Что такое лекарственно-индуцированный гепатит с

Гепатотоксичность является наиболее частым и опасным побочным эффектом лекарственной терапии. Для врача лекарственно индуцируемые поражения печени (ЛИПП) являются сложной клинической проблемой, в связи с тем что спектр клинико-морфологических вариантов чр

Гепатотоксичность является наиболее частым и опасным побочным эффектом лекарственной терапии. Для врача лекарственно индуцируемые поражения печени (ЛИПП) являются сложной клинической проблемой, в связи с тем что спектр клинико-морфологических вариантов чрезвычайно широк, диагноз ставится методом исключения и не разработаны четкие принципы терапии, за исключением отмены лекарственного препарата.

Истинная частота развития ЛИПП не известна, но предположительно она составляет 6–3,9 на 100 000 пациентов [1, 2]. Согласно мировой статистике в структуре острых и хронических заболеваний печени ЛИПП составляют от 0,7% до 20% [3]. В настоящее время в развитых странах прием лекарств является лидирующей причиной развития печеночной недостаточности, требующей пересадки печени [4]. Несмотря на то, что из-за токсичности многие лекарства были изъяты из употребления или имеют существенные ограничения к использованию, в современных литературных источниках описано более 1000 препаратов, вызывающих гепатотоксические реакции.

Известно, что только печень выводит из организма все липофильные субстанции, включая лекарственные препараты, путем биотрансформации их в водорастворимые, которые экскретируются различными органами выделения. Фармакокинетика лекарства включает четыре этапа: связывание препарата с белками плазмы, транспорт с током крови к печени, поглощение его гепатоцитами (печеночный клиренс) и экскреция препарата или его метаболитов с мочой или желчью. Метаболизм лекарств в печеночной клетке является сложным и энергозатратным процессом. При поступлении препарата в гепатоцит в гладкой эндоплазматической сети с участием монооксигеназ, цитохром С-редуктазы и системы ферментов цитохрома Р450 происходит его гидроксилирование или окисление с образованием токсических метаболитов (первая фаза).

Далее включаются механизмы биотрансформации метаболитов, а именно, конъюгация их со многими эндогенными молекулами — глутатионом, глюкуронидами, сульфатами и др., направленные на снижение их токсичности (вторая фаза). Следующим этапом является активный трансцитозольный транспорт и экскреция образованных субстанций из печеночной клетки с участием белков-переносчиков, ферментов и помп, локализованных в цитоплазме, на базолатеральном и каналикулярном полюсе гепатоцита (третья фаза). Нарушение кинетики лекарственного средства на любом этапе его метаболизма может привести к развитию органных поражений и, в первую очередь, печени [6].

При метаболизме лекарств образуются гепатотоксические субстанции, как присущие данному препарату, так и идиосинкразического типа. В зависимости от действия данных токсинов на гепатоцит выделяются две группы патологических процессов: 1) иммунонезависимые токсические, обусловленные повреждающими эффектами лекарственных метаболитов, которые предсказуемы, дозозависимы и возникают в пределах нескольких дней от начала терапии; 2) иммуноопосредованные идиосинкразические, которые развиваются непредсказуемо в различные сроки (от недели до года и более) от начала приема лекарств в обычных терапевтических дозах. Большинство лекарственных средств вызывают идиосинкразические эффекты [7]. К предрасполагающим факторам развития ЛИПП относят: наличие заболеваний печени с признаками печеночно-клеточной недостаточности, снижение печеночного кровотока, женский пол, полипрагмазию (употребление одновременно трех и более препаратов, включая средства альтернативной медицины), пожилой возраст, ожирение, снижение массы тела, прием алкоголя, беременность [8].

Факторы риска развития токсических поражений печени подразделяются на две категории: генетические и связанные с воздействием внешней среды. Установлено, что печеночные клетки повреждаются не столько самим лекарством, сколько его метаболитами, образование и спектр которых генетически детерминированы. Генетическая вариабельность ферментов цитохрома Р450 и приобретенный в результате действия факторов внешней среды полиморфизм состава и активности конъюгационных систем гепатоцита лежит в основе индивидуальной восприимчивости к токсическим и идиосинкратическим реакциям и объясняет тот факт, что определенный препарат у различных пациентов способен вызывать различные ЛИПП.

