Цикл кори и глюкозо-аланиновый цикл физиологическое значение
В клетках организма всегда существует потребность в глюкозе:
1. для эритроцитов глюкоза является единственным источником энергии,
2.нервная ткань потребляет около 120 г глюкозы в сутки и эта величина практически не зависит от интенсивности ее работы. Только в экстремальных ситуациях (длительное голодание) она способна получать энергию из неуглеводных источников,
3. глюкоза играет весомую роль для поддержания необходимых концентраций метаболитов цикла трикарбоновых кислот (в первую очередь оксалоацетата).
Таким образом, при определенных ситуациях при низком содержании углеводов в пище, голодании, длительной физической работе, т.е. когда глюкоза крови расходуется и наступает гипогликемия, организм должен иметь возможность синтезировать глюкозу и нормализовать ее концентрацию в крови. Это достигается реакциями глюконеогенеза. По определению, глюконеогенез это синтез глюкозы из неуглеводных компонентов: лактата, пирувата, глицерола, кетокислот цикла Кребса и других кетокислот, из аминокислот. Необходимость глюконеогенеза в организме демонстрируют два цикла глюкозо-лактатный и глюкозо-аланиновый.
Глюкозо-лактатный цикл (цикл Кори) это циклический процесс, объединяющий реакции глюконеогенеза и реакции анаэробного гликолиза. Глюконеогенез происходит в печени, субстратом для синтеза глюкозы является лактат, поступающий в основном из эритроцитов или мышечной ткани. В эритроцитах молочная кислота образуется непрерывно, так как для них анаэробный гликолиз является единственным способом образования энергии. В скелетных мышцах высокое накопление молочной кислоты (лактата) является следствием гликолиза при очень интенсивной, субмаксимальной мощности, работе, при этом внутриклеточный рН снижается до 6,3-6,5. Но даже при работе низкой и средней интенсивности в скелетной мышце всегда образуется некоторое количество лактата. Убрать молочную кислоту можно только одним способом превратить ее в пировиноградную кислоту. Однако сама мышечная клетка ни при работе, ни во время отдыха не способна превратить лактат в пируват из-за особенностей изофермента лактатдегидрогеназы-5. Зато клеточная мембрана высоко проницаема для лактата и он движется по градиенту концентрации наружу. Поэтому во время и после нагрузки (при восстановлении) лактат легко удаляется из мышцы. Это происходит довольно быстро, всего через 0,5-1,5 часа в мышце лактата уже нет. Малая часть молочной кислоты выводится с мочой. Большая часть лактата крови захватывается гепатоцитами, окисляется в пировиноградную кислоту и вступает на путь глюконеогенеза. Глюкоза, образованная в печени используется самим гепатоцитом или возвращается обратно в мышцы, восстанавливая во время отдыха запасы гликогена. Также она может распределиться по другим органам.
Глюкозо-аланиновый цикл. Целью глюкозо-аланинового цикла также является уборка пирувата, но, кроме этого решается еще одна немаловажная задача уборка лишнего азота из мышцы. Аминокислоты, которые при катаболизме превращаются в пируват или метаболиты цитратного цикла, могут рассматриваться как потенциальные предшественники глюкозы и гликогена и носят название гликогенных. Например, оксалоацетат, образующийся из аспарагиновой кислоты, является промежуточным продуктом как цитратногр цикла, так и глюконеогенеза. Из всех аминокислот, поступающих в печень, примерно 30% приходится на долю аланина. Это объясняется тем, что при расщеплении мышечных белков образуются аминокислоты, многие из которых превращаются сразу в пируват или сначала в оксалоацетат, а затем в пируват. Последний превращается в аланин, приобретая аминогруппу от других аминокислот. Аланин из мышц переносится кровью в печень, где снова преобразуется в пируват, который частично окисляется и частично включается в глюкозонеогенез. При мышечной работе и в покое в миоците распадаются белки и образуемые аминокислоты трансаминируются с α-кетоглутаратом. Полученный глутамат взаимодействует с пируватом. Образующийся аланин является транспортной формой азота и пирувата из мышцы в печень. В гепатоците идет обратная реакция трансаминирования, аминогруппа передается на синтез мочевины, пируват используется для синтеза глюкозы. Кроме мышечной работы, глюкозо-аланиновый цикл активируется во время голодания, когда мышечные белки распадаются и многие аминокислоты используются в качестве источника энергии, а их азот необходимо доставить в печень.
