ВИЧ-отрицательных, ВИЧ-инфицированных людей и больных СПИДом.

Рис. 2. На фото герпесвирусы.

Вирус простого герпеса. Микробиология

Возбудителем герпеса являются фильтрующиеся вирусы, патогенные как для человека, так и для животных — кроликов, мышей, обезьян и др. Относятся к семейству Herpetoviridae, роду Herpesvirus.

ВПГ достаточно крупный (размером до 180 нм), имеет оболочку. ДНК у вириона двуспиральная, тип капсида икосаэдрический, состоит из 162 капсомеров, внешней мембраны и внутренней оболочки, размер достигает 150 — 300 нм.

В вирионе содержатся гликопротеиды, липопротеиды, липиды, спермидин и спермин.

При температуре 37,5°С вирусы сохраняют свою жизнеспособность около 20 часов.

В окружающей среде они сохраняются до 2-х часов на монетах, ручках дверей, водопроводных кранах. До 3-х часов — на изделиях из пластика и дерева.

Длительно сохраняются при низких температурах (до -70 0 С). Сохраняют свои патогенные свойства при повторных оттаиваниях и замораживаниям. Устойчивы к УФО.

Разрушаются в течение 30 минут при t 0 до 52 0 С, в течение 10 часов при t 0 +37 0 С.

ВПГ инактивируются под воздействием спирта, органических растворителей, протеолитических ферментов. Чувствительны к формалину, фенолу, калия перманганату.

Рис. 3. На фото слева незрелые вирионы простого герпеса. Справа — зрелый вирус. Его отличительная особенность — толстая оболочка.

Распространенность герпетической инфекции

ВПГ инфицировано около 90% населения земного шара. У 70 — 80% из них возбудители находятся в скрытом (латентном) состоянии в ганглиях нервной системы. У 10 — 20% населения болезнь имеет клиническое проявление. Среди всех инфекций, передающихся половым путем, возбудители выявляются у 15 — 37% женщин и 10 — 30% мужчин. В настоящее время ВПГ 1 и 2 типов одновременно инфицированы многие сексуально-активные лица молодого возраста.

Наибольшую опасность в эпидемиологическом плане представляют больные в период рецидива болезни и вирусоносители.

Рис. 5. Герпесвирусы 6-го типа (справа).

Как передается герпес

Воздушно-капельный путь, прямой контакт с инфицированным или больным человеком через кровь, слюну, сперму, секрет слизистых, через предметы его быта и гигиены — главные пути инфицирования ВПГ.

• Возбудители передаются при поцелуях, половых актах у взрослых, переливаниях крови, проведении трансплантации органов, искусственном оплодотворении, через инфицированный медицинский инструмент.
• Контакт с инфекцией чаще всего происходит в детстве — до 5-и лет. Ребенку возбудители передаются через плаценту, в родах и контактным путями.
• Через генитальные и орогенитальные половые связи передается ВПГ 2 типа.
• Воздушно-капельным путем передаются вирусы опоясывающего лишая, ветряной оспы и инфекционного мононуклеоза.
• Цитомегаловирусы проникают в организм со слюной (часто при поцелуях), секрет гениталий (половые контакты), грудное молоко, через нестерильные шприцы, переливания донорской крови, при трансплантации донорских органов и использовании спермы и яйцеклеток.

Развитие герпетической инфекции сдерживает защитный титр антител. У взрослых он достигает 90%. Развитие заболевания у детей сдерживает пассивный материнский иммунитет.

Как развивается заболевание

Виновником заболевания герпес являются вирусы простого герпеса человека 1 и 2 типа. Их путь в организме сложен и требует небольшого пояснения.

1. При передаче ВПГ от больного человека или вирусоносителя, возбудители фиксируются на клетках-мишенях, далее проникают сквозь клеточную мембрану внутрь клетки, где происходит их размножение. Размножение начинается уже через два часа после инфицирования клеток, достигая максимума через 8 часов. Чем выше уровень обмена в клетке, тем быстрее размножаются возбудители. Высокий уровень обмена веществ отмечается в клетках эпителия, слизистых оболочек, клетках крови лимфоцитах.
2. Через 18 часов первая генерация ВПГ уже начинает поступать в межклеточное пространство, биологические жидкости, кровеносную и лимфатическую системы, где находятся в течение 1 — 4-х часов. Именно в этот период у больного отмечаются явления острой интоксикации.
3. Через 4 часа свободного пребывания возбудители начинают адсорбироваться на новых клетках и далее проникают в их цитоплазму для последующей репликации (размножения). Каждая генерация вирусов живет в среднем 3 суток. Чем быстрее идет процесс размножения, тем больше площадь поражения. На кожных покровах и слизистых оболочках в этот период появляются характерные высыпания.
4. Если в результате лечения не наступило полное уничтожение ВПГ, то оставшаяся их часть проникает по нервным волокнам в паравертебральные ганглии. С этого момента клетка постоянно будет производить небольшое количество вирусных частиц, а человек на всю жизнь станет носителем возбудителей заболевания. В крови больного появляются антитела.

Рис. 6. На фото слева выход вирусной частицы из клетки. На фото справа новые

Рис. 7. Схематическое изображение возбудителя внутри нервной клетки.

