Аспергиллез проблемы медицинской микологии

МИКОЗЫ: ИНВАЗИВНЫЙ АСПЕРГИЛЛЕЗ

Факторы риска: 7

Клинические проявления. 8

Профилактика рецидива. 12

Список литературы 13

На протяжении последних десятилетий наблюдается тенденция к росту числа грибковых инфекций. Аспергиллез – наиболее распространенный вариант микоза легких. Возбудители – Aspergillusfumigatus, A.flavus, A.niger, A.terreus, A.nidulans. и пр. – распространены повсеместно. Aspergillusspp. растут в почве. Часто встречаются на строительных материалах, в системе вентиляции зданий и на некоторых пищевых продуктах, органических отбросах, гниющих растениях и пр.

Aspergillusspp. Могут вызывать различные заболевания легких: инвазивный аспергиллез, хронический некротизирующий аспергиллез, аспергиллезный трахеобронхит, аспергиллез плевры, аспергиллому и аллергический бронхолегочный аспергиллез. В последние 40 лет благодаря постоянному совершенствованию и лучевой химиотерапии, операционной тактики достигнуты весьма значительные успехи в лечении онкологических и онкогематологических больных. Кроме того, возможности аллогенной и аутологичной трансплантации костного мозга, различных органов, увеличивают шансы онкологических больных на выздоровление. В рамках такого лечения применяют не только цитостатические, но и иммуносупрессивные препараты, которые привели к увеличению частоты инвазивного аспергиллеза у иммуноскомпрометированных больных. Так же к группе риска развития инфекций относят больных с приобретенным вирусным иммунодефицитом, осложнениями после абдоминальных хирургических вмешательств, обширными тяжелыми ожогами, а также недоношенных новорожденных с малой массой тела и новорожденных, которым в первые дни жизни проводили интенсивную терапию. Частота инвазивного аспергиллеза в экономически развитых странах варьирует от 12 до 34 случаев на 1 млн населения в год.

Основными возбудителями инвазивного аспергиллеза являются A. fumigatus(70-90%), A.flavus (10-15%) и A.niger (2-6%), другие – встречаются реже. При этом соотношение различных видов возбудителей зависит от популяции пациентов. Например, у реципиентов аллоТКСК A.fumigatus составляет лишь 56% возбудителей инвазивного аспергиллеза, в то время как A. flavus -18%, A.terreus – 16%, A. niger – 8%, A. versicolor – 1%.

Идентификация вида возбудителя аспергиллеза имеет клиническое значение в связи с их различной чувствительностью к антимикотикам. Возбудители аспергиллеза чувствительны к вориконазолу, итраконазолу и каспофунгину, резистентны к флуконазолу и кетоконазолу.

Инфицирование обычно происходит при ингаляции конидий Aspergillusspp. с вдыхаемом воздухом. Другие пути инфицирования встречаются реже. От человека к человеку любые формы аспергиллеза не передаются. Аспергиллез развивается чаще вторично на фоне какого-либо хронического заболевания, у здорового человека аспергиллез развивается лишь при введении массивных доз возбудителя. Патологический процесс может быть местным и распространенным. Нарушения врожденного и адаптивного иммунного ответа являются предрасполагающими факторами к развитию инвазивного аспергиллеза.

Успешная элиминация возбудителя инфекции осуществляется в результате необходимого баланса между эффекторными и регуляторными механизмами защиты, а их нарушение лежит в основе неблагоприятного течения или исхода заболевания.

Первую линию защиты против попавших в дыхательные пути спор грибов Aspergillus, которые достигают альвеол, формируют альвеолярные макрофаги. Макрофаги обычно способны уничтожать споры, но этого может не произойти, когда в дыхательные пути попадает слишком большое количество спор, в случаях, когда присутствует макрофагальная дисфункция или снижено общее количество макрофагов, как это бывает при повторных циклах цитотоксической химиотерапии. Споры A.fumigatus – внутриклеточные патогены, способные выживать и реплицироваться внутри фаголизосом фагоцитирующих клеток за счет блокады слияния фагосом с поздними лизосомами. В месте массированной гибели зараженных фагоцитов наблюдается формирование гранулем и казеозного некротического материала. Формирование гранулем является способом, выработанным иммунной системой для ограничения дальнейшей диссеминации патогена. Далее реплицированные в фаголизосомах споры начинают прорастать и формировать мицелий.