Глюконеогенез это синтез глюкозы из неуглеводных компонентов: лактата, пирувата, глицерола, кетокислот цикла Кребса и других кетокислот, из АК. Все АК, кроме кетогенных лейцина и лизина, способны участвовать в синтезе глюкозы. Углеродные атомы некоторых из них глюкогенных полностью включаются в молекулу глюкозы, некоторых смешанных частично. Кроме получения глюкозы, глюконеогенез обеспечивает и уборку "шлаков" лактата, постоянно образуемого в эритроцитах или при мышечной работе, и глицерола, являющегося продуктом липолиза в жировой ткани. Как известно, в гликолизе существуют три необратимые реакции: пируваткиназная (десятая), фосфофруктокиназная (третья) и гексокиназная (первая). В этих реакциях происходит высвобождение энергии для синтеза АТФ. Поэтому в обратном процессе возникают энергетические барьеры, которые клетка обходит с помощью дополнительных реакций. Глюконеогенез включает все обратимые реакции гликолиза, и особые обходные пути, т.е. он не полностью повторяет реакции окисления глюкозы. Его реакции способны идти во всех тканях, кроме последней глюкозо-6-фосфатазной реакции, которая идет только в печени и почках. Поэтому, строго говоря, глюконеогенез идет только в этих двух органах.
Обход десятой реакции гликолиза. На этом этапе глюконеогенеза работают два ключевых фермента в митохондриях пируваткарбоксилаза и в цитозоле фосфоенолпируват-карбоксикиназа. В химическом плане обходной путь десятой реакции выглядит достаточно просто:
Однако дело в том, что пируваткарбоксилаза находится в митохондрии, а фосфоенолпируват-карбоксикиназа в цитозоле. Дополняет проблему непроницаемость митохондриальной мембраны для оксалоацетата. Зато через мембрану может пройти малат, предшественник оксалоацетата по ЦТК. Поэтому в реальности все выглядит более сложно: 1. В цитозоле пировиноградная кислота может появиться при окислении молочной кислоты и в реакции трансаминирования аланина. После этого пируват симпортом с ионами Н+, движущимися по протонному градиенту, проникает в митохондрии. В митохондриях пируваткарбоксилаза превращает пировиноградную кислоту в оксалоацетат. Эта реакция идет в клетке постоянно, являясь анаплеротической (пополняюшей) реакцией ЦТК.
2. Далее оксалоацетат мог бы превратиться в фосфоенолпируват, но для этого сначала он должен попасть в цитозоль. Поэтому происходит реакция восстановления оксалоацетата в малат при участии малатдегидрогеназы.В результате малат накапливается, выходит в цитозоль и здесь превращается обратно в оксалоацетат. Повернуть малатдегидрогеназную реакцию ЦТК вспять позволяет избыток НАДН в митохондриях. НАДН поступает из ?-окисления жирных кислот, активируемого в условиях недостаточности глюкозы в гепатоците.
3. В цитоплазме фосфоенолпируват-карбоксикиназа осуществляет превращение оксалоацетата в фосфоенолпируват, для реакции требуется энергия ГТФ. От молекулы отщепляется тот же углерод, что и присоединяется.
Обход третьей реакции гликолиза. Второе препятствие на пути синтеза глюкозы фосфофруктокиназная реакция преодолевается с помощью фермента фруктозо-1,6-дифосфатазы. Этот фермент есть в почках, печени, поперечно-полосатых мышцах. Таким образом, эти ткани способны синтезировать фруктозо-6-фосфат и глюкозо-6-фосфат.
Обход первой реакции гликолиза. Последняя реакция катализируется глюкозо-6-фосфатазой. Она имеется только в печени и почках, следовательно, только эти ткани могут продуцировать свободную глюкозу.
Глюконеогенез, как образование глюкозы из неуглеводных компонентов, необходим: 1. при гипогликемии во время мышечной нагрузки синтез из молочной кислоты, поступающей из мышц, из глицерола, образующегося при мобилизации жиров;
2. при гипогликемии при голодании синтез из аминокислот, образующихся при катаболизме белков.