ВПГ поражают ЦНС (миелит, энцефалит, энцефаломиелит), органы зрения (увеит, кератит и кератоконъюнктивит), печень (гепатит у взрослых и новорожденных), кожные покровы и слизистые полости рта и половых органов.

Признаки и симптомы герпеса

Предшествует периоду высыпаний в 80% случаев продромальный период. В этот период вирусы размножаются в клетках-мишенях.

Явления интоксикации появляются в момент выхода вирусов первой генерации в межклеточное пространство, биологические жидкости, кровеносную и лимфатическую системы. Основные признаки и симптомы герпеса в этот период проявляются в виде интоксикационного синдрома, который характеризуется головной болью, по­вы­ше­нием тем­пе­ра­ту­ры те­ла, оз­нобами, ми­ал­гиями, увеличением периферических лимфоузлов, сла­бостью и на­ру­ше­нием сна.

Появление сыпи знаменует собой период внедрения ВПГ новой генерации в новые клетки слизистых оболочек и кожи для последующей репликации вирусных частиц. Чем быстрее размножаются вирусы, тем больше площадь поражения. На кожных покровах и слизистых оболочках в этот период появляются характерные высыпания.

Везикулезная сыпь (сыпь в виде пузырьков, заполненных жидкостью) — основной признак простого герпеса. Она появляется на фоне покраснения кожных покровов. Пузырьки быстро вскрываются, оставляя на своем месте участки повреждения (эрозии), которые со временем эпителизируются.

Сыпь появляется чаще всего в об­ла­с­ти крас­ной кай­мы губ, крыль­ев но­са, по­ло­вых ор­га­нов, яго­дич­ной об­ла­с­ти. Поражение слизистой полости рта приводит к развитию гингивита, стоматита, глоссита и герпесной ангины.

Острый период длится от 8 — 10 до 18 — 22 дней. Острота клинических проявлений угасает через неделю. Тогда же начинает слущиваться поврежденный эпителий.

Болевой симптом при герпесе проявляется как во время высыпаний, так и независимо от них в период рецидива заболевания. При локализации высыпаний на лице боли возникают по ходу веток тройничного нерва. В случае генитального герпеса боли локализуются по ходу веток паравертебральных ганглиев поясничного отдела. Болевой симптом у женщин часто является единственным проявлением генитального герпеса протекающего с поражением влагалища, шейки матки и др.

У мужчин боли часто появляются в области промежности и наружных половых органов.

Боли при раздражении парасимпатических волокон проявляются в виде жжения. Именно этот симптом является характерным для проявления герпеса.

Высыпания бывают единичные и вплоть до сильной степени выраженности, что зависит от состояния иммунитета больного. Антитела в организме больного при первичном проявлении герпеса отсутствую. При рецидиве заболевания антитела к ВПГ определяются всегда.

Рис. 8. На фото характерные высыпания при заболевании. На фоне покраснения видны пузырьки с прозрачной жидкостью, после вскрытия которых остаются эрозии (повреждения), покрывающиеся корочками. Через неделю отмечается полная эпителизация поврежденных участков кожи и слизистых оболочек.

Рис. 9. На фото опоясывающий лишай. Пузырьковые высыпания по ходу аксонов нервных клеток паравертебральных ганглиев, которые являются резервуаром вирусов. При высыпаниях на лице — это чувствительные ганглии тройничного нерва, при высыпании на гениталиях — ганглии люмбо-сакрального отдела позвоночника.

Рецидивы герпеса и герпетической инфекции

У 20% взрослых герпетическая инфекция рецидивирует, причиной чему является состояние иммунной системы человека, вирулентность, патогенность и тип вирусов. Рецидивы заболевания разрушают физическое здоровье больного, нарушают функцию жизненно важных органов и неблагоприятно влияют на психическое здоровье.

Негативно влияют на состояние иммунной системы химиотерапия и ВИЧ-инфекция.

В большинстве случаев причину рецидивов заболевания выявить не удается. Больными рецидивирующие герпетические инфекции часто воспринимаются как хроническое заболевание. При Herpes simplex заболевание отличается коротким клиническим периодом. У больного уже через неделю отмечается полная эпителизация поврежденных участков кожи и слизистых оболочек.

Сдерживает развитие заболевания иммунитет. Хорошая иммунная система препятствует распространению вирусов в организме больного и первая встреча с инфекцией заканчивается полным излечением. При иммуносупрессии вирусы попадают в паравертебральные ганглии вегетативной нервной системы и, в последующем, будут являться причиной рецидивов заболевания.

Герпетическии инфекции, вызванные вирусами разных типов

ВПГ 1 типа поражает:

• кожу: красную кайму губ, кожу лица, век, рук, часто является причиной герпетической экземы;
• слизистую полости рта, вызывая герпетический гингивит, глоссит, стоматит и герпесную ангину;
• глаза, вызывая воспаление наружной оболочки глаза (конъюнктивит), края века (блефарит), роговицу глаза (кератит), радужной оболочки и цилиарного тела глазного яблока (иридоциклит), сосудистой оболочки и сетчатки глаза (хориоретинит), сосудов увеального тракта (увеит), внешнего слоя сосудов (периваскулит) и неврит зрительного нерва.

Рис. 10. На фото герпес на губах и в носу.