При ЛИПП в патологический процесс могут вовлекаться гепатоциты, холангиоциты, стеллатные (клетки Ито) и эндотелиальные клетки, что лежит в основе формирования большого разнообразия клинико-морфологических вариантов данных заболеваний [8]. Основные патогенетические механизмы развития лекарственных поражений печени представлены в табл. 1.

При ЛИПП патология гепатоцитов проявляется в трех патоморфологических вариантах: некроз, жировая дистрофия и нарушение функции печеночной клетки при отсутствии ее структурных нарушений. Некрозы гепатоцитов могут быть связаны с прямым токсическим эффектом препарата или иммуноопосредованными. Прямое токсическое повреждение гепатоцитов обусловлено образованием с участием энзиматической системы цитохрома Р450 большого количества токсических субстанций и высокореактивных молекул, усиливающих перекисное окисление липидов (ПОЛ) в мембранах, сопровождающееся повышением их проницаемости, дисбалансом клеточных ионов, снижением уровня АТФ, нарушением жизненно важных функций и развитием некроза клеток. Данный механизм цитолиза гепатоцитов лежит в основе большинства острых и хронических лекарственных гепатитов, включая и стеатогепатиты.

Иммуноиндуцированная гепатотоксичность обусловлена способностью лекарственных метаболитов приобретать свойства гаптенов, связываться с протеинами гепатоцитов и выступать в качестве неоаутоантигенов, презентация которых на наружных клеточных мембранах активизирует Т-клетки и индуцирует продукцию аутоантител. Последние связываются с фиксированными на клеточных мембранах гепатоцитов аутоантигенами, и образованные иммунные комплексы являются пусковым механизмом аутоантителозависимых цитолитических и воспалительных реакций. Иммуноопосредованные острые гепатиты встречаются редко, однако они часто трансформируются в хронические гепатиты и цирроз печени.

В механизмах аккумуляции триглицеридов в гепатоците ведущая роль принадлежит повреждению митохондрий. Лекарства и его метаболиты могут ингибировать митохондриальное бета-окисление и/или дыхательные цепи с развитием оксидативного стресса и переводом процессов метаболизма клетки на анаэробный путь. При этом в условиях лактоацидоза и избыточного количества свободных радикалов нарушается синтез липопротеинов очень низкой плотности и происходит накопление в клетке триглицеридов. Клинически у больных формируется неалкогольная жировая болезнь печени с наличием при гистологическом исследовании микровезикулярной жировой дистрофии, включающая стеатоз (функциональные пробы печени не изменены) или стеатогепатит (повышение уровня аминотрансфераз, возможны и другие отклонения).

Лекарственные препараты и их метаболиты способны нарушать функции ферментов и транспортных белков без существенного органического повреждения гепатоцита. В результате формируется картина печеночно-клеточной дисфункции при отсутствии некрозов гепатоцитов и повреждений других структур печени. Типичными проявлениями данной патологии являются конкурентная неконъюгированная гипербилирубинемия или изолированная конъюгированная гипербилирубинемия, а также повышение уровня гаммаглютамлтрансферазы, обусловленное индукцией энзимов цитохрома Р450, при отсутствии других изменений в функциональных пробах печени.

Блокада ферментов, участвующих в экскреции компонентов желчи, повреждение билиарного полюса гепатоцита, а также холангиоцитов внутри- и внедольковых желчных протоков метаболитами лекарств лежит в основе формирования холестаза. Внутрипеченочный холестаз подразделяется на интралобулярный (гепатоцеллюлярный и/или каналикулярный) и экстралобулярный с поражением эпителия желчных протоков портальных трактов. Лекарственно-индуцированный холестаз может быть самостоятельным процессом или одним из синдромов других ЛИПП.

Прогрессирующий фиброз печени формируется или в результате раздражения стеллатных клеток лекарствами и их метаболитами, или вследствие некрозов гепатоцитов, что сопровождается накоплением компонентов соединительной ткани в пространствах Диссе и капилляризацией синусоидов, с последующим формированием септального фиброза и цирроза печени.

Другие лекарственные поражения печени, включая поражения сосудов печени, гранулематозный гепатит, доброкачественные опухоли, встречаются редко, и механизмы их развития изучены недостаточно.