Таким образом, при голодании или физической нагрузке глюконеогенез, идущий в печени, обеспечивает глюкозой все остальные органы (эритроциты, нервная ткань, мышцы и др.), в которых активен гликолиз и другие процессы, производящие энергию. Наличие глюкозы в указанных клетках необходимо, чтобы поддержать концентрацию оксалоацетата и обеспечить сгорание ацетил-SКоА (получаемого также из жирных кислот или кетоновых тел) в цикле трикарбоновых кислот.
Регуляция глюконеогенеза. Гормональная активация глюконеогенеза осуществляется глюкокортикоидами, которые увеличивают синтез пируваткарбоксилазы, фосфоенолпируват-карбоксикиназы, фруктозо-1,6-дифосфатазы. Глюкагон стимулирует те же самые ферменты через аденилатциклазный механизм путем фосфорилирования. Также имеется метаболическая регуляция, при которой аллостерически активируется пируваткарбоксилаза при помощи ацетил-SКоА, фруктозо-1,6-дифосфатаз а при участии АТФ. Переключение печени с гликолиза на глюконеогенез и обратно происходит с участием инсулина и глюкозагона и осуществляется с помощью:
- аллостерической регуляции активности ферментов;
-ковалентной модификации ферментов путём фосфорилирования/дефосфорилирования;
-индукции/репрессии синтеза ключевых ферментов.
Регуляторные воздействия направлены на ферменты, катализирующие необратимые стадии глюконеогенеза, сочетание которых называют "субстратными", или "холостыми" циклами.
Суммарное уравнение глюконеогенеза из пирувата:
2 пируват + 4 ATФ + 2 GTP + 2(NADH) + 4 Н2О Глюкоза + 4 ADP + 2 GDP + 2 NAD+ + 6 Н3РО4.
За сутки в организме человека может синтезироваться до 80 г глюкозы. На синтез 1 моль глюкозы из пирувата расходуется 6 макроэргических связей (4 ATФ и 2 GTP).
[youtube.player]Автор текста – Анисимова Е.С. Продавать текст нельзя. Авторские права защищены.
Курсив не зубрить. Замечания можно присылать по почте: exam_bch@mail.ru
33. 1. Определение ГНГ.
ГНГ – это синтез глюкозы, реакции получения глюкозы из оксалоацетата и всех веществ, которые могут превратиться в оксалоацетат – из пирувата, лактата, аспартата, метаболитов ЦТК (всех, кроме ацетилКоА, поскольку ацетилКоА в ЦТК превращается в 2 СО2 и поэтому в оксалоацетат не превращается – см. п.67).
33. 2. Тканевая локализация.
Реакции протекают в тех клетках, в которых есть ферменты, катализирующие эти реакции. Ферменты есть в клетках тогда, когда синтезируются в этих клетках. Синтез ферментов есть тогда, когда активны гены, кодирующие эти ферменты. То есть когда эти гены используются для транскрипции (синтеза РНК).
Реакции ГНГ протекают в основном В ПЕЧЕНИ, поэтому печёночная недостаточность может быть причиной снижения ГНГ, что нужно корректировать более регулярным питанием.
Кроме печени, реакции ГНГ протекают в почках и тонком кишечнике.
33. 3. Значение ГНГ и регуляция (см. также п.32).
в том, что этот процесс является единственным источником глюкозы в организме при голодании свыше суток, а глюкоза нужна организму для эритроцитов и головного мозга.
При обычном питании глюкоза поступает в кровь благодаря перевариванию углеводов пищи (см. п.30), из кишечника (через печень).
При отсутствии пищи глюкоза поступает в кровь за счёт расщепления гликогена печени (см. п.31).
Но гликогена печени хватает только на 12 часов. Через 12 часов голодания глюкоза должна поступать в кровь за счёт её образования в процесс ГНГ.
Иначе концентрация глюкозы в крови станет снижаться, её станет не хватать клеткам головного мозга и эритроцитам,
что может привести сначала к обмороку, а затем к коме и смерти, поскольку без глюкозы в этих клетках не вырабатывается АТФ, что приводит к нарушению жизнедеятельности этих клеток, а затем к их гибели. См. п.121.