Рис. 11. На фото высыпания на лице.

Рис. 12. На фото высыпания во рту.

Рис. 13. На фото герпесная ангина.

Рис. 14. На фото герпес во рту.

Рис. 15. На фото герпетический конъюнктивит (слева) и кератит (справа).

ВПГ 2 типа поражает:

• кожу и слизистые гениталий (половой член, уретру, наружные половые органы женщины, цервикальный канал, эндометрий и промежность),
• кожу ягодиц и нижних конечностей,
• оболочки мозга и его вещество (менингоэнцефалит),
• является причиной врожденного герпеса и периода новорожденности.

Рис. 16. На фото генитальный герпес у мужчин.

Рис. 17. На фото генитальный герпес у женщин.

Рис. 18. На фото герпес половых органов женщины.

Рис. 19. На фото врожденный герпес. В 70% случаев заболевание развивается вследствие инфицирования ВПГ 2-го типа.

ВГЧ 3 типа (Varicella zoster) вызывает ветряную оспу и опоясывающий герпес (Herpes zoster).

Рис. 20. На фото ветряная оспа у ребенка и беременной.

Рис. 21. На фото опоясывающий лишай. Высыпания по ходу межреберных нервов и боли — основные симптомы заболевания.

Рис. 22. На фото опоясывающий лишай (офтальмогерпес).

Рис. 23. На фото опоясывающий лишай (редкие формы).

ВГЧ 5 типа являются причиной развития цитомегаловирусной инфекции, 6 и 7 типа вызывают экзантему новорожденных.

Рис. 24. На фото врожденная цитомегаловирусная инфекция у ребенка.

ВГЧ 4 и 8 типов размножаются в клетках крови — Т- и В-лимфоцитах, которые являются иммунокомпетентными клетками. Снижение количества этих клеток приводит к развитию вторичного иммунодефицита. У таких больных часто отмечаются ОРЗ, снижается работоспособность, длительно беспокоит субфебрильная температура тела, увеличиваются лимфоузлы, развивается психастения.

ВГЧ 4 типа (вирус Эпштейна-Барр) является причиной инфекционного мононуклеоза, лимфомы Беркитта, назофарингеальной карциномы, волосистой лейкоплакии языка, В-клеточной лимфомы, синдрома хронической усталости и снижения иммунитета.

ВГЧ 8 типа является причиной саркомы Капоши у ВИЧ-отрицательных, ВИЧ-инфицированных людей и больных СПИДом.

Рис. 25. На фото мононуклеары — клетки В-лимфоцитов, где размножаются вирусы Эпштейна-Барр.

Рис. 26. Увеличенные лимфоузлы при инфекционном мононуклеозе.

Чем опасны герпес и герпетическая инфекция

• ВПГ и цитомегаловирусы негативно влияют на репродуктивную функцию человека, приводят к развитию серьезных заболеваний будущих мам, плода, новорожденных и маленьких детей.
• Летальность при герпетической нейроинфекции составляет 20%, частота инвалидизации — 50%.
• У половины больных с офтальмогерпесом (герпесом глаз) развивается катаракта или глаукома.
• При СПИДе часто возникают заболевания, вызванные вирусом простого герпеса, цитомегаловирусом и вирусом Эпштейна-Барр.
• Множество исследований ученых доказывает роль цитомегаловирусов, вирусов 8 типа и вирусов Эпштейна-Барр в развитии целого ряда новообразований.

к содержанию ↑

Диагностика герпеса

Диагностика герпес-инфекции основана на выявлении вируса в свете электронного микроскопа и в клетках- накопителях с последующей их идентификацией, обнаружении антител (серодиагностика) и фрагментов ДНК вирусов в биологическом материале (ПЦР).

Исследованию подлежат слюна, корочки, содержимое пузырьков, соскобы и мазки из полости рта и половых органов. У умерших на исследование берут кусочки паренхиматозных органов, спинного и головного мозга.

• С помощью электронного микроскопа выявляются в ядрах клеток характерные включения — тельца Каудри, появляющиеся при заражении вирусами герпеса. Они представляют собой глыбки маргинального хроматина.
• С помощью иммуноферментного анализа, реакции иммунофлюоресценции и непрямой гемагглютинации определяют вирусспецифические антигены.
• Для диагностики заболевания используют методики выделения вирусов в культуре клеток.
• При первичном заболевании диагностическое значение имеют методики определения антител к возбудителям.
• Для определения генетического материала используется методика ПЦР.
• Используется гистологическое исследование.

Рис. 27. Вирус герпеса. Фото сделано в свете электронного микроскопа.

Герпетическая инфекция – инфекция, вызываемая герпесвирусами 1-го и 2-го типа – хроническое рецидивирующее заболевание, входящее в группу ТОRСН – инфекций, для которого характерно поражение кожи, слизистых, глаз, нервной системы.

Инфекция, вызванная герпесвирусами, распространена повсеместно. Инфицированность населения очень высокая. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) герпесвирусная инфекция занимает второе место среди вирусных заболеваний человека, уступая лишь гриппу.

Восприимчивость к инфекции всеобщая, независимо от пола и возраста.

Подъемы заболевания регистрируются в осенне-зимний период.