Диагноз ЛИПП ставится при наличии в анамнезе указаний на прием любого препарата или альтернативных средств, при исключении других причин и, в первую очередь, вирусных гепатитов (гепатит А, В, С, цитомегаловирусный, Эпштейна–Барр и др.), аутоиммунного гепатита, метаболических и холестатических заболеваний печени и билиарной системы. Для подтверждения этиологической роли лекарственного препарата в поражении печени учитываются следующие параметры [9]:

1. Временной интервал между приемом препарата и развитием гепатотоксической реакции. Этиологическая связь считается: предположительной, если продолжительность интервала составляет от 5 до 90 дней и определенной — 90 дней и более.
2. Скорость нормализации нарушенных функций после отмены препарата. Этиологическая связь считается очень предположительной, если повышенный уровень печеночных ферментов снижается на 50% в течение 8 дней; предположительной — в течение 30 дней для гепатоцеллюлярного и 180 дней — для холестатического поражения печени.
3. Исключение других причин поражений печени.
4. Развитие аналогичных поражений печени (по крайней мере, повышение уровня ферментов в 2 раза) при повторном введении препарата, если это допустимо.

Развитие патологических изменений в печени считается связанным с приемом препарата при наличии трех первых критериев или двух из первых трех и четвертого критерия.

Клинические проявления лекарственно-индуцированных заболеваний печени, как правило, неспецифичны и могут колебаться от отсутствия или наличия слабо выраженных симптомов, таких как тошнота, потеря аппетита, абдоминальный дискомфорт с незначительными нарушениями результатов лабораторных тестов, до выраженного цитолитического и холестатического синдромов с желтухой и даже развитием острой печеночной недостаточности с печеночной комой и летальным исходом. У ряда больных могут развиваться системные иммуно­опосредованные гиперчувствительные реакции, когда наряду с вовлечением в процесс печени появляется лихорадка, сыпь, лимфоаденопатия, эозинофилия. Латентный период, от начала приема лекарств до проявления гепатотоксичности, зависит от механизма влияния лекарственного препарата на печень. При использовании гепатотоксичных дозозависимых препаратов патологические эффекты развиваются в пределах дней или недель от начала их приема. В то же время продолжительность латентного времени при использовании препаратов, оказывающих иммуноопосредованные эффекты, составляет недели и месяцы.

Большая роль в диагностике типа лекарственного поражения печени принадлежит оценке биохимических проб печени, с выделением синдромов цитолиза, холестаза, иммунного воспаления и печеночно-клеточной недостаточности.

Маркерами цитолиза гепатоцитов (активность процесса) является повышение уровня аланиновой и аспарагиновой аминотрансфераз (АЛТ, АСТ) и общего билирубина, с преобладанием конъюгированных фракций. При этом выделяется: низкая активность с повышением уровня АЛТ, АСТ до двух норм и нормальным сывороточным билирубином; умеренная — с уровнем АЛТ, АСТ до пяти норм и нормальным сывороточным билирубином; высокая активность — с содержанием АЛТ, АСТ свыше пяти норм, с повышенным или нормальным уровнем сывороточного билирубина.

В зависимости от ведущего механизма некроза гепатоцитов целесообразно выделять следующие патогенетические варианты цитолитического синдрома, которые учитываются при выборе тактики лечения ЛИПП:

1. некрозы гепатоцитов без холестаза и аутоиммунных нарушений, обусловленные усилением перекисного окисления липидов. Биохимические маркеры: повышение в сыворотке крови АЛТ, АСТ, с нормальным содержанием щелочной фосфатазы (ЩФ), гаммаглутамилтранспептидазы (ГГТП), гаммаглобулинов;
2. некрозы гепатоцитов с интралобулярным холестазом. Биохимические маркеры: повышение уровня АЛТ, АС, ГГТП, возможно ЩФ, но не более двух норм;
3. некрозы гепатоцитов с экстралобулярным (дуктулярным) холестазом. Биохимические маркеры: повышение уровня АЛТ, АСТ, ГГТП, а также ЩФ в два и более раз;
4. некрозы гепатоцитов аутоиммунного генеза. Биохимические маркеры: повышение уровня АЛТ, АСТ, гаммаглобулинов в полтора и более раз, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), иммуноглобулинов.

Биохимическими маркерами синдрома холестаза являются повышение в сыворотке крови ГГТП, ЩФ и, в ряде случаев, общего билирубина с преобладанием конъюгированного. При интралобулярном холестазе отмечается или изолированное повышение уровня ГГТП (гепатоцеллюлярный холестаз), или повышение уровня ГГТП в сочетании с увеличением, не превышающим двухкратный уровень, содержания ЩФ (каналикулярный холестаз). Для экстралобулярного (дуктулярного) холестаза характерно повышение уровня ГГТП и содержания ЩФ, превышающее норму в два и более раза.