Таким образом, ГНГ спасает организм от смерти при голодании свыше полусуток.
При голоде ГНГ стимулируется благодаря гормону глюкагону, секретируемому ;-клетками поджелудочной железы.
Кроме того, расход глюкозы повышается при стрессе, работе. Поэтому при стрессе активность ГНГ тоже повышается.
Поддерживать активность ГНГ (и поддерживать благодаря этому нормальный уровень глюкозы в крови и при стрессе) помогают гормоны стресса – ГКС и катехоламины адреналин и норадреналин (синтезируемые надпочечниками, а норадреналин – симпатическими нервами),
но избыток этих гормонов из-за чрезмерного стресса или из-за патологически повышенной продукции этих гормонов может привести к избытку глюкозы в крови – см. п.37.
Снижается активность ГНГ инсулином
за счёт подавления инсулином синтеза ключевых ферментов ГНГ, приводящего к снижению количества молекул ферментов в клетках, то есть за счёт репрессии (см. п.7 и п.85).
Инсулин является единственным гормоном, который снижает активность ГНГ. Благодаря этому инсулин предотвращает чрезмерное повышение уровня глюкозы в крови. При дефиците инсулина или его действия на клетки при сахарном диабете инсулин недостаточно сдерживает активность ГНГ, что может привести к повышению активности ГНГ и избытку глюкозы в крови – см. п.103.
33. 4. Последствия и причины нарушения ГНГ.
Последствия усиления ГНГ –
повышенное образование глюкозы, повышенное поступление глюкозы в кровь, повышенная концентрация глюкозы в крови (гипергликемия), гликозилирование белков, снижение иммунитета, аутоиммунные процессы (см. п.37).
Причины усиления ГНГ –
1 – усиление ГНГ из-за избытка гормонов, повышающих активность ГНГ (ГКС, КА, ГГ),
2 – недостаточное торможение ГНГ при дефиците инсулина или его сниженном влиянии при сахарном диабете,
3 – мутации в генах ключевых ферментов ГНГ, приводящие к их чрезмерной активности.
Последствия ослабления ГНГ –
недостаточное образование глюкозы в организме при голоде свыше 12 часов, недостаточное поступление глюкозы в кровь, нехватка глюкозы для головного мозга и эритроцитов, обморок, кома и (при отсутствии мер в виде инъекции глюкозы в кровь) смерть.
Причины ослабления ГНГ –
1 – печёночная недостаточность (так как ГНГ протекает в основном в печени),
2 – дефицит БИОТИНА (потому что без биотина пируват не превращается в оксалоацетат),
3 – избыточное подавление ГНГ инсулином при избытке инсулина (при инсулиноме или передозировке инсулина).
4 – недостаточная активность ферментов ГНГ из-за мутаций в их генах.
33.5. Межорганный обмен углеводов.
Имеется в виду обмен глюкозой, транспорт глюкозы от одних органов к другим, осуществляемый кровотоком.
Единственный орган, поставляющий глюкозу в кровь для доставки её в другие органы – это печень.
Печень может получать глюкозу с током крови из кишечника (см. п.30). А может образовывать глюкозу сама – или в результате расщепления гликогена (в течение 12 ч. после еды; п. 31), или в результате ГНГ (п. 33).
Из печени глюкоза доставляется во все ткани.
Схема: кишечник – печень – остальные ткани или печень – ткани.
Из эритроцитов и мышц в печень возвращается образованный в них продукт обмена глюкозы – лактат, который в печени снова превращается в глюкозу (п.32 и п.33).
33. 6. Глюкозо-лактатный и глюкозо-аланиновый циклы.
Так называют последовательности событий.
Глюкозо-лактатный цикл:
1 – гликолиз и ЛДГ, превращающие глюкозу в лактат (анаэробный гликолиз), который поступает в кровь;
(где это происходит? – в эритроцитах всегда, в мышцах при активной работе, в любой ткани при гипоксии)
2 – транспорт лактата с током крови в печень,
3 – превращение лактата в глюкозу в процессе ГНГ,
4 – поступление глюкозы из печени в кровь и её доставка в ЛЮБЫЕ ткани, в том числе для гликоза – то есть для события 1. Поэтому последовательность и называется циклом – потому что может замкнуться.