С развитием мицелия грибов Aspergillus, вторично к активации комплемента и продукции нейтрофильных хемотаксических факторов происходит приток нейтрофилов. Эти задействованные нейтрофилы могут атаковать и повреждать мицелий гриба. В течение мицелиального роста грибы производят различные метаболиты, которые помогают им уклоняться от защитных механизмов организма. Например, ингибитор комплемента, различные протеазы и микотоксины, включая глиотоксин и афлатоксин. Глиотоксин обладает широкими иммуносупрессивными свойствами, включая и те, которые способствуют уклонению от защиты организма:

Торможение фагоцитарной NADPH-оксидазы - ключевого компонента в защите организма против мицелиальных грибов

Торможение поглощения грибов Aspergillus макрофагами.

Супрессия функциональных Т-лимфоцитарных реакций.

С точки зрения гистопатологии инвазивный аспергиллез характеризуется проникновением инфекции через тканевые поверхности. Один из его признаков - сосудистая инвазия с последующим формированием инфаркта и некроза тканей. По-видимому, компоненты поверхности клетки гриба связываются с компонентами стенки сосуда, включая базальную мембрану, внеклеточный матрикс и клеточные элементы, и могут вызывать ишемию и образование инфаркта структур, дистальнее пораженных артерий.

Длительная нейтропения ( количество нейтрофилов в периферической крови менее 500 клеток/мм 3 на протяжении более 10 дней) в период диагностики или предыдущие 60 дней; длительное ( более 3 недель) использование системных глюкокортикоидов ( преднизолон – более 0,3 мг/кг/сут) в течение 60 дней перед диагностикой; недавнее или текущее использование иммуносупрессоров ( циклоспорин А, алемтузумаб и пр.); реакция трансплантат против хозяина ( РТПХ) и цитомегаловирусная инфекция у реципиентов при аллогенной трансплантации кроветворных стволовых клеток ( аллоТКСК); СПИД; первичные иммунодефициты ( хроническая гранулематозная болезнь и пр.); контаминация больничных, жилых и производственных помещений Aspergillusspp.

Инвазивный аспергиллез наиболее часто развивается у больных острым лейкозом во время цитостатической индукции или консолидации ремиссии, реципиентов аллоТКСК при развитии РТПХ, а также у пациентов, длительно получающих ГКС и иммуносупрессоры.

В ОРИТ частота инвазивного аспергиллеза составляет 0,3-4%. Описано развитие инвазивного аспергиллеза в ОРИТ у пациентов с ХОБЛ, респираторным дистресс-синдромом, острой печеночной недостаточностью, распространенными ожогами, тяжелой бактериальной инфекцией и пр. дополнительным фактором риска у таких пациентов является применение системных глюкокортикоидов.

Продолжительность инкубационного периода не определена. У многих пациентов поверхностную колонизацию Aspergillusspp. дыхательных путей и придаточных пазух носа выявляют до госпитализации и ятрогенной иммуносупрессии. При инвазивном аспергиллезе первичное поражение легких выявляют у 80-90% больных, придаточных пазух носа – у 5-10%.

Aspergillusspp. ангиотропны, способны проникать в сосуды и вызывать тромбозы, что приводит к частой (15-40%) гематогенной диссеминации с поражением различных органов, например, головного мозга (3-30%), кожи и подкожной клетчатки, костей, щитовидной железы, печени, почек и пр.

Следует подчеркнуть, что у иммуноскомпрометированных больных выраженность симптомов не отражает тяжести течения болезни. Поэтому у пациентов с факторами риска обязательными являются раннее выявление клинических признаков и немедленное проведение диагностических мероприятий.