Проведенные за последние 10 лет эпидемиологические исследования показали, что к 15-летнему возрасту инфицировано 80% детей, а к 30 годам 90% населения имеют антитела к вирусам того или иного типа.

Возбудитель инфекции – вирус простого герпеса 1 или 2 типа (ВПГ 1 или ВПГ 2). Попадая в клетку – вирус вызывает ее гибель. В отдельных клетках вирус может сохраняться длительное время, но при последующей активации вируса, клетка погибнет.

Считается, что ВПГ – 1 чаще поражает дыхательные пути, а ВПГ-2 - урогенитальную систему, но, несмотря на это, роль ВПГ-1 в развитии генитального герпеса увеличивается.

Вирусы простого герпеса неустойчивы к действию физических и химических факторов, легко разрушаются под действием ультрафиолетовых и рентгеновских лучей, чувствительны к этиловому спирту, эфиру. При низких температурах (-20-70 о С) вирус сохраняется десятилетиями.

Источники инфекции – вирусоносители и больные с различными формами болезни.

Пути передачи инфекции:

• Половой (наиболее значимый);
• Гематогенный;
• Воздушно-капельный;
• Контактно-бытовой (через игрушки, предметы обихода, одежду).

Факторами передачи вируса являются: слюна, кровь, слезная жидкость, сперма, секрет влагалища и цервикального канала, различные органы и ткани, используемые при трансплантации, моча, медицинский инструментарий.

Попадает вирус в организм через поврежденные участки кожи и слизистой, затем, в месте внедрения вируса происходит размножение вирусных частиц. Первичное инфицирование вызывает латентную (скрытую, вялотекущую) инфекцию.

Клинические проявления герпетической инфекции отличаются значительным разнообразием. Они зависят от локализации поражения, распространенности, состояния иммунной системы, типа вируса, а также от механизма заражения.

По механизму заражения герпетическая инфекция бывает первичная и рецидивирующая.

Первичная форма – остро возникающее заболевание при первом контакте с вирусом простого герпеса.

По локализации поражения:

• Кожа – простой герпес, герпетиформная экзема;
• Слизистые оболочки ротоглотки – стоматит, фарингит, тонзиллит;
• Верхние дыхательные пути – острое респираторное заболевание;
• Глаза – кератоконъюнктивит;
• Урогенитальный тракт – уретрит, цистит, вульвовагинит;
• Нервная система – менингит, энцефалит, менингоэнцефалит;
• Внутренние органы – гепатит, гломерулонефрит, пневмония.

Генитальный герпес развивается у молодых людей после начала половой жизни. Первичный генитальный герпес отличается более тяжелым и продолжительным течением. Высыпания обильные и занимают большую площадь поражения. При первичном генитальном герпесе отмечается повышение температуры, общая слабость, раздражительность. В области гениталий появляются везикулезные высыпания, сохраняющиеся до 8 суток.

Влияние вируса простого герпеса на беременность и роды.

Первичное инфицирование и рецидивы во время беременности могут привести к мертворождению, выкидышам, а также к формированию пороков у плода. Наиболее опасно заражение в третьем триместре.

При первичном инфицировании матери во время беременности инфицирование плода происходит в 5% случаев. Чаще всего инфицирование ребенка происходит во время родов (85%) или после родов (10%).

Инфицирование ребенка ВПГ во время родов может стать причиной последующего развития герпетической инфекции новорожденного.

Основную опасность представляет выделение вируса со слизистой половых органов в момент родов. Выделение вируса может сопровождаться высыпаниями в области половых органов, а может и не сопровождаться никакими симптомами.

Последствия герпесвирусной инфекции для ребенка:

• распространение вируса по всему организму с поражением головного мозга, легких, печени, надпочечников, кожи, глаз, ротовой полости;
• поражение ЦНС (снижение аппетита, судороги, повышенная возбудимость);
• поражение кожных покровов, слизистой оболочки глаз, рта.

Профилактика герпесвирусной инфекции:

Важным принципом профилактики этого заболевания является прекращение близких контактов с больным человеком в период обострения.

не пользоваться чужими предметами личной гигиены;

после контакта с пораженным герпесом участком (после нанесения противовирусного крема) необходимо тщательно вымыть руки;

Больной герпесвирусной инфекцией должен иметь отдельную посуду и пользоваться личным полотенцем;

Профилактика ВПГ-1 сводится к соблюдению общих правил предупреждения респираторных заболеваний. Профилактика ВПГ-2 соответствует профилактике инфекций передающихся половым путем ( использование презервативов во время половых контактов), использование антисептических растворов после полового акта.

Профилактика инфицирования во время беременности:

Герпес-вирусные инфекции (от греч. herpes — ползучий) — группа инфекционных заболеваний, вызываемых представителями семейства герпес-вирусов (Herpesviridae). Антигенных серотипов, выделенных от человека, восемь: вирус простого герпеса 1-го и 2-го типов, вирус ветряной оспы — опоясывающего герпеса или вирус герпеса человека 3-го типа, вирус герпеса человека 4-го типа — вирус Эпштейна–Барр (ВЭБ) — вызывает инфекционный мононуклеоз; вирус герпеса человека 5-го типа — цитомегаловирус (ЦМВ), вирус герпеса человека 6-го, 7-го типов — вызывают внезапную экзантему и синдром хронической усталости, вирус герпеса человека 8-го типа ассоциирован с саркомой Капоши [1]. Все герпес-вирусы являются ДНК-содержащими и сходны по морфологии, типу нуклеиновой кислоты, способу репродукции в ядрах инфицированных клеток.