В тканях: глюкоза в пируват (гликолиз), пируват в лактат (ЛДГ);
транспорт лактата в печень,
в печени: лактат в пируват (ЛДГ), пируват в глюкозу (ГНГ),
транспорт глюкозы в ткани.
Глюкоза ; пируват ; лактат ; лактат ; пируват ; глюкоза и т.д.
В мышцах пируват, образованный при гликолизе, может превратиться не в лактат, а в аланин (реакцию см в п. 64; нужен В6). Остальное похоже на глюкозо-лактатный цикл.
Глюкозо-аланиновый цикл:
1 – глюкоза превращается в пируват в процессе гликолиза,
пируват превращается в аланин в процессе переаминирования,
2 – аланин транспортируется из мышц в печень,
3 – в печени аланин превращается в пируват в процессе переаминирования,
4 – поступление глюкозы из печени в кровь и её доставка в ЛЮБЫЕ ткани, в том числе для гликоза – то есть для события 1.
Глюкозо-аланиновый цикл позволяет снижать в мышцах концентрацию аммиака (см. п.64-66), но требует В6.
Глюкоза ; пируват ; аланин ; аланин ; пируват ; глюкоза и т.д.
Некоторые ткани, например, мозг, нуждаются в постоянном поступлении глюкозы. Когда поступление углеводов в составе пищи недостаточно, содержание глюкозы в крови некоторое время поддерживается в пределах нормы за счёт расщепления гликогена в печени. Однако запасы гликогена в печени невелики. Они значительно уменьшаются к 6 —10 ч голодания и практически полностью исчерпываются после суточного голодания. В этом случае в печени начинается синтез глюкозы de novo — глюконеогенез.Глюконеогенез — процесс синтеза глюкозы из веществ неуглеводной природы. Его основной функцией является поддержание уровня глюкозы в крови в период длительного голодания и интенсивных физических нагрузок. Процесс протекает в основном в печени и менее интенсивно в корковом веществе почек, а также в слизистой оболочке кишечника. Эти ткани могут обеспечивать синтез 80 — 100 г глюкозы в сутки. На долю мозга при голодании приходится большая часть потребности организма в глюкозе. Это объясняется тем, что клетки мозга не способны, в отличие от других тканей, обеспечивать потребности в энергии за счёт окисления жирных кислот (см. раздел 8).
Кроме мозга, в глюкозе нуждаются ткани и клетки, в которых аэробный путь распада невозможен или ограничен, например, эритроциты (они лишены митохондрий), клетки сетчатки, мозгового слоя надпочечников и др.
Первичные субстраты глюконеогенеза — лактат, аминокислоты и глицерол. Включение этих субстратов в глюконеогенез зависит от физиологического состояния организма.
• Лактат — продукт анаэробного гликолиза. Он образуется при любых состояниях организма в эритроцитах и работающих мышцах. Таким образом, лактат используется в глюконеогенезе постоянно.
• Глицерол высвобождается при гидролизе жиров в жировой ткани в период голодания или при длительной физической нагрузке.
• Аминокислоты образуются в результате распада мышечных белков и включаются в глюконеогенез при длительном голодании или продолжительной мышечной работе.
На рисунке 7-44 показаны пункты включения первичных субстратов в глюконеогенез.
Рис. 7-44. Включение субстратов в глюконеогенез.
А. Реакции глюконеогенеза
Большинство реакций глюконеогенеза протекает за счёт обратимых реакций гликолиза (рис. 7-45, реакции 9, 8, 7, 6, 5, 4, 2) и катализируется теми же ферментами. Однако 3 реакции гликолиза термодинамически необратимы. На этих стадиях реакции глюконеогенеза протекают другими путями.
Рис. 7-45. Гликолиз и глюконеогенез. Ферменты обратимых реакций гликолиза и глюконеогенеза: 2 — фосфоглюкоизомераза; 4 — альдолаза; 5 — триозофосфатизомераза; 6 — глицеральдегидфосфатдегидрогеназа; 7 — фосфоглицераткиназа; 8 — фосфоглицератмутаза; 9 — енолаза. Ферменты необратимых реакций глюконеогенеза: 11 — пируваткарбоксилаза; 12 — фосфоенолпируваткарбоксикиназа; 13 — фруктозо- 1,6-бисфосфатаза; 14 — глюкозо-6-фосфатаза. I-III —субстратные циклы.