Симптомы заболевания обычно неспецифические и выглядят как бронхопневмония: лихорадка, не отвечающая на антибактериальную терапию, кашель с мокротой, одышка. Пациенты могут также отмечать плевральные боли в грудной клетке (вследствие инвазии в сосуды, приводящие к небольшим инфарктам легкого) и кровохарканье, которое обычно умеренное, хотя в отдельных случаях может быть и массивным. ИАЛ – одна из наиболее частых причин кровохарканья у больных с нейтропенией, которая может быть связана с формированием полостей, возникающих в период восстановления числа нейтрофилов. Грибы Aspergillus могут вызывать трахеобронхиты с выраженной воспалительной реакцией дыхательных путей, с изъязвлением и образованием пленок, чаще всего у больных со СПИДом и у лиц, перенесших пересадки легких. Инфекция, вызываемая Aspergillus, может также диссеминировать и распространяться гематогенно в другие органы, наиболее часто в мозг (вызывает припадки, очаговые поражения, церебральные инфаркты, интракраниальные кровоизлияния, менингиты и эпидуральные абсцессы), менее часто в процесс вовлекаются другие органы, такие, как кожа, почки, плевра, сердце, пищевод и печень.

Важнейшее условие успешного лечения инвазивного аспергиллеза – ранняя диагностика, которая нередко является трудной задачей. Клинические признаки заболевания неспецифичны, радиологические – недостаточно специфичны. Получение материала для микробиологического подтверждения диагноза часто затруднено в связи с тяжестью состояния больных и высоким риском возникновения тяжелых кровотечений.

Основные методы выявления очагов поражения – КТ, микробиологическое подтверждение диагноза (микроскопия и посев респираторных субстратов), серологическая диагностика – определение галактоманнана в сыворотке крови.

КТ или рентгенография легких, придаточных пазух;

При неврологической симптоматике – КТ или МРТ головного мозга (или других органов при выявлении симптомов диссеминации);

Определение антигена Aspergillus (галактоманнана) в сыворотке крови (например, PlateliaAspergillus, Bio-Rad);

Бронхоскопия, БАЛ, биопсия очагов поражения;

Микроскопия и посев БАЛ, мокроты, отделяемого из носа, биопсийного материала.

Лечение инвазивного аспергиллеза легких состоит из антифугальной терапии, устранения или снижения выраженности факторов риска и хирургического вмешательства. При выявлении диагностических признаков инвазивного аспергиллеза лечение должно быть начато как можно быстрее.

Кроме лечения установленного заболевания, возможно назначение эмпирической (высокий риск инвазивного аспергиллеза, есть предполагаемые клинические признаки, но лабораторное подтверждение отсутствует) или превентивной (высокий риск инвазивного аспергиллеза, есть предполагаемые лабораторные признаки, но нет клинических признаков) терапии, а также первичной и вторичной профилактики.

Выбор противогрибкового препарата

Инвазивный аспергиллез легких

Препарат выбора: вариконазол в/в – 6 мг/кг каждые 12 ч в первый день, затем в/в по 4 мг/кг каждые 12 ч или перорально по 200 мг/сут (масса тела Код для цитирования: Скопировать

Аспергиллез – это грибковое заболевание, возбудителем которого являются аспергиллы – плесневые грибы. Аспергиллы способны вызывать различные глубокие и поверхностные микозы кожи, внутренних органов и слизистых оболочек, поэтому данное заболевание, вызванное ими, изучается в рамках таких клинических дисциплин, как пульмонология, дерматология, микология, отоларингология и офтальмология. За последние 20 лет частота наступления столь неприятного заболевания в человеческой популяции возросла на 20%.

Заражение данным недугом в большинстве случаев происходит ингаляционным путем, который заключается во вдыхании пылевых частиц, содержащих мицелий плесневого гриба.

Причины аспергиллеза

Возбудителями человеческого аспергиллеза могут являться такие разновидности плесневых грибов Aspergillus, как A. Fumigatus, A. Flavus, A. Terreus, A. Niger, A. Clavatus и A. Nidulans. Аспергиллы – это гетеротрофные и аэробные грибы, способные расти при температуре не более 50°С, а также сохраняться при замораживании или высушивании в течение длительного срока.