В РФ сохраняется высокий уровень детской инфекционной заболеваемости [2]. Отмечается возрастание роли инфекций, вызванных вирусами цитомегалии, ВЭБ, герпеса 1-го, 2-го, герпеса 6-го и 8-го типов. Среди детской популяции герпетическая инфекция широко распространена. Так, 70–90% детей 3-летнего возраста имеют достаточно высокий титр вируснейтрализующих антител к вирусу простого герпеса 1-го типа [3]. Эти инфекции у детей часто принимают хроническое течение вследствие персистенции возбудителя и формирования необратимых изменений в органах и системах.

За последние пять лет увеличилось число детей в возрасте до одного года, умерших от генерализованных вирусных инфекций [4]. Велика роль герпес-вирусных инфекций, особенно цитомегаловирусной, в формировании перинатальной патологии и младенческой смертности. Риск развития внутриутробной инфекции зависит от характера взаимоотношений между организмом беременной женщины и микроорганизмом (первичное заражение во время беременности или реактивация ранее приобретенной инфекции).

Проблема врожденной инфекционной патологии является приоритетной для России [5].

Иммуногенез герпес-вирусной инфекции. Длительное нахождение герпес-вируса в организме человека становится возможным благодаря сложной стратегии противоборства и ускользания от иммунной системы хозяина. В достижении этого состояния можно выделить три пути стратегии возбудителя:

Вирус простого герпеса. В инфицированных клетках вирус простого герпеса образует внутриядерные включения и гигантские клетки, оказывает выраженное цитопатическое действие, проявляющееся округлением и образованием многоядерных клеток. Вирус является слабым индуктором интерферона, в связи с чем инактивация вирусной ДНК внутри клеток не наступает и он сохраняется внутри клеток длительное время, периодически вызывая рецидивы заболевания.

ЦМВ. Сущность проблемы ЦМВ-инфекции в том, что последняя относится к так называемым оппортунистическим инфекциям, клинические проявления которых возможно в условиях первичного или вторичного иммунодефицита.

ЦМВ поражает разнообразные клетки, чаще всего лейкоциты (лимфоциты, моноциты), эпителиальные клетки (дыхательных путей, слюнных желез, почек). С клеток крови ЦМВ с большим постоянством переходит на эндотелий, тропизм к которому у него весьма выражен. Поврежденные эндотелиальные клетки постоянно обнаруживаются в токе крови при активной/реактивированной ЦМВ-инфекции. Повреждение эндотелия сосудов имеет собственное патогенетическое значение в формировании органных поражений, так как вызывает ишемию или кровоизлияния в различные ткани [6].

В раннем неонатальном периоде (0–7 дней) у детей с ЦМВ-инфекцией наблюдались симптомы интоксикации, серый колорит кожи, выраженная мышечная гипотония, большая первоначальная потеря массы тела, синдром рвоты или срыгиваний, признаки угнетения ЦНС. В позднем неонатальном периоде (от 7 дней до одного мессяца) анализ клинических проявлений острой ЦМВ-инфекции выявляет поражение многих органов и систем. Так, у всех детей обнаруживаются гипоксически-ишемическая энцефалопатия с трансформацией синдрома угнетения в синдром гипервозбудимости, проявления анемии, патологическая гипербилирубинемия, увеличение печени и селезенки.

ВЭБ относится к подсемейству бета-герпес-вирусов. Вирусный геном заключен в нуклеокапсид, который покрыт гликопротеидным тегументом gp350, являющимся фактором рецепторного взаимодействия [7]. Проникновение вируса в В-лифоциты осуществляется через рецептор этих клеток CD21-рецептор к C3d-компоненту комплемента. ВЭБ-инфекция широко распространена среди людей, причем первичное инфицирование, как правило, происходит в антенатальном или детском возрасте, но манифестация ВЭБ-инфекции в виде отчетливых клинических проявлений инфекционного мононуклеоза в большинстве случаев происходит в школьном возрасте при различного рода иммунопатологических реакциях. Манифестация инфекции в виде инфекционного мононуклеоза может осложняться поражением печени, слизистой оболочки желудка, ткани почек, лимфоидного аппарата.

Особый характер взаимодействия микро- и макроорганизма при хронических персистирующих инфекциях обусловливают трудности лабораторной диагностики. Обнаружение возбудителя не может быть единственным критерием подтверждения диагноза. Необходима комплексная оценка клинических и лабораторных данных для постановки диагноза.

Цель исследования. Определить клинические особенности течения персистирующих герпес-вирусных инфекций у детей и оценить значимость комплекса лабораторных исследований, в том числе показателей общей иммунологической реактивности у больных при персистирующем у них инфекционном процессе.

Материал и методы исследований. Под наблюдением находилось 63 пациента в возрасте от одного месяца до 7 лет, из них детей до одного года было 25, от одного года до трех лет — 22 и старше трех лет — 15 больных. Среди обследованных детей преобладали пациенты первых двух лет жизни — 47 детей (74,6%) и старше двух лет было 15 больных (25,4%).