Необходимо отметить, что гликолиз протекает в цитозоле, а часть реакций глюконеогенеза происходит в митохондриях.
Рассмотрим более подробно те реакции глюконеогенеза, которые отличаются от реакций гликолиза и происходят в глюконеогенезе с использованием других ферментов. Рассмотрим процесс синтеза глюкозы из пирувата.
1. Образование фосфоенолпирувата из пирувата — первая из необратимых стадий глюконеогенеза
Образование фосфоенолпирувата из пирувата происходит в ходе двух реакций (рис. 7-45, реакции 11, 12), первая из которых протекает в митохондриях. Пируват, образующийся из лактата или из некоторых аминокислот, транспортируется в матрикс митохондрий и там карбоксилируется с образованием оксалоацетата (рис. 7-46). Пируват- карбоксилаза,катализирующая данную реакцию, — митохондриальный фермент, коферментом которого является биотин. Реакция протекает с использованием АТФ.
Рис. 7-46. Образование оксалоацетата из пирувата.
Дальнейшие превращения оксалоацетата протекают в цитозоле. Следовательно, на этом этапе должна существовать система транспорта оксалоацетата через митохондриальную мембрану, которая для него непроницаема. Оксалоацетат в митохондриальном матриксе восстанавливается с образованием малата (рис. 7-47) при участии НАDН (обратная реакция цитратного цикла). Образовавшийся малат затем проходит через митохондриальную мембрану с помощью специальных переносчиков. Кроме того, оксалоацетат способен транспортироваться из митохондрий в цитозоль в виде аспартата в ходе малат-аспартатного челночного механизма, рассмотренного ранее (рис. 7-39).
Рис. 7-47. Превращение оксалоацетата в малат.
В цитозоле малат вновь превращается в оксалоацетат в ходе реакции окисления с участием кофермента NAD + . Обе реакции: восстановление оксалоацетата и окисление малата катализируют малатдегидрогеназа, но в первом случае это митохондриальный фермент, а во втором — цитозольный. Образованный в цитозоле из малата оксалоацетат затем превращается в фосфоенолпируват в ходе реакции, катализируемой фосфоенолпируваткарбоксикиназой — ГТФ-зависимым ферментом (рис. 7-48). Название фермента дано по обратной реакции.
Рис. 7-48. Превращение оксалоацетата в фосфоенолпируват.
Схема всех реакций, протекающих на первой необратимой стадии глюконеогенеза, представлена на рис. 7-49.
Рис. 7-49. Образование оксалоацетата, транспорт в цитозоль и превращение в фосфоенолпируват. 1 — транспорт пирувата из цитозоля в митохондрию; 2 — превращение пирувата в оксалоацетат (ОА); 3 — превращение ОА в малат или аспартат; 4 — транспорт аспартата и маната из митохондрии в цитозоль; 5 — превращение аспартата и маната в ОА; 6 — превращение ОА в фосфоенолпируват.
Следует отметить, что этот обходной участок глюконеогенеза требует расхода двух молекул с макроэргическими связями (АТФ и ГТФ) в расчёте на одну молекулу исходного вещества — пирувата. В пересчёте на синтез одной молекулы глюкозы из двух молекул пирувата расход составляет 2 моль АТФ и 2 моль ГТФ или 4 моль АТФ (для удобства рассуждений предлагается считать, что энергозатраты на синтез АТФ и ГТФ равны). После образования фосфоенолпирувата все остальные реакции также
протекают в цитозоле вплоть до образования фруктозо-1,6-бисфосфата и катализируются гликолитическими ферментами.
2. Гидролиз фруктозо-1,6-бисфосфата и глюкозо-6-фосфата
Отщепление фосфатной группы из фруктозо-1,6-бисфосфата и глюкозо-6-фосфата — также необратимые реакции глюконеогенеза. В ходе гликолиза эти реакции катализируют специфические киназы с использованием энергии АТФ. В глюконеогенезе они протекают без участия АТФ и АДФ и ускоряются не киназами, а фосфатазами — ферментами, принадлежащими к классу гидролаз. Ферменты фруктозо-1,6-бисфосфатаза и глюкозо-6-фосфатаза катализируют отщепление фосфатной группы от фруктозо-1,6-бисфосфата и глюкозо-6-фосфата. После чего свободная глюкоза выходит из клетки в кровь. Схема всех реакций глюконеогенеза представлена на рис. 7-45.
Итак, в печени существуют 4 фермента, которые принимают участие только в глюконеогенезе и катализируют обходные реакции необратимых стадий гликолиза. Это — пируват- карбоксилаза, фосфоенолпируваткарбоксикиназа, фруктозо-1,6-бисфосфатаза и глюкозо-6- фосфатаза.
3. Энергетический баланс глюконеогенеза из пирувата
В ходе этого процесса расходуются 6 моль АТФ на синтез 1 моль глюкозы из 2 моль пирувата. Четыре моль АТФ расходуются на стадии синтеза фосфоенолпирувата из оксалоацетата и ещё 2 моль АТФ на стадиях образования 1,3-бисфосфоглицерата из 3-фосфоглицерата.
Суммарный результат глюконеогенеза из пирувата выражается следующим уравнением:
2 Пируват + 4 АТФ + 2 ГТФ + 2 (NАDН + Н + ) + 4 Н2O —> Глюкоза + 4 АДФ + 2 ГДФ + 6 Н3РO4 + 2 NАD + .
Б. Синтез глюкозы из лактата
Лактат, образованный в анаэробном гликолизе, не является конечным продуктом метаболизма. Использование лактата связано с его превращением в печени в пируват. Лактат как источник пирувата важен не столько при голодании, сколько при нормальной жизнедеятельности организма. Его превращение в пируват и дальнейшее использование последнего являются способом утилизации лактата.
Лактат, образовавшийся в интенсивно работающих мышцах или в клетках с преобладающим анаэробным способом катаболизма глюкозы, поступает в кровь, а затем в печень. В печени отношение NАDН/NАD + ниже, чем в сокращающейся мышце, поэтому лакгатдегидрогеназная реакция протекает в обратном направлении, т. е. в сторону образования пирувата из лактата. Далее пируват включается в глюконеогенез, а образовавшаяся глюкоза поступает в кровь и поглощается скелетными мышцами. Эту
Рис. 7-50. Цикл Кори (глюкозо-лактатный цикл). 1 — поступление лактата из сокращающейся мышцы с током крови в печень; 2 — синтез глюкозы из лактата в печени; 3 — поступление глюкозы из печени с током крови в работающую мышцу; 4 — использование глюкозы как энергетического субстрата сокращающейся мышцей и образование лактата.
тиляции и, следовательно, ускорением выведения СO2 из организма. Однако основную роль в компенсации ацидоза играют почечные механизмы с участием аммиачного буфера (см. раздел 9). Одной из причин метаболического ацидоза может быть накопление молочной кислоты. В норме лактат в печени превращается обратно в глюкозу путём глюконеогенеза либо окисляется. Кроме печени, другим потребителем лактата служат почки и сердечная мышца, где лактат может окисляться до СO2 и Н2O и использоваться как источник энергии, особенно при физической работе.
Уровень лактата в крови — результат равновесия между процессами его образования и утилизации. Кратковременный компенсированный лактоацидоз встречается довольно часто даже у здоровых людей при интенсивной мышечной работе. У нетренированных людей лактоацидоз при физической работе возникает как следствие относительного недостатка кислорода в мышцах и развивается достаточно быстро. Компенсация осуществляется путём гипервентиляции.
При некомпенсированном лактоацидозе содержание лактата в крови увеличивается до 5 ммоль/л (в норме до 2 ммоль/л). При этом pH крови может составлять 7,25 и менее (в норме 7,36-7,44).
Повышение содержания лактата в крови может быть следствием нарушения метаболизма пирувата (рис. 7-51).
Рис. 7-51. Нарушения метаболизма пирувата при лактоацидозе. 1 — нарушение использования пирувата в глюконеогенезе; 2 — нарушение окисления пирувата.