В окружающей среде данные грибы максимально распространены, кроме прочего, благоприятные условия для роста и размножения аспергилл имеются в кондиционерах, душевых и вентиляционных системах, старых пыльных книгах и вещах, в комнатах с сырым потолком и стенами, хранящихся долгое время пищевых продуктах, различных растениях и так далее.

В других случаях появление грибковой инфекции является возможным при инфицировании в ходе проведения инвазивных медицинских процедур, например, эндоскопической биопсии, бронхоскопии, пункции околоносовых пазух и прочих сложных врачебных вмешательств. Не исключается контактный путь получения и передачи заболевания через пораженные слизистые оболочки и кожные покровы. Кроме этого, возможно получение алиментарного инфицирования после употребления в пищу продуктов питания, содержащих аспергиллы, например, мяса.

Помимо экзогенного развития инфекции, медицине известны случаи трансплацентарного развития инфекции и аутозаражения данной болезнью при активации грибков, которые обитают на кожных покровах, слизистой оболочке зева и в дыхательных путях человека.

К факторам риска развития болезни относятся хронические заболевания дыхательной системы, иммунодефициты любого происхождения, дисбактериоз, сахарный диабет, травмы ожогового характера, прием кортикостероидов, цитостатических и антибиотических препаратов, а также факт проведения лучевой терапии. Распространены случаи развития микоза смешанной этиологии, который вызывается различными видами грибков – кандидой, аспергиллами и актиномицетами.

Aspergillus под микроскопом

Классификация заболевания

В зависимости от способов распространения грибковой инфекции различают такие типы недуга:

Экзогенный тип. К нему относится алиментарный и воздушно-капельный способы передачи заболевания;
Эндогенный тип. К нему относится аутоинфицирование;
Трансплацентарный тип. К нему относится вертикальный путь заражения аспергиллезом.

Если говорить о локализации патологического процесса, то следует выделять такие формы заболевания:

Бронхолегочный аспергиллез;
Аспергиллез отоларингологических органов;
Дерматологический аспергиллез;
Костный аспергиллез;
Офтальмологический аспергиллез;
Септический аспергиллез.

Распространение первичного очага заболевания по лимфатическим и кровеносным сосудам развивается у трети всех пациентов, особенно у лиц с ослабленным и отягощенным состоянием иммунитета.

Клинические симптомы аспергиллеза

Одной из наиболее изученных форм данной патологии на настоящий момент является легочный аспергиллез. Пациенты с этой формой заболевания жалуются на кашель с сероватой мокротой, общую слабость, заметное похудение и кровохарканье.

При распространении патологического процесса на область легких развивается аспергиллезная пневмония. При наступлении острой фазы болезни отмечаются ознобы, лихорадка неправильного типа, одышки, боли в грудине, кашель со слизисто-гнойной мокротой. При дыхании пациента может ощущаться плесневый запах. В процессе микроскопического исследования взятой на анализ мокроты пациента удается без труда обнаружить споры и колонии мицелия аспергилл.

У пациентов, имеющих сопутствующие заболевания дыхательной системы, нередко формируется легочная аспергиллома – инкапсулированный очаг фибрина, гифов гриба, клеточных элементов и слизи. Летальный исход таких пациентов возможен из-за асфиксии или легочного кровотечения.

Аспергиллез отоларингологических органов способен протекать в виде ринита, среднего или наружного отита, тонзиллита, фарингита или синусита. При появлении аспергиллезного отита отмечается гиперемия, зуд и шелушение кожных покровов наружного слухового прохода.

Через некоторое время слуховой проход заполняется сероватой рыхлой массой с грибными спорами и нитями. Возможны случаи распространения заболевания на область барабанной перепонки, сопровождающиеся довольно резкими колющими болезненными ощущениями в ухе.