Для синдрома иммунного воспаления характерно наряду с повышением уровня АЛТ и АСТ увеличение содержания гамма-глобулинов в полтора и более раз, а также ЦИК и иммуноглобулинов.

При наличии синдрома печеночно-клеточной недостаточности отмечается снижение протромбинового индекса или увеличение протромбинового времени и нередко — уровня альбуминов.

На основе анализа содержания в сыворотке крови АЛТ и ЩФ выделяются:

Лекарственный гепатит - это патологические изменения в ткани печени, вызванные приемом медикаментов. Тип поражения печени при этом зависит от свойств лекарственного препарата, его дозы, исходного состояния пациента.

Клинико-морфологическими вариантами лекарственных гепатопатий являются: некроз гепатоцитов III зоны ацинуса; некроз гепатоцитов I зоны ацинуса; митохондриальная цитопатия; лекарственно-индуцированный фиброз печени ; лекарственный стеатогепатит; острый и хронический лекарственные гепатиты; поражение печени по типу реакции гиперчувствительности; лекарственный канальцевый, паренхиматозно-канальцевый и внутрипротоковый холестаз; лекарственно-индуцированный склерозирующий холангит; лекарственно-индуцированный билиарный сладж; поражение сосудов печени (расширение синусоидов, пелиоз, веноокклюзионная болезнь , обструкция воротной и печеночной вен), лекарственно-индуцированные опухоли печени.

Лекарственные поражения печени приводят к появлению желтухи у 3-10% пациентов, госпитализированных с этой патологией, а также являются одной из причин развития фулминантной печеночной недостаточности , от которой ежегодно в мире погибают 2 тыс. человек.

Диагностика лекарственных поражений печени основана данных анамнеза, клинических проявлениях (желтуха); определении активности печеночных ферментов (повышаются аланинаминотрансфераза (более чем в 3 раза) и аспартатаминотрансфераза ), билирубина (увеличивается более чем в 2 раза); а также на результатах исследования биоптатов печени.

Исходом лекарственного поражения печени может быть выздоровление, смерть пациента или возникновение стойких необратимых патологических изменений в печени, требующих проведения трансплантации.

Классификация лекарственных поражений печени

Острый лекарственный гепатит.

Возникает при применении противотуберкулезных препаратов, аминогликозидов, антигипертензивных средств, противогрибковых, антиандрогенных препаратов; такрина, пемолина, клозепама; препаратовникотиновой кислоты. В печени пациентов можно обнаружить некрозы, воспалительную инфильтрацию. Развивается примерно через 5-8 дней от начала приема лекарственного препарата.

Хронический лекарственный гепатит.

Возникает при применении изониазида, фибратов (клофибрат), миноциклина, нитрофуранов. В печени пациентов можно обнаружить ацинарное и перипортальное поражение; инфильтраты плазматических клеток, фиброз. Клинически протекает по типу аутоиммунного гепатита.

Поражение печени по типу реакции гиперчувствительности.

Лекарственный канальцевый холестаз.

Возникает при применении пероральных контрацептивов, содержащих эстрогены и гестагены, андрогенных и анаболических стероидов. Пациентов беспокоит кожный зуд (при незначительном повышении содержания билирубина). Можно выявить транзиторное увеличение показателей печеночных аминотрансфераз. В печени могут обнаруживаться признаки холестаза (в основном в III зоне).

Возникает при применении хлорпромазина, сульфаниламидов , полусинтетических и синтетических пенициллинов, макролидов, блокаторов гистаминовых рецепторов, пероральных сахароснижающих препаратов - производных сульфанилмочевины. У пациентов холестатический синдром может сохраняться в течение нескольких месяцев и лет после отмены препарата. В печени могут обнаруживаться признаки холестаза (в I и III зонах); инфильтраты эозинофилов, возможное образование гранулем.

Возникает при применении беноксипрофена. У пациентов отмечается выраженная желтуха, может развиваться острая почечная недостаточность. В печени протоки и канальцы заполнены сгустками концентрированной желчи без воспалительной реакции в окружающих тканях.

Лекарственно-индуцированный билиарный сладж.