Результаты. В клинической диагностике персистирующих инфекций у детей следует отводить первостепенное значение неблагополучию акушерского анамнеза матерей больных детей.

Беременность и роды были осложненными у большинства матерей наблюдаемых детей, чаще всего у них отмечались гестозы и угроза выкидыша, рождение недоношенных, в родах гипоксия плода, преждевременная отслойка плаценты, кесарево сечение и др. У 32 женщин из 63 (50,7%) были различные соматические заболевания (хронический пиелонефрит, кольпит, анемия, аутоиммунный тиреоидит и др.). При обследовании беременных женщин было выявлено как моноинфицирование (у 30 из 63–47,6%), так и сочетания инфекций (у 16 из 63–25,4%). Наиболее часто обнаруживались герпес-вирусы и цитомегаловирусы (суммарно у 27 женщин из 63–43%) и реже другие возбудители — хламидии, микоплазмы (у 11 беременных — 17,4%). Высокая частота вышеуказанных осложнений свидетельствует о несомненной роли инфекции как отягощающего фактора в течение гестационного периода и родов.

Заподозрить внутриутробную или персистирующую инфекцию у детей можно было по высокой степени поражения у детей различных органов и систем: ЦНС (71,4%), органов дыхания (88,8%), желудочно-кишечного тракта (95,2%), поражению глаз (31,7%), лимфатического аппарата (15,9%).

В процессе наблюдения за детьми в недалеком прошлом все дети обследовались на состояние микробиоценоза кишечника.

У всех детей обнаруживались нарушения как в основных компонентах биоценоза, так и в составе условно-патогенной флоры. Следует отметить, что у всех пациентов проводилась коррекция микробиоценоза повторными курсами пре- и пробиотиков, однако восстановления микрофлоры до нормобиоценоза не наблюдалось ни у одного пациента. Следовательно, без выявления и адекватного лечения основного заболевания не удается курировать дисбиотические нарушения в организме ребенка.

Закономерен вопрос о правильности выбора комплекса диагностики внутриутробной и персистирующей инфекции у детей. В зависимости от возраста пользуются разными методами диагностики. Важное значение отводится сбору семейного анамнеза. Диагностика внутриутробных инфекций у детей должна опираться на клинические проявления как общего характера, так и на типоспецифические ее признаки, а также основываться на анализе комплекса лабораторных методов обследования [8].

При оценке клинических анализов крови у наблюдаемых детей обращали на себя внимание значительные отклонения в различных показателях гемограммы: выраженная анемизация (у 31,7% пациентов), нейтропения (у 19%), лимфоцитоз (у 27%), лейкопения с лимфоцитопенией (36,5%), ускорение СОЭ (у 27%), что в совокупности свидетельствовало о наличии воспалительного процесса в организме с выраженным снижением иммунореактивности у детей.

При скрининговом серологическом обследовании методом ИФА на внутриутробные инфекции у детей наиболее часто выявлялись положительные титры типоспецифических антител класса IgM и/или IgG к герпес-вирусам. Диагностические титры антител класса IgM и IgG определялись к ЦМВ (у 9 детей), к HV 1-го, 2-го типа (у 9 детей). Антитела к антигенам ВЭБ обнаруживались у 20 детей, из них у 10 детей были антитела класса IgG к раннему антигену ВЭБ и антитела класса IgM к капсидному антигену ВЭБ, что свидетельствовало об активной фазе ВЭБ-инфекции. Остальные 10 пациентов имели антитела класса IgG к нуклеарному (ядерному) антигену ВЭБ, что расценивалось как поздняя стадия инфекции.

У детей при персистирующем течении с реактивацией инфекции, которое чаще возникало после провоцирующих воздействий (ротавирусные диареи, ОРВИ, профилактические прививки) ПЦР-тесты при исследовании биосубстратов: кровь, осадок мочи, секрет из зева давали положительные результаты с последующим нарастанием титра типоспецифических антител по данным ИФА.

Совокупность проведенных исследований позволила выделить у обследованных больных следующие формы инфекций: моноинфекции были у 21 пациента — 31,8% (ЦМВ — у 5 детей, HV 1-го, 2-го типа — у 6 детей и ВЭБ — у 10), у 42 детей из 63 (68,2%) обнаруживались микст-инфекции. У 23 детей была ассоциация ЦМВ с герпес-вирусами (у 9 детей с HV 1-го, 2-го типа, у 3 детей — с HV 6-го типа и у 11 детей — с C. albicans и хламидиями). Микст-формы герпеса 1-го, 2-го типа были выявлены у 9 больных, у них были ассоциации с микоплазмами и хламидиями. Ассоциации ВЭБ были обнаружены у 10 детей (5 больных имели ассоциацию с ЦМВ, пациента — с HV 6-го типа и 2 больных — с Yersinia pseudotuberculosis).