Кукуруза, зараженная аспергиллезом

Офтальмологический аспергиллез может быть выражен язвенным блефаритом, конъюнктивитом, дакриоциститом, узелковым кератитом, панофтальмитом и блефаромейбомитом. Частым явлением считается возникновение осложнений в виде глаукомы, язв роговицы и потери зрения.

Дерматологический аспергиллез проявляется эритемой, умеренным зудом, инфильтрацией и коричневыми чешуйками. Аспергиллез желудочно-кишечного тракта предстает в виде гастрита и энтероколита с запахом плесени, диареей, рвотой и тошнотой.

Септический аспергиллез развивается при гематогенном перемещении аспергилл из первичного очага болезни в ткани и органы. Может возникнуть менингит, эндокардит, энцефалит, абсцесс головного мозга, печени, почек и миокарда, костное поражение, поражение отоларингологических органов и желудочно-кишечного тракта.

Диагностика заболевания

Исходя из имеющейся формы микоза, пациент может быть направлен на консультацию офтальмолога, отоларинголога, пульмонолога или миколога. В ходе диагностики недуга важно учитывать анамнестические данные, наличие иммунодефицита или хронической патологии легких. Может потребоваться проведение компьютерной томографии легких, рентгенографии, бронхоальвеолярного лаважа и бронхоскопии с забором мокроты.

В диагностические мероприятия при аспергиллезе входит комплексное лабораторное обследование на основе мокроты, соскобов ногтей и кожи, промывных вод из бронхов, содержимое наружного слухового прохода и носа, отпечатки с поверхности роговицы и другое. Аспергиллы обнаруживаются после культурального исследования, серологических реакций, микроскопии и полимеразной цепной реакции.

Черные аспергиллы в лабораторных условиях

Лечение заболевания

Лечение аспергиллеза может проводиться в амбулаторных или стационарных условиях соответствующего профиля. Проводится анфунгальная терапия в виде введения противогрибковых препаратов. При необходимости выполняется противогрибковая обработка очагов заболевания при помощи различных препаратов, ферментов и антисептических средств. Подобная терапия длится 1-2 месяца, иногда – от 3 месяцев и дольше.

При легочной аспергилломе показано проведение экономной легочной резекции или лобэктомии. В ходе лечения любой из форм заболевания требуется проведение терапии с целью коррекции работы иммунной системы пациента.

Прогнозирование и профилактика заболевания

Наиболее благоприятное протекание отмечается при дерматологической форме болезни и при поражении аспергиллезом слизистых оболочек. Летальность по причине легочных форм микоза составляет от 20 до 35%, а у пациентов с дефицитом иммунной системы достигает 50%. Септическая форма заболевания отличается неблагоприятным прогнозом.

К числу мер, которые можно предпринять с целью профилактики заражения аспергиллезом, относятся все мероприятия для улучшения санитарно-гигиенических условий, например:

Ношение работниками зернохранилищ, ткацких предприятий, овощехранилищ и мельниц индивидуальных защитных средств – респираторов;
Борьба с пылью на производстве;
Регулярное микологическое обследование людей, попадающих в группу риска развития;
Улучшение вентиляции на складах и в цехах.

А.В.Кулешов 1 , В.С.Митрофанов 2 , Е.В. Свирщевская 3 .
1 НИИ пульмонологии МЗ и СР РФ, Москва; 2 НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования, 3 Институт биоорганической химии им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова, Москва, Россия.

Резюме

С учетом собственного опыта ведения более 40 пациентов с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом рассмотрены диагностические и лечебные подходы к этому заболеванию.
Ключевые слова: аллергический бронхолегочный аспергиллез, итраконазол

Частота заболевания
Сведений о встречаемости АБЛА в общей популяции нет. Частота выявления АБЛА среди больных бронхиальной астмой имеет широкие колебания (таблица 1).

Таблица 1. Частота выявления аллергического бронхолегочного аспергиллеза у пациентов с бронхиальной астмой.

Год	Автор (страна)	Выборка	Частота
1968	Henderson et al. (Великобритания)	46 пациентов с астмой из пульмонологического отделения	11%-22%
1981	Basich et al. (США)	42 амбулаторных пациента со стероидозависимой астмой	7%-14%
1985	Chetty, et al. (Индия)	107 амбулаторных детей с персистирующей астмой	15%
1988	Greenberger, Patterson (США)	531 амбулаторных пациентов с астмой и положительными кожными пробами к грибам рода Aspergillus	6%
1991	Schwartz, Greenberger (США)	100 амбулаторных пациента с астмой и положительными кожными пробами к грибам рода Aspergillus	28%
2000	Kumar, Gaur (Индия)	200 пациентов с астмой, периодически получавших системные кортикостерориды	16%
2007	Maurya V. et al. (Индия)[1]	105 пациентов с астмой	7,6%
2005	Кулешов А.В. (Россия) [2]	180 пациентов с астмой в пульмонологическом стационар	3,6%

Выделение группы риска имеет ключевое значение для идентификации АБЛА среди больных бронхиальной астмой. Maurya и соавт. (2005) [1] обследовали 105 больных бронхиальной астмой с помощью кожных тестов, включая пробу с антигеном Aspergillus, определение общего IgE, клинический анализ крови и рентгенограмму легких. Диагноз АБЛА устанавливали при соответствии всех восьми больших критериев. В результате обследования 28,5% обследованных имели положительный тест на Aspergillus, одиннадцать (10,4%) имели положительный специфический тест на IgG и восемь (7,6%) имели положительную реакцию на сывороточные преципитины. У 8 из этих 30 больных установлен диагноз АБЛА (26,6%), то есть у 7,6% от всей обследованной группы. В ходе наблюдения был сделан важный вывод, что сенсибилизация к Aspergillus существенно утяжеляет течение астмы.

Ранее Eaton T. et al. (2000) обследовали 255 больных астмой, которым был произведен кожный тест: 218 из 255 (86,8%) были атопиками, и 47 из 255 (21%) имели положительные пробы с антигеном Aspergillus fumigatus (A. fumigatus), из которых 35 сделали компьютерную томографию (КТ). Диагноз АБЛА, соответствующий всем основным критериям, был установлен у 9 из 35 больных (25,7%), минимальным критериям соответствовали 13 из 35 (37,1%). Было сделано заключение, что сенсибилизация к A. fumigatus отмечена у 20% больных астмой. Диагноз АБЛА был подтвержден КТ от 25 до 49% таких больных в зависимости от критериев диагноза. Сделан вывод, что проведение кожного теста с антигеном Aspergillus может быть скриннинговым методом отбора больных для КТ в связи с подозрением на АБЛА.

Патогенез АБЛА

Критерии диагностики АБЛА

Такой набор критериев даже с первого взгляда представляется слишком громоздким. К тому же почти все критерии нуждаются в комментариях. Чтобы определить значимость критериев диагноза и выделить из них главные, их удобно разделить на 3 группы: клинические, рентгенологические и лабораторные (таблица 2).

При оценке клинических критериев, следует помнить, что, несмотря на то, что наличие бронхиальной астмы является важнейшим клиническим критерием АБЛА, правильнее было бы обозначить этот критерий как синдром бронхиальной обструкции. Дело в том, что симптомы астмы могут присоединяться позднее, уже после появления инфильтратов и длительного лечения пациента от предполагаемой пневмонии и туберкулеза. Рентгенологические критерии также не являются универсальными: они только подтверждают диагноз АБЛА, но не исключают его.