Возникает при применении цефалоспоринов. Этот тип поражения печени может протекать бессимптомно. В некоторых случаях пациентов беспокоят приступы желчной колики. В печени обнаруживаются агломераты кристаллов холестерина, муцина, билирубината кальция и других пигментных кристаллов. Эти изменения - результат нарушения физико-химических свойств желчи.

Лекарственно-индуцированный склерозирующий холангит.

Возникает при введении химиотерапевтических средств в печеночную артерию. У пациентов возникает стойкий холестаз.

Лекарственно-индуцированные опухоли печени.

Возникает при применении гормональных препаратов ( эстрогены , андрогены,гестагены ) и их антагонистов. Вариантами этого типа поражения печени являются: фокальная нодулярная гиперплазия, аденома, гепатоцеллюлярная карцинома.

Этиология лекарственных поражений

Тип лекарственного поражения печени зависит от характеристик лекарственного препарата, состояния пациента и других факторов.

• Характеристики препарата.
• Физико-химические свойства.
• Лекарственная форма.
• Доза.
• Путь введения.
• Состояние пациента.
• Генетическая предрасположенность.
• Характер фармакокинетики.
• Возраст (лекарственные поражения печени чаще возникают у людей пожилого возраста).
• Пол (лекарственные поражения печени чаще возникают у женщин).
• Особенности имеющейся патологии (например, хронические гепатиты В и С).
• Другие факторы.
• Беременность.
• Идиосинкразия.
• Прием алкоголя.
• Экологические факторы.

Патогенез лекарственного поражения печени

Можно выделить три механизма лекарственного поражения печени:

• Прямое токсическое действие препарата на клетки печени.
• Токсическое действие метаболитов лекарственных средств.
• Иммуноаллергические поражения печени.

Классификация гепатотоксических лекарственных препаратов

Лекарственные препараты можно классифицировать от степени предсказуемости их токсического действия.

Препараты, оказывающие дозозависимый эффект.

Токсическое действие препаратов этой группы зависит от их дозы, времени приема, пути выведения организма. Поэтому побочные эффекты этих лекарственных средств предсказуемы.

• Антидепрессанты .
• Седативные средства .
• Противоязвенные средства.
• Гормоны .
• Антибиотики .
• Противотуберкулезные препараты .
• Цитостатики .
• Препараты, вызывающие идиосинкразию.

Идиосинкразия - это индивидуальная непереносимость лекарственного препарата, обусловленная развитием иммуноопосредованных реакций на препарат или возникающая в результате воздействия токсичных метаболитов, которые обнаруживаются в процессе его биотрансформации. Поэтому побочные эффекты этих препаратов не предсказуемы.

• Нестероидные противовоспалительные препараты.
• Противодиабетические средства.
• Диуретики.
• Тиреостатические препараты.
• Антипаразитарные средства.

Лекарственные препараты подразделяют на группы в зависимости от механизма их повреждающего действия на печень:

• Препараты, воздействующие на паренхиму печени (гепатоцеллюлярный механизм действия).
• изониазид (изониазид табл ).
• метилдопа.
• парацетамол ( Эффералган ,Панадол , Парацетамол табл. ) .
• диклофенак ( Вольтарен , Ортофен , Диклофенак табл. ).
• Препараты, воздействующие на процессы оттока желчи (холестатический механизм действия).
• хлорпромазин ( Аминазин).
• эритромицин ( Эритромицина табл ).
• Анаболические стероиды.
• Тиабендазол.
• имипрамин (Мелипрамин).
• амоксициллин/клавулановая кислота (Амоксиклав, Аугментин).
• Препараты со смешанным механизмом действия на печень.
• Сульфонамиды.
• Нитрофурантоины.

Клиника

Основным клиническим проявлением лекарственных поражений печени является желтуха .

В некоторых случаях отмечается безжелтушное течение заболевания. В дальнейшем (при продолжении приема лекарственного препарата) у таких пациентов наблюдаются тяжелые лекарственные гепатиты, сопровождающиеся желтухой и печеночной энцефалопатией.

Клиническая картина будет определяться типом поражения печени.

Диагностика

Лекарственное поражение печени можно предполагать, если изменение лабораторных показателей (увеличение содержания аланинаминотрансферазы в 4 раза и более) и появление желтухи возникают у пациента в течение 3 месяцев от начала применения нового препарата.

Цели диагностики

• Установить лекарственное поражение печени.
• Установить лекарственный препарат, вызвавший поражение.
• Выявить хронические заболевания печени, на фоне которых развилось лекарственное поражение.
• Исключить другие возможные причины поражения печени.

Методы диагностики

• Сбор анамнеза
• Физикальное исследование
• Лабораторные исследования
• Инструментальные методы диагностики
• Алгоритм диагностики
• Диагностика лекарственных поражений печени основана на данных анамнеза, а именно:
• Информации о препарате, который принимал пациент.
• Дозе препарата.
• Длительности приема препарата.
• Информации о приеме того же препарата ранее и реакциях на него.

Кроме того, важно установить временную связь между выявлеными клинико-лабораторными данными и приемом лекарственного препарата.

Необходимо оценить динамику выявленных клинико-лабораторных данных после отмены препарата, а также изучить состояние больного после повторного (случайного) приема того же препарата.

Для подтверждения диагноза и проведения дифференциальной диагностики важно провести морфологическое исследование печеночного биоптата.

Кроме того, проводится дополнительное обследование пациента для исключения других заболеваний печени.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз лекарственных поражений печени следует проводить со следующими заболеваниями:

• Вирусными гепатитами.
• Алкогольной болезни печени.
• Аутоиммунным гепатитом.
• Механической желтухой.
• Первичным склерозирующим холангитом.
• Гранулематозами.
• Первичным билиарным циррозом печени.

Профилактика

Профилактика заключается в назначении медикаментозной терапии с учетом аллергологического и лекарственного анамнеза пациента.

Перед применением гепатотоксичных лекарственных препаратов необходимо оценить функциональное состояние печени.

Прогноз

Исходом лекарственного поражения печени может быть выздоровление, смерть пациента или возникновение стойких необратимых патологических изменений в печени, требующих проведения трансплантации.

Прогноз благоприятный при своевременной диагностике лекарственных поражений печени и отмене вызвавших их препаратов.

Лечение, симптомы, препараты

Лекарства от гепатита С

Долгое время вирусный гепатит с (ВГС) считался неизлечимым заболеванием, так как существующие схемы лечения интерферонами и рибавирином не гарантировали высокой результативности терапии. При таких методах лечения шанс больных на исцеление не превышал 50%.
По этой причине большинство заболевших гепатитом С считали себя обреченными людьми. Но ситуация изменилась после 2013 г., когда было запатентовано вещество софосбувир, выпуск которого под брендом Sovaldi наладила фармкомпания из США Gilead Sciences.

Что такое лекарственно индуцированный гепатит с

Sofosbuvir, являющийся антивирусником прямого действия, не пригоден для монотерапии. По этой причине его сразу после появления стали применять в сочетании со все тем же интерфероном и рибавирином, добиваясь поразительно высоких результатов. Эффективность терапии возросла вдвое и составила 85÷95%.

Подлинной победы на ВГС помогло достичь вещество даклатасвир, созданное и запатентованное в 2014 г. другой американской фармкомпанией — Bristol-Myers Squibb. Он был выпущен в виде антивирусного препарата Daklinza, содержащего 60 мг действующего вещества.

Именно 2014 г. стал считаться годом окончательной победы над зловредным вирусом, и в этом же году болезнь получила статус полностью излечимой. Такое заявление сделали медики в ходе ежегодного Европейского конгресса, посвященного заболеваниям печени.

Механизм действия новых лекарств от ВГС

Софосбувир, попав в кровь больного, подавляет полимеразу вируса гепатита С NS5B, что блокирует репликацию возбудителя заболевания. Даклатасвир, оказавшись в крови, ингибирует белковую молекулу NS5A, препятствуя распространению вируса по здоровым клеткам печени.

Аналогично даклатасвиру действуют и ледипасвир с велпатасвиром, созданные немного позже и так же как и софосбувир, не рекомендуемые для монотерапии. Но они показали великолепные результаты при комплексном сочетании с софосбувиром.

Результативность терапии с их комплексным применением достигла 97 ÷ 99%, а итоговый процент полностью излечившихся зависел от:

• генотипа ВГС;
• продолжительности болезни;
• степени поражения печени;
• особенностей организма пациента.

Использование новых лекарственных средств имеет ряд существенных преимуществ по сравнению с терапией интерферонами и рибавирином:

• вдвое большую эффективность;
• вдвое меньшую продолжительность лечения;
• меньшее число побочных эффектов;
• пероральный прием таблеток в отличие от инъекций интерферона;
• неизменность привычного распорядка жизни;
• отсутствие влияния на формулу крови.

В результате проведенных клинических испытаний удалось подобрать оптимальные схемы терапии комплексным сочетанием лекарств в зависимости от генотипов вируса.

Поскольку была доказана высокая эффективность комплексного сочетания sofosbuvir с daklatasvir, ledipasvir и velpatasvir, то в 2017 г. EASL постановила полностью исключить в Европе из рекомендованных схем лечения гепатита С применение комплексного сочетания интерферонов с рибавиринами.

Далее приводятся возможные схемы терапии неосложненных случаев ВГС. Они даются для ознакомления, так как реальное лечение назначается врачом каждому больному индивидуально на базе результатов соответствующих анализов пациентов.

Рекомендуемые EASL схемы терапии

Для простых случаев гепатита С можно использовать следующие схемы лечения:

• для терапии первого и четвертого генотипов можно использовать курс без рибавирина длительностью 12 недель:

• при лечении второго генотипа допускается применять без рибавирина на протяжении 12 недель:

• при терапии третьего генотипа без рибавирина с продолжительностью лечения 12 недель применяют:

Как видите, для одного и того же генотипа можно выбрать несколько вариантов терапии, а потому самый оптимальный сможет для пациента подобрать только врач.

Лекарственный гепатит – реактивное воспалительное поражение печени, вызванное приемом гепатотоксичных медикаментов. Признаками лекарственного гепатита может служить появление тошноты, рвоты, снижения аппетита, запоров или диареи, желтухи, потемнения мочи и осветления кала. Диагностика лекарственного гепатита производится на основании анамнеза, определения уровня печеночных проб, УЗИ печени. Лечение лекарственного гепатита требует отмены фармпрепарата, вызвавшего поражение печени, проведения дезинтоксикационной терапии, назначения гапатопротекторов.

Общие сведения

Медикаментозный (лекарственный) гепатит – это поражение тканей печени в результате токсического повреждения гепатоцитов метаболитами лекарственных веществ, с развитием реактивного воспаления и некроза клеток печени. Лекарственные гепатиты осложняют проводимую фармакотерапию в 1-28% случаев и в 12-25% случаев приводят к развитию цирроза печени и печеночной недостаточности. Женщины болеют лекарственными гепатитами в 2—3 раза чаще, чем мужчины. Изучением и лечением лекарственных гепатитов занимается специальный раздел гастроэнтерологии – гепатология.

Причины

Важнейшей функцией печени в организме является нейтрализация и обезвреживание токсических веществ, поступающих в нее с током крови. Метаболизм и утилизация химических и биологических токсинов происходит под действием ферментативной обезвреживающей системы гепатоцитов, с последующим выведением вредных продуктов из организма. Процесс утилизации токсичных веществ протекает в печени в несколько этапов, в ходе чего образуются метаболиты - промежуточные продукты биотрансформации. Метаболиты некоторых лекарств являются еще более гепатотоксичными, чем сами фармпрепараты. Длительный прием таких медикаментов или их высокая дозировка приводит к истощению обезвреживающих ферментативных систем и повреждению гепатоцитов, в результате чего развивается лекарственный гепатит.

На сегодняшний день известно более тысячи наименований лекарственных препаратов, приводящих к развитию медикаментозного гепатита. Токсичность действия лекарств увеличивается при сочетанном приеме 2-3-х препаратов, а при одновременном приеме 6-ти и более лекарств вероятность токсического повреждения печени увеличивается до 80%. Скорость развития лекарственного гепатита на фоне приема медикаментов варьирует от нескольких суток до нескольких лет.

К факторам риска развития лекарственного гепатита относят генетически детерминированную повышенную чувствительность к какому-либо лекарству; наличие на момент принятия препарата хронического гепатита, вирусного гепатита, аутоиммунного гепатита, асцита; прием алкоголя или токсическое воздействие растворителей, ядовитых газов на фоне медикаментозной терапии; беременность; дефицит белка в пищевом рационе; стресс; почечную недостаточность, сердечную недостаточность и др.

В основные группы препаратов, вызывающих лекарственный гепатит, входят:

• Средства для лечения туберкулеза (рифампицин, изониазид)
• Антибиотики: тетрациклины (тетрациклин, хлортетрациклин, диксициклин), пенициллины (бензилпенициллин, амоксициллин, и др.), макролиды (эритромицин)
• Сульфаниламиды ( сульфаметоксазол + триметоприм, сульфадиметоксин и др.)
• Гормоны (стероидные гормоны, оральные контрацептивы и др.)
• НПВС (диклофенак, ибупрофен)
• Противосудорожные и противоэпилептические средства (фенитоин, карбамазепин, клоназепам и т. д.)
• Противогрибковые препараты (амфотерицин В, кетоконазол, фторцитозин)
• Диуретики (гидрохлоротиазид, фуросемид и др.)
• Цитостатики (метотрексат)
• Препараты для лечения аритмии, сахарного диабета, язвенной болезни и мн. др.

Список лекарственных препаратов, обладающих гепатотоксичным действием, далеко не исчерпывается названными медикаментами. Медикаментозный гепатит может вызываться практическим любым лекарственным средством и особенно – сочетанием нескольких препаратов.

Симптомы лекарственного гепатита

Лекарственный гепатит может протекать в острой или хронической форме. Острые лекарственные гепатиты, в свою очередь, делятся на холестатические, цитолитические (протекающие с некрозом и жировым гепатозом) и смешанные.

Симптоматика лекарственного гепатита аналогична проявлениям других видов гепатита. Доминирующими в клинической картине являются диспепсические расстройства: потеря аппетита, тошнота, отрыжка горечью, рвота, диарея или запор, похудание. Основным клиническим проявлениям может предшествовать продромальный период, протекающий с астеническим или аллергическим синдромом. При лекарственном гепатите беспокоят умеренные боли, тяжесть, дискомфорт в правом подреберье; при пальпации определяется гепатомегалия, болезненность печени. Иногда на фоне лекарственного гепатита развивается желтуха, кожный зуд, лихорадка, осветление кала и потемнение цвета мочи.

В ряде случаев лекарственный гепатит может быть выявлен только на основании изменений в биохимических показателях крови. Острый лекарственный гепатит, протекающий с образованием субмассивных некрозов, довольно быстро приводит к циррозу печени. При массивном некрозе печени развивается печеночная недостаточность.

Диагностика

В процессе диагностики лекарственного гепатита важно исключить вирусный гепатит, желчнокаменную болезнь, опухоли печени, рак поджелудочной железы. При сборе анамнеза важно выяснить причинно-следственную связь поражения печени с приемом гепатотоксичных препаратов.

При подозрении на лекарственный гепатит исследуются биохимические пробы печени, в которых повышается активность трансаминаз (АсАТ, АлАТ) и щелочной фосфатазы, уровень билирубина, фракции глобулинов. Производится исследование коагулограммы, общего анализа мочи и крови, копрограммы.

УЗИ органов брюшной полости позволяет выявить диффузное увеличение печени, однако не позволяет судить о причине гепатита.

Лечение лекарственного гепатита

Первым шагом в лечении лекарственного гепатита является отмена препарата, предположительного вызвавшего поражение печени и его замена на более безопасный аналог. Самостоятельно заменять лекарства пациенту категорически воспрещается. С целью выведения из организма токсичных метаболитов проводится дезинтоксикационная инфузионная терапия, плазмаферез, в тяжелых случаях - гемодиализ.

Для восстановления поврежденных клеток печени назначаются препараты гепатопротекторного действия (эссенциальные фосфолипиды, адеметионин, метионин). При назначении медикаментов с известным гепатотоксическим потенциалом рекомендуется превентивный прием гепатопротекторов, что позволяет предотвратить развитие лекарственного гепатита.

Пациентам с лекарственным гепатитом рекомендуется придерживаться диеты: дробного питания, ограничения жиров, достаточного употребления белка, углеводов, витаминов; исключить алкоголь, жирную, жареную и острую пищу.

Прогноз и профилактика

В тяжелых случаях, при молниеносном развитии лекарственного гепатита или массивном некрозе печеночной паренхимы, развивается цирроз, печеночная недостаточность, иногда – печеночная кома и смерть. При своевременной отмене гепатотоксичного препарата в большинстве случаев, наступает полное выздоровление.

Профилактика лекарственного гепатита заключается в рациональном использовании медикаментов, мониторинге побочных эффектов, приме препаратов только по назначению врача, исключении дополнительных токсических влияний. На фоне длительной лекарственной терапии рекомендуется назначение гепатопротекторов. Пациентам, вынужденным длительное время принимать лекарства, необходимо периодически исследовать уровень трансаминаз с тем, чтобы выявить лекарственный гепатит на ранней стадии.