Из 63 больных у 21 (33,3%) с моноинфекцией течение заболевания расценивалось как латентное (с ЦМВ-инфекцией у 5 и HV 1-го, 2-го типа у 6) и как персистирующее (у 10 детей с ВЭБ-инфекцией). У 14 детей из 42 с микст-инфицированием (у 1/3) было персистирующее течение инфекционного процесса (у 3 детей с ЦМВ-инфекцией в ассоциации с HV 6-го типа и у 11 детей с ЦМВ-инфекцией в ассоциации с C. albicans и хламидиями). У 28 детей из 43 (у 2/3) наблюдалось персистирующее течение с реактивацией инфекции (у 9 детей с ЦМВ-инфекцией в ассоциации с HV 1-го, 2-го типа; у 9 детей с HV 1-го, 2-го типа в ассоциации с хламидиями или микоплазмами и у 10 детей с ВЭБ инфекцией в ассоциации с ЦМВ, HV 6-го типа и ВЭБ в ассоциации с Y. pseudotuberculosis).

Коэффициент фагоцитарной защиты у детей с моноинфицированием и микст-формами герпесвирусной инфекции оказался достоверно сниженным по сравнению со средневозрастной нормой для здоровых детей (0,634 ± 0,05 усл. ед. и 0,540 ± 0,03 усл. ед. соответственно при норме 0,946 ± 0,03, Р_1–2 и Р_2–3 0,05). Недостаточность защиты клеточно-фагоцитарного звена иммунитета играет важную роль в патогенезе герпес-вирусных инфекций, что должно учитываться в лечении этих заболеваний.

Отклонение величины показателя ИЛМП имело противоположную направленность, она оказывалась достоверно повышенной как при моноинфекции, так и при микст-формах герпес-вирусных инфекций по сравнению с контролем (Р_1–3 и Р_2–3 0,05. Увеличение показателя ИЛМП у детей с герпес-вирусной инфекцией еще раз подтверждает лимфотропность вирусных антигенов.

ЛИИ оказался достоверно повышенным у больных с микст-формами герпес-вирусной инфекции по сравнению со средневозрастной нормой в контроле (Р_2–3 0,05), они имели лишь тенденцию к повышению. Однако при оценке индивидуальных показателей ЛИИ у детей с моноинфицированием герпес-вирусами выявились существенные особенности. У 13 детей из 21 (61,9%) ЛИИ был ниже возрастной нормы, что отражало фазу положительной анергии к совершенно определенному антигену. Это свидетельствует, что организм защищен сейчас только от специфических антигенов, однако он остается уязвимым в отношении других патогенов, то есть низкий индекс интоксикации отнюдь не указывает на полное благополучие организма.

Полученные результаты исследований подтверждают выраженность иммунного дисбаланса как в клеточно-фагоцитарном звене иммунитета, так и в гуморальном, а также свидетельствуют о значимости эндогенной интоксикации у больных с микст-формами герпес-вирусной инфекции и уязвимости иммунной защиты у детей и при моноинфицировании.

Клинический пример. Андрей С., 2 года 5 мес., поступил в стационар с жалобами на высокую температуру — 39 °С, однократную рвоту, сниженный аппетит и жидкий стул 5 раз в сутки. Болен в течение двух недель ОРВИ, получил амбулаторно симптоматическое лечение. К концу второй недели ухудшилось состояние, рецидив лихорадки — 39 °C и дисфункция кишечника. Направлен на госпитализацию.

Анамнез жизни. От первой беременности, протекала с угрозой выкидыша, нефропатией, преэклампсией в родах. Во время беременности перенесла ОPВИ с лимфаденитом. Обследование на пренатальные инфекции, обнаруживались антитела класса IgG к антигенам ЦМВ и вирусу герпеса 1-го, 2-го типа. Лечение не проводилось. Роды в срок, масса при рождении 3500 г, длина 51 см. К груди приложен сразу, сосал активно, грудное вскармливание до года, прикормы вводились в 5 и 6 месяцев. Адаптация к пище нормальная. В массе прибавки достаточные, в 2 г. 5 мес — масса 14 кг 810 г, рост 93 см.

Состояние здоровья в течение первого года жизни неблагополучное. Длительно держалась желтуха, в возрасте 3 недель: общий билирубин — 315,1 мкмоль/л, непрямой — 297,3 мкмоль/л, прямой — 17,8 мкмоль/л. Одновременно с желтухой был неустойчивый стул. В 1-месячном возрасте неврологом установлен диагноз перинатального поражения ЦНС, гипоксическо-ишемического генеза, гипертензионный синдром.

К возрасту 6 мес были обнаружены изменения в гемограмме: гемоглобин — 112 г/л, эритроциты — 4,2 × 10 12 /л, лейкоциты — 7,8 × 10 9 /л, сегментоядерные нейтрофилы — 12%, лимфоциты — 67%, моноциты — 12%, эозинофилы — 8%, базофилы — 1%, СОЭ — 3 мм/час. В повторных анализах крови во 2-м полугодии продолжала выявляться нейтропения. Консультирован гематологом, установлен диагноз доброкачественной нейтропении детского возраста. В 10 мес в анализе крови выявлена анемия (гемоглобин — 107 г/л, эритроциты — 3,81 × 10 12 /л, цветовой показатель — 0,84, тромбоциты — 280 × 10 9 /л, сегментоядерные нейтрофилы — 11%, лимфоциты — 76%, моноциты — 90%, эозинофилы — 3%, базофилы — 1%). Гематологом назначено лечение Сорбифером дурулесом, курс 1 месяц.

Осмотрен ортопедом: отмечено ограниченное отведение бедер. В один год на УЗИ органов брюшной полости определялся перегиб в области шейки желчного пузыря, холестаз. Осмотр генетика: диагностирована недифференцированная дисплазия соединительной ткани с поражением костно-мышечной системы. В 1 г. 5 мес перенес острый энтероколит неуточненной этиологии, госпитализировался в стационар на 10 дней, получал лечение метронидазолом и Энтеролом. В течение 1,5 лет переносит частые ОРВИ с повышением температуры до 38,8 °С в течение 3–4 дней и катаральными явлениями.

Объективные данные. При последней госпитализации отмечались явления назофарингита в течение 5 дней, лихорадка до 39 °С 2 дня, кожные покровы без сыпи. При осмотре — гиперемия зева и увеличение подчелюстных, передних и заднешейных лимфоузлов, стул учащенный до 3 раз в сутки, с 5 дня лечения — оформленный. ЛОР-врачом диагностирован хронический тонзиллит и аденоидит, в фазе обострения.

Обследование. В мазке из зева — высев гемолитического стрептококка. Посевы на патогенную кишечную флору отрицательные. ИФА на ротавирус — отрицательный. Реакция непрямой гемагглютинации (РНГА) с кишечными диагностикумами — отрицательные.

Гемограмма при поступлении: гемоглобин 104 г/л, эритроциты — 3,7 × 10 12 /л, цветовой показатель — 0,85, лейкоциты — 6,4 × 10 9 /л, палочкоядерные нейтрофилы — 4%, сегментоядерные — 72%, лимфоциты — 18%, моноциты — 4%, эозинофилы — 2%, СОЭ — 4 мм/час.

Гемограмма в динамике: гемоглобин — 109 г/л, эритроциты — 3,4 × 10 12 /л, лейкоциты — 7,8 × 10 9 /л, палочкоядерные нейтрофилы — 19%, сегментоядерные — 42%, лимфоциты — 28% (широкоплазменные лимфоциты), моноциты — 8%, плазматические клетки — 1%, эозинофилы — 2%, СОЭ — 13 мм/час. В дальнейшем — красная кровь оставалась без динамики, число лейкоцитов не изменялось, нарастал лимфоцитоз до 43% (широкоплазменные формы), моноцитов до 12%, СОЭ повысилась до 20 мм/час.

Анализ мочи без отклонений от нормы (пятикратно). В биохимическом анализе крови — умеренная гипоальбуминемия, печеночные пробы — в норме. ИФА на специфические антитела к антигенам ЦМВ класса IgM — отрицательный, класса IgG — положительный. Маркеры ДНК-ЦМВ в осадке мочи и в секрете из зева методом ПЦР не найдены. ИФА на специфические антитела к хламидийному антигену (Chlamydia pneumoniae) — положительный в титре 1:80. Маркеры ДНК Ch. pneumoniae в мазке из носоглотки методом ПЦР — положительный. ИФА с микоплазменным антигеном — IgM и IgG — отрицательные, с герпес-вирусами 1-го, 2-го типа — IgM и IgG отрицательные. ИФА на специфические антитела к антигенам ВЭБ: IgM к капсидному антигену — отрицательный, IgG к раннему антигену — положительный и IgG к ядерному антигену (IgGNA) — положительный (> 0,5 ед.). Совокупность данного анализа была индикатором активной фазы мононуклеозной инфекции.

После проведенного обследования ребенку была назначена адекватная комплексная терапия (Cумамед, Ликопид с последующим переходом на Виферон, витамины А, Е, Пиридоксин, пробиотики — курс Примадофилуса). Наблюдение за ним продолжается.

Выводы

1. В пользу диагностики персистирующих инфекций у детей свидетельствует отягощенный акушерско-гинекологический и соматический анамнез, а также инфекционный фактор беременных женщин.
2. Заподозрить внутриутробное инфицирование у детей раннего возраста можно по высокой степени поражения различных органов и систем: ЦНС, органов дыхания, пищеварения, лимфатического аппарата.
3. Диагностика внутриутробных инфекций должна базироваться на клинических проявлениях болезни и основываться на комплексе лабораторных и иммунологических методов исследования с их оценкой в динамике (в 1 мес, 3 мес, 6 мес и в 1 год жизни).
4. Правильность выбора комплекса клинических и лабораторных тестов (ИФА в динамике, ПЦР-тесты с различными биосубстратами) приводит к своевременной диагностике внутриутробных инфекций и позволяет выявить моноинфицирование или микст-формы при их длительной персистенции.
5. Для суждения о состоянии общей иммунологической реактивности детей с персистирующими герпесвирусными инфекциями может использоваться оценка интегральных показателей (КФЗ и ИЛМП): чем меньше величина КФЗ, тем больше выражен риск прорыва защитного барьера на пути инфекции.
6. Наиболее неблагоприятное персистирующее течение имеют микст-формы герпесвирусной инфекции (ЦМВ, герпес, ВЭБ) или их сочетания с внутриклеточными возбудителями.

Литература

Ф. Н. Рябчук, кандидат медицинских наук, доцент
З. И. Пирогова, кандидат медицинских наук, доцент

СПбМАПО, Санкт-Петербург