Однако следует отметить, что в настоящее время наличие бронхоэктазов больше не является критерием, обязательным для постановки диагноза АБЛА (Patterson R., 1986; Greenberger P., 1993)[4], поскольку описаны варианты течения этого заболевания и без бронхоэктазов. В связи с этим выделены две формы АБЛА: АБЛА с центральными бронхоэктазами (АБЛА-ЦБ) и АБЛА, где диагноз установлен только на основе лабораторного исследования – серопозитивные (АБЛА-СП), то есть без рентгенологических признаков.
Лабораторные критерии также не являются однозначными. Эозинофилия периферической крови на момент обследования может отсутствовать в случаях, когда процесс находится в фазе ремиссии или пациент получает системные КС, например, в стадии гормонозависимой бронхиальной астмы. Необходимо тщательное изучение анамнеза, включая амбулаторные карты и выписки из стационаров, где иногда на фоне обострения заболевания можно обнаружить эпизоды эозинофилии. Уровень общего IgE при обострении АБЛА обычно очень высокий (больше 1000 ед/мл), однако и этот показатель подвержен значительным колебаниям. В руководствах обычно указывают цифру 1000 нг/мл (мкг/л), в то время как клинические лаборатории обычно представляют результаты, исчисляемые в ед/мл. Это приводит к некоторой путанице при оценке результатов, так как 1 ед равна 2,4 нг и соответствующий классическим критериям показатель IgE при пересчете на единицы резко понижается и становиться равен чуть более 400 ед/мл. Опять же, если процесс находится в ремиссии или же пациент получает системные КС, то этот показатель может быть еще ниже. Также следует помнить, что IgE-опосредованные аллергические реакции можно наблюдать и при нормальных показателях общего IgE.

Таким образом, из всего перечня критериев для постановки диагноза АБЛА принципиально важными и необходимыми являются лишь три: бронхиальная астма (синдром бронхиальной обструкции) и выявление специфических IgE и IgG к A. fumigatus, без которых верифицировать диагноз АБЛА просто невозможно. Кожные пробы (прик-тест) с антигеном Aspergillus несомненно являются полезным исследованием, но во многих случаях проведение его ограничено тяжестью заболевания или приемом медикаментов, которые могут влиять на его результат (те же КС или антигистаминные средства), однако главной проблемой этого метода является отсутствие стандартных антигенов для постановки кожных проб. В целом мы считаем, что определение специфических IgE и IgG к A. fumigatus является более стабильным и стандартным методом диагностики АБЛА.

Симптомы и лабораторные показатели, которые делают диагноз АБЛА возможным или высоковероятным, представлены в таблице 3:

Пациентов с АБЛА обычно ведут как больных гормонозависимой или резистентной к терапии бронхиальной астмой или, если присутствуют легочные инфильтраты, как туберкулез легких. Следует констатировать, что практически во всех наших наблюдениях выявление АБЛА носило случайный характер и по-прежнему остается прерогативой специализированных учреждений. Основным заболеванием, с которым проводится дифференциальная диагностика АБЛА при наличии бронхоцентрических инфильтратов, является туберкулез легких.

Развитие тяжелых форм АБЛА является следствием длительного течения, отсутствием своевременной диагностики и специфического лечения. Нередко до установления диагноза АБЛА проходит значительное время (в наших наблюдениях до 17 лет), что приводит к развитию множества бронхоэктазов, пневмофиброза и существенному снижению легочной функции. Однако это заболевание может развиваться в гораздо более короткие сроки. Под нашим наблюдением находилась пациентка с диагнозом АБЛА, который был установлен спустя лишь 6 месяцев от начала клинических проявлений заболевания. За это время мы наблюдали все основные этапы, которые проходит больной АБЛА порой за очень длительный период: пневмонию, расцененную как внебольничную, протекающая с выраженной эозинофилией; появление на этом фоне приступов удушья, типичных для бронхиальной астмы. Учитывая, что инфильтрация на фоне терапии антибиотиками широкого спектра не разрешалась, появилось подозрение на наличие туберкулезного процесса и были назначены туберкулостатические средства. Лишь после этого совершенно случайно был установлен диагноз АБЛА.

С учетом изменения диагностических критериев в течении АБЛА выделяют пять стадий (таблица 4).

Таблица 4. Критерии различных стадий аллергического бронхолегочного аспергиллеза.

Стадии	Рентгенологические инфильтраты	Уровень общего IgE	Комментарии
I (Острая)	Верхняя/средняя доли	↑↑
II (Ремиссия)	Нет	↑ / норма	Отсутствие инфильтратов более 6 месяцев после отмены системных кортикостероидов
III (Обострение)	Верхняя/средняя доли	↑↑	Подъем общего IgE более чем в два раза
IV (Гормонозависимая астма)	Обычно отсутствуют, но могут и определяться	↑ / норма
V (Фиброз)	Легочный фиброз, полости, буллы	↑ / норма

Лечение АБЛА

Антифунгальной терапии подлежат все выявленные случаи АБЛА. Целью антифунгальной терапии при АБЛА является удаление инфекционного агента, находящегося в дыхательных путях как постоянного источника аллергенов, что может привести к стойкой ремиссии и достижению контроля над астмой. Препаратом выбора для лечения АБЛА является итраконазол. Использование новых азолов, таких как вориконазол, описано лишь для отдельных случаев АБЛА [6] и пока не нашло широкого применения в связи с недостатком данных и высокой стоимостью такой терапии. Основным результатом лечения противогрибковыми средствами может быть переход с системных на ингаляционные КС, контроль симптомов астмы, что подтверждено контролируемыми исследованиями. Рандомизированное контролируемое исследование, при котором одна группа больных АБЛА (n=55) получала итраконазол 400 мг в сутки 16 недель, а другая – плацебо, показало, что в группе, получавшей итраконазол, было меньше обострений, требующих назначения системных КС, также отмечено снижение уровня общего IgE и IgG к A. fumigatus по сравнению с группой, получавших плацебо [7]. Несмотря на то, что все другие исследования антифунгальной терапии АБЛА были неконтролируемыми, положительный эффект от лечения был отмечен во всех сериях наблюдений. Другие множественные наблюдения также показали существенное улучшение показателей функции внешнего дыхания, контроля над симптомами астмы, снижения дозы или полной отмены системных КС после проведения курса лечения итраконазолом. Режимы дозирования итраконазола при АБЛА четко не регламентированы: обычно назначают от 200 до 400 мг в сутки (наши пациенты в большинстве случаев получали 200 мг в сутки), длительность лечения варьировала от 2 до 8 месяцев. Фармакокинетика итраконазола хорошо изучена. Большинство авторов использовали дозу 200 мг в сутки. Указанная дозировка, согласно данным фармакокинетики, позволяет создавать необходимую антифунгальную концентрацию в легочной ткани при отсутствии выраженного токсического действия при довольно длительном применении. Большинство авторов отмечает, что польза от итраконазола перевешивает возможные токсические эффекты. Назначение итраконазола в более высоких дозах способствует проявлению его токсичности, существенно удорожает лечение. Мы не отмечали большей эффективности лечения АБЛА при таких дозах. Сроки лечения в наших наблюдениях варьировали от 1 до 4 месяцев. В большинстве случаев мы использовали итраконазол в течение 6 недель. Итраконазол обычно назначают один раз в день утром во время еды, необходимо учитывать его возможные лекарственные взаимодействия. Эффективность терапии оценивали по клиническим проявлениям и серологическим тестам, эозинофилией. Уровень общего IgE на фоне лечения КС понижается, но обычно остается высоким даже в период ремиссии.

Специфическое лечение способствует устранению воспаления, активизации системы мукоцилиарного клиренса, предотвращению повторной колонизации а, значит, и новых обострений АБЛА. Мы наблюдали ремиссию АБЛА в течение 6 лет после лечения преднизолоном и итраконазолом у молодой женщины.
Контроль над эффективностью терапии осуществляется преимущественно рентгенологическими и спирометрическими методами. Оценка серологических параметров также имеет важное значение, поскольку определяет необходимость проведения повторных курсов антифунгальной терапии еще до начала выраженных клинических проявлений. Следует помнить, что обострение симптомов бронхиальной астмы после достижения ремиссии АБЛА может быть обусловлено не только обострением АБЛА, но другими факторами, такими как вирусные инфекции. В таких случаях проведение антифунгальной терапии не показано. Другие показатели крови, такие как эозинофилия, играют вспомогательную роль, однако рост числа эозинофилов наряду с клинической симптоматикой может предполагать наличие обострения АБЛА.

Читайте также: