Препараты арвт первой линии для лечения вич
Ниже пойдет речь не о самообеспечении, а о современной терапии, что некоторые получают или могут получать в системе Центров СПИД в РФ. Теоретически.
За ориентиры мы возьмем последние рекомендации DHHS для США (от 25 октября 2018 года) и рекомендации версии 9.1 (октябрь 2018) EASC для стран ЕС. Мы рассматриваем режимы терапии для людей старше 18 лет, а режимы для беременных женщин или детей и подростков в этом же ключе мы разберём отдельно.
Что мы будем считать современным режимом? Это все рекомендованные режимы, а также часть альтернативных (в терминологии EACS) или режимов для особых клинических ситуаций (в терминологии DHHS), та часть, что не является legacy, то есть не находится там по историческим причинам и не является кандидатами на выбывание в следующих редакциях рекомендаций.
Напомним, что современная антиретровирусная терапия все еще строится из трех препаратов: два препарата из класса НИОТ + препарат из класса ингибиторов интегразы или ингибиторов протеазы или ННИОТ.
Мы будем придерживаться той известной позиции, что ламивудин = эмтрицитабин, т.е. это два абсолютно взаимозаменяемых компонента режима, ламивудин (3TC) в дозе 300 мг, а эмтрицитабин (FTC) в дозе 200 мг. Из актуальных вариантов у нас также имеется абакавир и тенофовир. Абакавир мы все же исключаем, причина – он может вызывать реакции гиперчувствительности (средние шансы примерно 1 к 20), но чтобы уточнить шансы индивидуально, нужно провести тест на аллель HLA-B * 5701, реальность такова, что сегодня, в 2019 году, вам вряд ли проведут данный тест в Центре СПИД. Если же тест доступен в вашем СЦ, или у вас уже есть данные теста на HLA-B * 5701, то вы вполне можете рассматривать абакавир и комбинацию абакавира с ламивудином как вполне современную базу из двух НИОТ.
- тенофовир (TDF) + ламивудин (3TC);
- тенофовир (TDF) + эмтрицитабин (FTC).
Вот два варианта базы, основы терапии из двух НИОТ, которые следует рассматривать как современные, и которые реально получать сегодня в Центрах СПИД в РФ. Данные препараты в России вы можете встретить под следующими торговыми марками:
- тенофовир – Тенофовир Канон, Тенофолек, Тенофовир ВМ, Тенофовир, Тенофовир ТЛ, Вирфотен, Виреад;
- ламивудин – Ламивудин Канон, Ламивудин, Ламивудин Тева, Амиверен, Ламивудин Виал, Ламивудин-3TC, Гептавир-150, Эпивир, Виролам, Зеффикс, Эпивир ТриТиСи;
- эмтрицитабин – Эмтритаб, Эмтрицитабин;
- тенофовир + эмтрицитабин (комбинированный препарат) – Тенофовир+Эмтрицитабин ВМ, Дабловир, Доквир, Тенофовир+Эмтрицитабин, Трувада.
Третий компонент классической терапии ВИЧ-инфекции может быть из трех разных классов: ингибиторы интегразы (ИИ), ингибиторы протеазы (ИП) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ).
Три варианта из класса ННИОТ можно считать актуальными: рилпивирин, этравирин и элсульфавирин. Последний – условно, так как по данному препарату мало качественных данных. Эту молекулу приобрели у компании Roche 10 лет назад, данный препарат проходил клинические испытания в России, а качество данных испытаний в России всегда под вопросом. Не все просто и с этравирином: несмотря на то, что это довольно современный препарат, постмаркетинговые данные показали риски возникновения синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза и мультиформной эритемы, а также реакции гиперчувствительности, характеризующиеся сыпью, нарушениями конституции и иногда дисфункцией органов, включая печеночную недостаточность. Хотя риски развития таких явлений не велики, но этого было достаточно для того, чтобы исключить этравирин из руководств США и ЕС.
Данные препараты, а также их комбинации, в России вы можете встретить под следующими торговыми марками:
- рилпивирин – Эдюрант;
- этравирин – Интеленс;
- рилпивирин + тенофовир (TDF) + эмтрицитабин (3TC) – Тенрилтаб, Эвиплера (полный режим в одной таблетке).
Из класса ингибиторов протеазы (ИП) ВИЧ актуальным следует считать лишь дарунавир. Напомним, что препарат может использоваться только в сочетании с фармакокинетическим усилителем (бустером), который не считают компонентом режима терапии – он будет в классическом режиме терапии четвертым компонентом. В качестве бустера в России доступен только ритонавир. Атазанавир можно было бы рассматривать как актуальный вариант, но из-за его способности часто вызывать гипербилирубинемию, которая может приводить к небольшой желтушности, все же данный вариант следует рассматривать, только если нет иных приемлемых альтернатив. Торговые марки дарунавира и ритонавира в РФ:
- дарунавир – Дарунавир, Дарунавир-ТЛ, Кемерувир, Презиста;
- ритонавир – Ретвисет, Ритонавир-100, Ритонавир, Ринвир, Норвир.
Ингибиторы интегразы ВИЧ (ИИ) в РA представлены долутегравиром и ралтегравиром. Оба препарата весьма актуальные, их можно встретить под следующими торговыми марками:
- ралтегравир – Исентресс;
- долутегравир – Тивикай.
Итак, повторим списком все доступные в Центрах СПИД РФ режимы, что мы рассмотрели выше и сочли актуальными без оговорок:
- долутегравир + тенофовир + эмтрицитабин или ламивудин;
- ралтегравир + тенофовир + эмтрицитабин или ламивудин;
- рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин или ламивудин;
- дарунавир + ритонавир + тенофовир + эмтрицитабин или ламивудин.
Впрочем, некоторые из этих схем также подойдут не всем: режимы на базе рилпивирина не следует использовать, если базовая вирусная нагрузка на момент начала терапии данным режимом более 100000 копий РНК ВИЧ в мл.
В 2019 году мы не можем обойти вниманием двойные режимы терапии, и сегодня можно перечислить в качестве потенциально актуальных четыре подобных варианта терапии. Важно понимать, что рассматривать данные режимы сегодня нужно только под руководством опытного врача, который в курсе самых последних данных исследований в области двойных режимов и в состоянии учесть все тонкости их применения.
Режим долутегравир + ламивудин сегодня имеет наилучшую базу исследований по эффективности и безопасности. Данный режим неплохо себя показал даже у наивных пациентов, то есть без исходно подавленный вирусной нагрузки. В условиях подавленной вирусной нагрузки переход на данный режим сегодня выглядит крайне надежным.
Дарунавир + ритонавир + ламивудин также имеет неплохие перспективы. Данные исследований показали очень высокие результаты, однако, исследования данного режима пока имеют достаточно скромные объемы.
Дарунавир + ритонавир + ралтегравир (последний – только в режиме дважды в день) – данный режим имеет существенные ограничения и не годен для людей с иммунным статусом менее 200 клеток в мкл или вирусной нагрузкой более 100000 копий РНК ВИЧ в мл.
Для опытных пациентов, которые уже достигли подавления вирусной нагрузки на тройных режимах, в странах ЕС и США доступен препарат Juluca (долутегравир + рилпивирин). В российских условиях этот режим также доступен, но в виде двух таблеток.
- Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents, DHHS. October 25, 2018.
- EACS Guidelines. Version 9,1, October 2018.
Показания для начала АРВТ включают:
наличие клинической симптоматики вторичных заболеваний, которая свидетельствует о наличии иммунодефицита;
снижение количества СD4-лимфоцитов в крови;
наличие активной репликации ВИЧ, оцениваемой по уровню РНК ВИЧ в плазме крови.
Во всех существующих рекомендациях специалисты отдают приоритет клиническому критерию.
При отсутствии клинической симптоматики вторичных заболеваний основным критерием для начала АРВТ у больных хронической ВИЧ-инфекцией является количество СD4-лимфоцитов. Практически все специалисты единодушны во мнении, что при количестве СD4-лимфоцитов менее 200/мкл лечение должно быть начато незамедлительно.
Практически во всех рекомендациях специально подчеркивается, что пациент должен быть готов к началу лечения, понимать его цели и быть приверженным терапии, т. е. принимать назначенные врачом лекарственные препараты в указанной дозировке, с определенными временными интервалами, а также в соответствии с рекомендациями по приёму пищи, жидкости и других лекарственных препаратов и пищевых добавок (возможные лекарственные взаимодействия). Лечение назначают только после подписания пациентом формы добровольного информированного согласия.
Помимо наличия клинических симптомов вторичных заболеваний и снижения числа CD4-лимфоцитов менее 350/мл, критерием для назначения АРВТ является высокий уровень вирусной нагрузки (РНК ВИЧ более 100 000 копий/мл).
Особые трудности у врача возникают при решении вопроса о назначении АРВТ пациенту, у которого диагностирована острая ВИЧ-инфекция. В настоящее время нет единого мнения специалистов о целесообразности применения АРВТ в остром периоде ВИЧ-инфекции.
В соответствии с российскими рекомендациями лечение больным в остром периоде ВИЧ-инфекции показано, если у пациента обнаружено снижение числа СD4-лимфоцитов менее 1200/мл (стадии 2А и 2Б) или установлена стадия ВИЧ-инфекции 2В (острая ВИЧ-инфекция с вторичными заболеваниями) и при этом снижено количество СD4-лимфоцитов менее 350/мкл. Продолжительность антиретровирусной терапии у больных с острой ВИЧ-инфекцией, как правило, составляет от 6 до 12 месяцев.
Схемы арвт первой линии
Базовым режимом называют режим, который назначают большинству пациентов. К альтернативным режимам относят схемы АРВТ, применяемые для особых категорий пациентов из-за невозможности назначить им базовый режим вследствие противопоказаний. Под схемами АРВТ первой линии понимают схемы, назначаемые пациентам, которые ранее не получали АРВП. Под схемами второй линии подразумевают режимы АРВТ, применяемые в случае неэффективности терапевтической схемы первой линии.
В большинстве существующих рекомендаций в состав предпочтительной схемы АРВТ первой линии предлагают включать 2 препарата из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ (НИОТ) и 1 усиленный ингибитор протеазы ВИЧ (ИП) либо ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ (ННИОТ — эфавиренз или невирапин). Относительно комбинации НИОТ практически все специалисты советуют использовать комбинированные препараты, включающие 2 НИОТ. В настоящее время в арсенале врачей имеется 3 препарата, содержащих по 2 НИОТ: Комбивир (зидовудин + ламивудин), Кивекса (ламивудин + абакавир) и Трувада (тенофовир + эмтрицитабин).
К преимуществам этих комбинированных препаратов относятся приём 1 капсулы 1 раз в сутки независимо от приёма пищи и отсутствие влияния на гемопоэз. Наиболее существенным нежелательным эффектом при использовании Кивексы является развитие реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) на абакавир.
С учётом приведенных выше данных, оптимальным выбором первоначальной комбинации двух НИОТ в России является препарат Комбивир (зидовудин + ламивудин), который назначают по 1 таблетке 2 раза в день. При наличии анемии или нейтропении вместо зидовудина можно использовать препараты фосфазид или ставудин в сочетании с ламивудином.
При применении других сочетаний препаратов из группы НИОТ следует учитывать наличие лекарственных взаимодействий между препаратами:
При одновременном приёме диданозина и ставудина существенно возрастает риск развития молочнокислого ацидоза. Сочетание этих препаратов противопоказано беременным женщинам;
При наличии у пациента полинейропатии сочетание диданозина и абакавира приводит к существенному её усилению;
При сочетании тенофовира и диданозина значительно увеличивается концентрация в крови последнего, что приводит к повышению риска развития панкреатита и периферической полинейропатии. Кроме того, данная комбинация препаратов приводит к слабому иммунологическому ответу на АРВТ;
Комбинации препаратов зидовудин (или фосфазид) + ставудин и ламивудин + эмтрицитабин использовать не следует, поскольку эти препараты являются аналогами нуклеозидов тимидина и цитидина соответственно. При одновременном приёме этих препаратов эффективность лечения снижается, поскольку они конкурируют друг с другом за внутриклеточные ферменты, осуществляющие процесс фосфорилирования препаратов.
В качестве третьего препарата в схему АРВТ специалисты предлагают включать либо препарат из группы ННИОТ, либо ИП, усиленный ритонавиром. Среди препаратов из группы ННИОТ в схему АРВТ первой линии рекомендуют включать невирапин или эфавиренз, причём предпочтение отдают эфавирензу. Существенным ограничением в использовании невирапина является высокое содержание СD4-лимфоци-тов (более 250/мл у женщин и 400 — у мужчин), при котором значительно возрастает частота развития тяжёлой гепатотоксичности. Эфавиренз не рекомендуется назначать беременным женщинам и женщинам, планирующим беременность, в связи с повышенной вероятностью развития патологии плода (особенно при использовании препарата в первом триместре беременности).
Схемы АРВТ различаются по профилю безопасности, т.е. частоте и степени выраженности тех или иных нежелательных явлений. Именно этот показатель может быть определяющим при составлении терапевтической схемы для конкретного пациента. Кроме этого, учитывают также удобство приёма препаратов, наличие сопутствующих заболеваний или состояний, а также возможные лекарственные взаимодействия между АРВП и лекарственными средствами, которые принимает пациент. С точки зрения оптимального сочетания эффективности и удобства приёма определённое преимущество имеет схема АРВТ, включающая препараты тенофовир, эмтрицитабин и эфавиренз. Комбинированный препарат Атрипла содержит все эти три препарата в 1 таблетке, которую пациент принимает 1 раз в сутки вне зависимости от приёма пищи и жидкости.
В российских рекомендациях, одним из основных критериев выбора предпочтительной схемы АРВТ первой линии является стоимость режима АРВТ. При выборе базового режима АРВТ первой линии российские специалисты учитывали помимо стоимости, и эффективность, безопасность, переносимость, удобство приёма, а также присутствие этого режима в зарубежных рекомендациях. В соответствии с российскими рекомендациями предпочтительным режимом АРВТ является схема, включающая препараты Комбивир (зидовудин + ламивудин) и эфавиренз (2 НИОТ + ННИОТ). Пациенту необходимо принимать 1 таблетку утром и 2 таблетки вечером, при этом стоимость такой схемы АРВТ, в рамках Национального проекта, составляет менее 1800 долларов США в год.
А.В. Кравченко
Федеральный научно-методический центр профилактики и борьбы со СПИДом ФГУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора, г. Москва
Р Е З Ю М Е
В статье представлены современные международные и отечественные рекомендации по выбору антиретровирусной терапии у больных ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших лечения. Также приведены результаты наиболее крупных международных исследований, на основании которых препарат тенофовир включен в состав схем АРВТ первой линии. На основании высокой эффективности и безопасности схем АРВТ, содержащих препарат тенофовир, у больных ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших антиретровирусных препаратов, эти режимы терапии включены в состав предпочтительных схем АРВТ первой линии практически во всех современных рекомендациях. Оптимальным сочетанием препаратов из группы НИОТ (в том числе и в рекомендациях ВОЗ) для большинства больных ВИЧ-инфекцией является сочетание TDF и 3TC или FTC. Применение тенофовира также показано и особым категориям больных ВИЧ-инфекцией, в первую очередь, больным хроническими вирусными гепатитами, туберкулезом и имеющим нарушения жирового обмена.
Ключевые слова: ВИЧ-инфекция, антиретровирусная терапия, тенофовир
Лекарственный препарат Тенофовир дизопроксила фумарат (Tenofovir disoproxil fumarate, TDF) является нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ (НИОТ) и в 2001 г. был разрешен FDA (Департамент по контролю за качеством лекарственных препаратов и пищевых продуктов США) к применению в составе схем антиретровирусной терапии (АРВТ) для лечения больных ВИЧ-инфекцией [1]. На территории Российской Федерации TDF зарегистрирован к применению у больных ВИЧ-инфекцией 30.03.2010 г.
В последние годы практически все современные рекомендации включили TDF в состав схем АРВТ первой линии: рекомендации Всемирной организации здравоохранения (март 2010 г.), стран Евросоюза (ноябрь 2009 г.), США (декабрь 2009 г.), международного общества по изучению СПИДа-США (IAS-USA, август 2008 г.) [3,5,6,14].
Под схемами АРВТ первой линии понимают схемы, назначаемые пациентам, которые ранее не получали антиретровирусных препаратов (АРВП). Предпочтительным или базовым режимом первой линии терапии называют режим, который назначают большинству пациентов. К альтернативным режимам относят схемы АРВТ, используемые у особых категорий пациентов (в первую очередь при невозможности назначить предпочтительный режим из-за наличия противопоказаний).
Таблица 1. Рекомендации по выбору препаратов в схеме АРВТ у взрослых и подростков с ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших АРВП
| Руководство | Предпочтительный режим | Альтернативный режим | ||
| 2 НИОТ | 3-й компонент | 2 НИОТ | 3-й компонент | |
| EACS 2009 (Европ. клинич. общ-во по СПИДу) | ABC/3TC TDF/FTC | EFV, NVP или ИП/р: ATV/r, DRV/r (1 р/д), LPV/r (1 и 2 р/д), SQV/r (2 р/д) | ZDV/3TC ddI+3TC или FTC | FVP/r (1 и 2 р/д), SQV/r (1 р/д), RAL |
| IAS-USA 2008 (Межд. общ-во по СПИДу для США) | ABC/3TC TDF/FTC | EFV или ИП/р: ATV/r, DRV/r FVP/r, LPV/r, SQV/r | ZDV/3TC | NVP или ИП: ATV, FPV, NFV |
| DHHS 2009 (Департамент по здравоохр. и соц. развитию США) | TDF/FTC | EFV или ИП/р: ATV/r 1 р/д, DRV/r 1 р/д, LPV/r 1 или 2 р/д RAL | ABC/3TC ZDV/3TC, ddI+3TC или FTC* | NVP или ИП или ИП/р: ATV 1 р/д, FPV/r 1 р/д или FPV 2 р/д, SQV/r 2 р/д |
| ВОЗ, 2009 | ZDV/3TC TDF/FTC или 3ТС | EFV или NVP | d4T + 3TC | - |
| Россия, 2010 | ZDV/3TC | EFV | ФАЗТ+3TC d4T + 3TC ABC/3TC+ZDV | NVP или ИП или ИП/р: ATV; ATV/r; DRV/r LPV/r |
ABC- абакавир; d4T-ставудин; ddI-диданозин; FTC-эмтрицитабин; 3TC-ламивудин; TDF-тенофовир; ZDV-зидовудин; ФАЗТ – фосфазид; EFV-эфавиренз; NVP-невирапин; ATV-атазанавир; DRV-дарунавир; FPV-фосампренавир; LPV-лопинавир; NFV-нелфинавир; SQV-саквинавир: RAL-ралтегравир
При применении TDF в составе схемы АРВТ следует учитывать наличие лекарственных взаимодействий между препаратами:
- При сочетании TDF и ddI значительно увеличивается концентрация в крови последнего, что приводит к повышению риска развития панкреатита и периферической полинейропатии. Кроме того, данная комбинация препаратов приводит к слабому иммунологическому ответу на АРВТ (не следует сочетать TDF и ddI);
- Атазанавир (ATV/r) и лопинавир (LPV/r) повышают уровни тенофовира (нет необходимости изменять суточную дозировку препаратов);
- ТDF уменьшает уровни атазанавира в плазме крови (ATV необходимо назначать вместе со 100 мг ритонавира- ATV/r) [1].
В рекомендациях ВОЗ вместо комбинации ZDV/3TC в схемах АРВТ у беременных женщин с ВИЧ-инфекцией, которым показано назначение АРВТ, возможно использования сочетания TDF + 3TC или FTC + NVP или EFV. При этом в первом триместре беременности назначение EFV противопоказано [14].
По мнению большинства специалистов у пациентов старше 55 лет имеет место более быстрая прогрессия ВИЧ-инфекции, в связи, с чем пациентам старшего возраста рекомендуют начинать АРВТ раньше, при количестве CD4-лимфоцитов менее 500 клеток/мкл (а не менее 350 клеток/мкл). Кроме того, у людей старшего возраста существенно чаще выявляют заболевания сердечнососудистой системы, нарушения со стороны липидного и/или углеводного обмена (избыточная масса тела, сахарный диабет, метаболический синдром и др.). В наименьшей степени на метаболические процессы оказывают влияние препараты из группы ННИОТ (в первую очередь NVP, а также EFV) и НИОТ (TDF + FTC или 3TC). Поэтому оптимальной схемой АРВТ для данной категории больных будет комбинация TDF, FTC (или 3TC) и NVP (или EFV). В качестве альтернативы TDF можно использовать ZDV или ABC [3,5].
У больных ВИЧ-инфекцией и туберкулезом (ВИЧ/ТБ) необходимо учитывать наличие лекарственных взаимодействий между АРВП и препаратами из группы рифамицинов. В соответствии с рекомендациями ВОЗ при назначении лечения больным сочетанной патологией (ВИЧ/ТБ) следует учитывать, что при использовании рифампицина (RIF) в схемах противотуберкулезной терапии в качестве основной схемы АРВТ для лечения ВИЧ-инфекции у больных туберкулезом целесообразно применять - ZDV или TDF + 3TC или FTC + EFV [2,3,5,14].
Представленные в конце 2009 г. рекомендации специалистов США и Евросоюза по выбору схемы АРВТ первой линии основаны на результатах 96 недель терапии 3 наиболее крупных международных исследований эффективности и безопасности схем АРВТ у больных ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших лечения. В этих исследованиях схемы АРВТ, включавшие TDF и FTC, получало 2135 больных ВИЧ-инфекцией (таблица 2) [8,10,11].
Таблица 2. Эффективность и безопасность применения TDF/FTC в течение 96 недель лечения в составе различных схем АРВТ у больных ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших АРВТ
| Исследования | Схемы АРВТ TDF/FTC+ | РНК ВИЧ 0,05). Необходимо отметить, что комбинация TDF/FTC/NVP в наименьшей степени оказывала влияние на показатели обмена липидов.
Проведенный анализ результатов 15 клинических исследований эффективности и безопасности схем АРВТ 1 линии показал, что через 48 недель терапии нарушения лабораторных показателей липидного обмена были более выражены, если больные в составе схемы АРВТ не получали тенофовир (Рис.1) [7]. Среди больных, получавших TDF, уровни общего холестерина были выше в тех случаях, когда пациентам назначали лопинавир/ритонавир. Рисунок 1. Изменение уровня общего холестерина через 48 недель терапии в зависимости от схемы АРВТ. Помимо TDF/FTC второй рекомендуемой комбинацией препаратов из группы НИОТ является сочетание ABC/3TC [3,5,6]. Исследование HEAT – двойное слепое плацебо контролируемое исследование по сравнению эффективности схем АРВТ с приемом 1 раз в сутки [12]. 688 больных ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших терапии были рандомизированы на 2 группы. Пациенты 1 группы получали ABC/3TC (600/300 мг – Кивекса), а 2 группы – TDF/FTC (300/200 мг – Трувада). В качестве 3-го препарата все пациенты получали LPV/r (800/200 мг 1 раз в сутки – Калетра). Через 96 недель терапии у 60% и 58% больных уровень РНК ВИЧ был менее 50 копий/мл, а прирост количества CD4+лимфоцитов (по медиане) составил 250 и 247 клеток/мкл, соответственно. Обе схемы были одинаково эффективны у больных с исходно высоким уровнем РНК ВИЧ (>100000 копий/мл) или низким числом CD4+клеток (Среди НЯ, связанных с приемом TDF, выделяют головную боль, нарушение работы ЖКТ, поражение почек (довольно редкое НЯ). Повреждение проксимальных канальцев проявляется проксимальноканальцевым ацидозом, нормогликемической глюкозурией, гипофосфатемией, гипоурикемией, гипокалиемией, генерализованной аминоацидурией и протеинурией. Нефротоксичность развивается через несколько месяцев лечения, изредка в его начале. На ранних стадиях течение может быть бессимптомным, либо сопровождаться миалгиями; в большинстве случаев симптомы исчезают при прекращении приема препарата. К факторам риска относятся низкий вес тела и наличие заболевания почек на момент начала терапии. Частота развития нефротоксичных побочных эффектов крайне низкая у пациентов с исходно нормальной функцией почек. TDF не рекомендуется назначать больным с почечной недостаточностью, а также вместе с другими нефротоксичными препаратами (аминогликозидами, амфотерицином B, фоскарнетом, ганцикловиром, пентамидином, ванкомицином, цидофовиром, интерлейкином-2) или после недавнего применения этих препаратов [1]. При длительном приеме препарата возможно развитие деминерализации и снижение плотности костной ткани (большинство данных получено в экспериментах на животных). В 2010 г. были опубликованы результаты 96 недель исследования ACTG 5202: сравнение эффективности и безопасности ATV/r или EFV в комбинации с ABC/3TC или TDF/FTC в составе схем АРВТ у пациентов, ранее не получавших лечение [4]. 1857 больных ВИЧ-инфекцией было рандомизировано в соотношении 1:1:1:1на 4 группы. В открытом режиме пациенты получали ATV/r или EFV, а в двойном слепом режиме TDF/FTC или ABC/3TC. Кратность приема всех препаратов составляла 1 раз в сутки. Эффективность терапии оценивали по времени до развития вирусологической неудачи (РНК ВИЧ-1 ≥1000 копий/мл через 16 – до 24 недели или ≥200 копий/мл на/после 24 недели при повторных исследованиях). Безопасность лечения определяли по времени до возникновения НЯ. Учитывали впервые возникший симптом или лабораторное отклонение 3 или 4 степени, или, по крайней мере, на 1 степень выше, чем на исходном уровне (за исключением непрямого билирубина и КФК). Кроме того, отмечали время до появления признаков нарушения переносимости препарата. Через 96 недель АРВТ у 83,4-85,3% больных, получавших АВС/3ТС, и у 89,0-89,8% больных, леченных TDF/FTC, не было выявлено вирусологической неудачи лечения. У пациентов с исходно высокой вирусной нагрузкой (> 100000 копий/мл) при терапии ABC/3TC, по сравнению с TDF/FTC, быстрее наступает вирусологическая неудача независимо от 3 компонента терапии (ATV/r или EFV). У когорты пациентов с низкой вирусной нагрузкой не обнаружено различий между группами (АВС/3ТС и TDF/FTC) во времени до развития вирусологической неудачи как на ATV/r, так и на EFV. При развитии вирусологической неудачи лечения в группе пациентов, получавших EFV, достоверно чаще регистрировали развитие мутаций резистентности (в т.ч. и к НИОТ), по сравнению с больными, леченными ATV/r, вне зависимости от комбинации НИОТ (ABC/3TC или TDF/FTC). У больных, получавших АВС/3ТС, прирост количества CD4-лимфоцитов через 96 недель терапии составил 250 и 251 клетку/мкл (ATV/r и EFV, соответственно). В тоже время, в группе больных, леченных TDF/FTC, прирост числа CD4-лимфоцитов был равен 252 и 221 клетке/мкл (соответственно, р=0,02). При использовании в схемах АРВТ комбинации АВС/3ТС время до смены терапии было существенно короче, как на ATV/r (р=0,018), так и на EFV (р=0,005), что, вероятно, было связано с развитием РГЧ на абакавир. Если в составе схемы АРВТ больным был назначен EFV, то время до наступления побочного эффекта 3/4 степени было существенно короче при использовании ABC/3TC (р=0,03). При сравнении групп больных, получавших ABC/3TC или TDF/FTC, было обнаружено значительное увеличение уровней триглицеридов, липопротеидов низкой (ЛПНП) и высокой (ЛПВП) плотности у лиц, леченных АВС/3ТС, вне зависимости от третьего компонента схемы АРВТ (ATV/r или EFV). Менее чем у 5% больных, получавших TDF/FTC, регистрировали снижение индекса креатинина на 25% и более, причем у лиц, леченных ATV/r, эти изменения были более существенными [4]. Таблица 3. Исследование ACTG5202. Данные пациентов перед началом терапии.
Исследование ACTG5224 было частью протокола 5202 и включало 269 пациентов [9]. В исследовании оценивали изменения жировой и костной ткани в зависимости от применяемой схемы АРВТ. В начале терапии отмечали влияние всех исследуемых режимов на минеральную плотность костной ткани (МПКТ) с последующей стабилизацией после 48 недели АРВТ. Комбинация TDF/FTC приводила к большей, чем в группе пациентов, получавших комбинацию ABC/3TC, потере МПКТ бедренных костей и поясничного отдела позвоночника. Применение ATV/r приводило к большей потере МПКТ поясничного отдела позвоночника (но не бедренных костей) в сравнении с EFV. У 5,6% пациентов (из 269) наблюдали развитие 1 или более переломов, которые во всех случаях имели травматический характер. При оценке всей совокупности пациентов (исследование ACTG5202, n=1857) частоты возникновения переломов составила 4,3%, причем у 12,7% из них (10 человек) переломы были нетравматические. Не было обнаружено статистически достоверных различий между компонентами НИОТ или ННИОТ/ИП по частоте переломов (Точный тест Фишера) или времени до возникновения первого перелома (Монтель-Кокс тест) [9]. Сравнение влияния на состояние жировой ткани TDF/FTC и ABC/3TC не выявило существенных различий режимов АРВТ. При использовании обеих комбинаций НИОТ выявлено увеличение жировой ткани конечностей и туловища. Применение в составе схемы АРВТ ATV/r чаще приводило к увеличению жировой ткани в области туловища и конечностей, чем использование EFV. У 16% (95% CI 12-22 %) пациентов наблюдали развитие липоатрофии вне зависимости от используемой схемы АРВТ [9]. Таким образом, результаты международных исследований убедительно продемонстрировали высокую эффективность и безопасность схем АРВТ, содержащих препарат тенофовир, у больных ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших антиретровирусных препаратов. Тенофовир включен в состав предпочтительных схем АРВТ первой линии практически во всех современных рекомендациях по назначению антиретровирусной терапии. Оптимальным сочетанием препаратов из группы НИОТ (в том числе и в рекомендациях ВОЗ) для большинства больных ВИЧ-инфекцией является сочетание TDF и 3TC или FTC. Применение тенофовира также показано и особым категориям больных ВИЧ-инфекцией, в первую очередь, больным хроническими вирусными гепатитами, туберкулезом и имеющим нарушения жирового обмена. Читайте также:
 Пожалуйста, не занимайтесь самолечением!При симпотмах заболевания - обратитесь к врачу.
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||