Так, при гипоксии, возникающей вследствие нарушения снабжения тканей кислородом или кровью, уменьшается активность пируватдегидрогеназного комплекса и снижается окислительное декарбоксилирование пирувата. В этих условиях равновесие реакции пируват лактат сдвинуто в сторону образования лактата. Кроме того, при гипоксии уменьшается синтез АТФ, что, следовательно, ведёт к снижению скорости глюконеогенеза — другого пути утилизации лактата. Повышение концентрации лактата и снижение внутриклеточного pH отрицательно влияют на активность всех ферментов, в том числе и пируваткарбоксилазы, катализирующей начальную реакцию глюконеогенеза.
Возникновению лактоацидоза также способствуют нарушения глюконеогенеза при печёночной недостаточности различного происхождения. Кроме того, лактоацидозом может сопровождаться гиповитаминоз В1, так как производное этого витамина (тиаминдифосфат) выполняет коферментную функцию в составе ПДК при окислительном декарбоксилировании пирувата (см. раздел 6). Дефицит тиамина может возникать, например, у алкоголиков с нарушенным режимом питания.
Итак, причинами накопления молочной кислоты и развития лактоацидоза могут быть:
• активация анаэробного гликолиза вследствие тканевой гипоксии различного происхождения;
• поражения печени (токсические дистрофии, цирроз и др.);
• нарушение использования лактата вследствие наследственных дефектов ферментов глюконеогенеза, недостаточности глюкозо-6-фосфатазы;
• нарушение работы ПДК вследствие дефектов ферментов или гиповитаминозов;
• применение ряда лекарственных препаратов, например, бигуанидов (блокаторы глюконеогенеза, используемые при лечении сахарного диабета).
В. Синтез глюкозы из аминокислот
В условиях голодания часть белков мышечной ткани распадается до аминокислот, которые далее включаются в процесс катаболизма. Аминокислоты, которые при катаболизме превращаются в пируват или метаболиты нитратного цикла, могут рассматриваться как потенциальные предшественники глюкозы и гликогена и носят название гликогенных. Например, оксалоацетат, образующийся из аспарагиновой кислоты, является промежуточным продуктом как нитратного цикла, так и глюконеогенеза.
Из всех аминокислот, поступающих в печень, примерно 30% приходится на долю аланина. Это объясняется тем, что при расщеплении мышечных белков образуются аминокислоты, многие из которых превращаются сразу в пируват или сначала в оксалоацетат, а затем в пируват. Последний превращается в аланин, приобретая аминогруппу от других аминокислот. Аланин из мышц переносится кровью в печень, где снова преобразуется в пируват, который частично окисляется и частично включается в глюконеогенез. Следовательно, существует следующая последовательность событий (глюкозо-аланиновый цикл): глюкоза в мышцах —> пируват в мышцах —> аланин в мышцах —> аланин в печени —> глюкоза в печени —> глюкоза в мышцах (рис. 7-52). Весь цикл не приводит к увеличению количества глюкозы в мышцах, но он решает проблемы транспорта аминного азота из мышц в печень и предотвращает лактоацидоз.
Рис. 7-52. Глюкозо-аланиновый цикл.
Г. Синтез глюкозы из глицерола
Глицерол образуется при гидролизе триацил- глицеролов, главным образом в жировой ткани. Использовать его могут только те ткани, в которых имеется фермент глицерол киназа, например, печень, почки. Этот АТФ-зависимый фермент катализирует превращение глицерола в α-глицерофосфат (глицерол-3-фосфат). При включении глицерол-3-фосфата в глюконеогенез происходит его дегидрирование NAD-зaвисимой дегидрогеназой с образованием дигидроксиацетонфосфата (рис. 7-53), который далее превращается в глюкозу.
Рис. 7-53. Превращение глицерола в дигидроксиацетон- фосфат.
Биологическая библиотека - материалы для студентов, учителей, учеников и их родителей.
Наш сайт не претендует на авторство размещенных материалов. Мы только конвертируем в удобный формат материалы, которые находятся в открытом доступе и присланные нашими посетителями.
Если вы являетесь обладателем авторского права на любой размещенный у нас материал и намерены удалить его или получить ссылки на место коммерческого размещения материалов, обратитесь для согласования к администратору сайта.
Разрешается копировать материалы с обязательной гипертекстовой ссылкой на сайт, будьте благодарными мы затратили много усилий чтобы привести информацию в удобный вид.
[youtube.player]Читайте также:
