Хеликобактер и реактивный артрит

М.А. КУНСТ 1 , С.П. ЯКУПОВА 1 , О.Д. ЗИНКЕВИЧ 2 , Р.З. АБДРАКИПОВ 3 , М.А. АФАНАСЬЕВА 3 , Е.В. СУХОРУКОВА 3

1 Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань ул. Бутлерова, д. 49

2 Казанская государственная медицинская академия, 420012, г. Казань ул. Бутлерова, д. 36

3 Республиканская клиническая больница МЗ РТ, 420064, г. Казань, ул. Оренбургский Тракт, д. 138

Кунст Mихаил Александрович — аспирант кафедры госпитальной терапии, тел. (843) 298-37-70, e-mail: [email protected] 1

Якупова Светлана Петровна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры госпитальной терапии, тел. +7-917-869-30-18, e-mail: [email protected] 1

Зинкевич Олег Данилович — кандидат биологических наук, и.о. заведующего центральной научно-исследовательской лабораторией, тел. +7-927-407-64-54, e-mail: [email protected] 2
Абдракипов Рифкат Зявдатович — заведующий ревматологическим отделением, тел. +7-965-607-97-70 e-mail: [email protected] 3

Афанасьева Марианна Анатольевна — врач-ревматолог, тел. +7-917-273-12-94, e-mail: [email protected] 3

Сухорукова Елена Васильевна — врач-ревматолог, тел. +7-917-270-85-24, e-mail: [email protected] 3

Для целого ряда ревматических заболеваний показана пусковая роль микробной инфекции. Имеются данные о роли при ревматоидном артрите (РА) бессимптомной инфекции мочевыводящих путей, вызванной Proteus, а при анкилозирующем спондилоартрите и болезни Крона — субклинических инфекций кишечника, вызванных Klebsiella. Молекулярная мимикрия рассматривается как основной механизм, который приводит к развитию этих заболеваний.

Ключевые слова: ревматоидный артрит, кишечная проницаемость, бактериальная мимикрия.

M.A. KUNST 1 , S.P. YAKUPOVA 1 , O.D. ZINKEVICH 2 , R.Z. ABDRAKIPOV 3 , M.A. AFANASYEVA 3 , E.V. SUKHORUKOVA 3

1 Kazan State Medical University, 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012

2 Kazan State Medical Academy, 11 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012

3 Republican Clinical Hospital of the Ministry of Healthcare of the Republic of Tatarstan, 138 Orenburgskiy Trakt, Kazan, Russian Federation, 420064

Kunst M.A. — postgraduate student of Hospital Therapy Department, tel. (843) 298-37-70, [email protected] 1

Yakupova S.P. — PhD (Medicine), Associate Professor of the Department of Hospital Therapy, tel. +7-917-869-30-18, e-mail: [email protected] 1

Zinkevich O.D. — PhD (Biology), Deputy Head of the Central Research Laboratory, tel. +7-927-407-64-54, e-mail: [email protected] 2

Abdrakipov R.Z. — Head of the Rheumatology Department, tel. +7-965-607-97-70 e-mail: [email protected] 3

Afanasieva M.A. — rheumatologist, tel. +7-917-273-12-94, e-mail: [email protected] 3

Sukhorukova E.V. — rheumatologist, tel. +7-917-270-85-24, e-mail: [email protected] 3

It is known that microbial infection plays a trigger role in a number of rheumatic diseases. There are findings about the role of urinary tract asymptomatic infection caused by Proteus in RA development, aa well as the role of subclinical bowel infections caused by Klebsiella in ankylosing spondylitis and Crohn’s disease. Molecular mimicry is considered the basic mechanism of these diseases development. Nowadays there are non-invasive methods of intestinal permeability assessment (нет в русском варианте — ЕН).

Key words: rheumatoid arthritis, intestinal permeability, bacterial mimicry.

Ревматоидный артрит (РА) — гетерогенное заболевание, в основе патогенеза которого лежит сложное плохо изученное сочетание генетически детерминированных и приобретенных дефектов нормальных регуляторных механизмов, ограничивающих патологическую активацию иммунной системы в ответ на потенциально патогенные и нередко физиологические стимулы. Частота РА среди взрослого населения, как в России, так и во всем мире, составляет в среднем 0,6-1,3% (у женщин 65 лет — около 5%). Соотношение женщин к мужчинам 2-3 : 1. Страдают все возрастные группы, включая детей и лиц пожилого возраста. Пик начала заболеваемости — 30-55 лет. По официальной статистике, в России в 2012 г. было зарегистрировано более 281 000 больных РА [1].

Отличительной особенностью РА является прогрессирование суставных изменений с развитием стойкой деформации суставов и нарушение их функции. Течение заболевания отличается большой вариабельностью, у некоторых больных они протекает очень длительно, деформации развиваются медленно; у части больных прогрессирование происходит катастрофически быстро, приводя к стойкой инвалидности. В связи с этим выявление патогенетических механизмов, которые способствуют неблагоприятному течению и плохому ответу на терапию ревматоидного артрита, а также поиск новых биомаркеров РА, обладающих диагностической точностью и прогностичностью, — важная задача современной ревматологии [2].

По мнению некоторых ученых, в развитии аутоиммунных заболеваний фундаментальную роль, кроме генетических, имеют и экологические факторы в виде микробных инфекций. Для целого ряда ревматических заболеваний показана пусковая роль микробной инфекции: ревматизм, реактивный артрит. При ревматоидном артрите, анкилозирующем спондилоартрите и болезни Крона, как правило, не хватает такой явной ассоциации с микробной инфекцией. Но имеются данные о роли при РА бессимптомной инфекции мочевыводящих путей, вызванной Proteus; а при анкилозирующем спондилоартрите и болезни Крона — субклинических инфекций кишечника, вызванных Klebsiella.

Молекулярная мимикрия рассматривается как основной механизм, который приводит к развитию этих заболеваний. У генетически предрасположенных лиц причинный микроб может инициировать заболевание, с последующей выработкой антимикробных и перекрестных аутоантител, которые связываются с антигенами и повреждают ткани путем активации системы комплемента и выработки воспалительными клетками цитотоксических продуктов [3].

В настоящее время сформировалось представление о так называемой транслокации бактерий и их антигенов из кишечного просвета. Ее определяют как миграцию живых бактерий микроорганизмов в мезентериальные лимфоузлы и другие отдаленные от кишечника системы и органы. Однако в последние годы говорят о транслокации не только живых бактерий, но и отдельных молекул микроорганизмов, а также продуктов их жизнедеятельности.

Слой слизи в толстой кишке, приблизительно 800 мкм, состоит из внутреннего плотно присоединенного слоя приблизительно 100 мкм и внешнего, более рыхлого, — приблизительно 700 мкм. Таким образом, бактерии, проживающие в ободочной и толстой кишке, должны пересечь приблизительно 1000 бактериальных длин клетки толстой вязкой слизи, содержащей высокую концентрацию антимикробных пептидов, чтобы вступить в контакт с эпителиальной клеточной поверхностью.

Главный макромолекулярный компонент кишечной слизи — гликопротеин муцин, он на 70% состоит из углеводов, которые прежде всего ответственны за вязкие свойства муцина. Одна из ключевых функций муцина — сохранение высокой концентрации антимикробных молекул в среде близко к эпителию. Задержание поликатионных дефензинов в слизи усиливается электростатическим взаимодействием с полианионными молекулами муцина (сульфатированные и сиалированные олигосахариды муцина отрицательно заряжены) [4].

Межклеточная проницаемость связана с транспортом в месте между эпителиальными клетками, которые связаны межклеточными контактами: плотными контактами, промежуточными и десмосомами.

Плотные и промежуточные контакты связаны с цитоскелетом. Они очень динамичны, и их проницаемость может измениться в ответ и на внешние, и на внутриклеточные стимулы. В регуляцию функции этих контактов вовлечены многие сигнальные молекулы. Бактерии могут также транслоцироваться через кишечный эпителий, используя трансцелюллярный путь и вовлекая эндоцитоз [5].

Кишечный эпителий действует как селективно проницаемый барьер, который дает проникать питательным веществам, электролитам и воде, и поддерживает эффективную защиту против токсинов, антигенов и флоры кишечника. Но ряд микроорганизмов могут изменять эту проницаемость.

Экспонирование Clostridium difficile к клеткам эукариот приводило к деполимеризации актина, появлению его растворимых фрагментов и увеличению межклеточной проницаемости. Это происходило благодаря действию токсинов А и В, которые вызывают гликозилирование белков, используя УДФ — глюкозу. Клостридии также могут напрямую разрушать белки плотных соединений.

Энтеропатогенная Escherichia coli имеет огромный биологический арсенал, в результате действия которого происходит разрушение клеточных барьеров, причем через фосфорилирование/дефосфорилирование ключевых белков плотных контактов. Известно, что фосфорилирование окклудина поддерживает интактность комплекса белков плотных контактов и межклеточную барьерную функцию. Дефосфорилирование приводит к его реорганизации.

Bacteroides fragilis, Vibrio cholera разрушают белки плотных контактов и увеличивают кишечную проницаемость цинк-зависимыми протеиназами, мишенями которых являются фибриноген, желатин, актин, а также экстраклеточный домен кадгерина. Экспонирование клеток с этими микроорганизмами в течение часа приводило к высвобождению 28 и 33 kDa фрагментов из интактной 120 kDa молекулы кадгерина.

Хеликобактер пилори также вызывает увеличение проницаемости, изменяя локализацию белков, связанных с плотными контактами эпителиальных клеток желудка. Часто встречаются оба пути проникновения микроорганизмов: у больных с язвенным колитом и заболеванием Крона повышенная проницаемость связана как с трансцитозом бактерий, так и с изменениями межклеточных контактов. Более того, существует механизм определенного синергизма между микроорганизмами. Так, было показано, что Campylobacter усиливает транслокацию неинвазивных кишечных бактерий мышей в отсутствие измененной проницаемости кишечника. Этот процесс трансцеллюлярной транслокации может разрушить плотные контакты энтероцитов, однако этот эффект обычно наблюдается после длительной инкубации (>24 ч.). Существующие же результаты указывают, что он быстро вызывает транслокацию неинвазивных E. coli через неповрежденный кишечный эпителий трансцеллюлярным путем (

Полный текст:

Helicobacter pylori – самая распространенная инфекция человека. H. pylori известен как причина хронического гастрита и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Однако взаимодействие H. pylori и макроорганизма не ограничивается лишь слизистой оболочкой желудка – механизмы, определяющие адаптацию этой бактерии к условиям жизни в человеческом организме, могут вызывать системные нарушения иммунного равновесия, провоцируя развитие разнообразных аутоиммунных реакций. В статье рассмотрены исследования, демонстрирующие возможную роль H. pylori в качестве пускового или отягощающего фактора при ревматических заболеваниях, таких как ревматоидный артрит (РА), а также синдром и болезнь Шёгрена, системная красная волчанка и прогрессирующий системный склероз. Взаимосвязь между H. pylori и развитием аутоимунных заболеваний подтверждается большей частотой более агрессивных штаммов этого микроорганизма при ревматических заболеваниях. Имеются также клинические исследования, которые показывают позитивное влияние эрадикации H. pylori на активность РА.

1. Насонов ЕЛ. Почему необходима ранняя диагностика и лечение ревматоидного артрита? Русский Медицинский Журнал. 2002;10(22):1009-12. [Nasonov EL. Why the early diagnosis and treatment of rheumatoid arthritis is necessary? Russkii Meditsinskii Zhurnal. 2002;10(22):1009-12. (In Russ.)].

2. Насонов ЕЛ, Каратеев ДЕ, Сатыбалдыев АМ и др. Ревматоидный артрит в Российской Федерации по данным Российского регистра больных артритом (сообщение 1). Научно-практическая ревматология. 2015;53(5):472-84. [Nasonov EL, Karateev DE, Satybaldyev AM, et al. rheumatoid arthritis in the Russian Federation according to Russian arthritis registry data (communication I). Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2015;53(5):472-84. (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2015-472-484

3. Фоломеева ОМ, Насонов ЕЛ, Андрианова ИА и др. Ревматоидный артрит в ревматологической практике России: тяжесть заболевания в российской популяции больных. Одномоментное эпидемиологическое исследование. Научно-практическая ревматология. 2010;48(1):50-60. [Folomeeva OM, Nasonov EL, Andrianova IA, et al. Rheumatoid arthritis in rheumatological care of Russia: the severity of the disease in a russian patient population: a cross-sectional epidemiological study (RAISER). Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2010;48(1):50-60. (In Russ.)]. doi: 10.14412/ 1995-4484-2010-1406

4. Балабанова РМ, Эрдес ШФ. Динамика распространенности ревматических заболеваний, входящих в ХIII класс МКБ-10, в популяции взрослого населения Российской Федерации за 2000–2010 гг. Научно-практическая ревматология. 2012;50(3):10–2. [Balabanova RM, Erdes ShF. Trends in the prevalence of rheumatic diseases in ICD-10 in the adult population of the Russian Federation over 2000-2010. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2012;50(3):10–2. (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2012-702

5. Marshall BJ, Warren JR. Unidentified curved bacilli in the stomach of patients with gastritis and peptic ulceration. Lancet. 1984 Jun 16;1(8390):1311-5.

6. Smyk DS, Koutsoumpas AL, Mytilinaiou MG, et al. Helicobacter pylori and autoimmune disease: cause or bystander. World J Gastroenterol. 2014 Jan 21;20(3):613-29. doi: 10.3748/wjg.v20.i3.613.

7. Kusters JG, van Vliet AH, Kuipers EJ. Pathogenesis of Helicobacter pylori Infection. Clin Microbiol Rev. 2006 Jul;19(3):449-90. doi:10.1128/CMR.00054-05.

8. Goodwin CS, Armstrong JA. Microbiological aspects of Helicobacter pylori (Campylobacter pylori). Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1990 Jan;9(1):1-13.

9. Sato F, Saito N, Konishi K, et al. Ultrastructural observation of Helicobacter pylori in glucose-supplemented culture media. J Med Microbiol. 2003 Aug;52 (Pt 8):675-9.

10. Dworkin J. Form equals function? Bacterial shape and its consequences for pathogenesis. Mol Microbiol. 2010 Nov; 78(4):792-5.

11. Chaput C, Ecobichon C, Pouradier N, et al. Role of the N-Acetylmuramoyl-lAlanyl Amidase, AmiA, of Helicobacter pylori in Peptidoglycan Metabolism, Daughter Cell Separation, and Virulence. Microb Drug Resist. 2016 Sep;22(6):477-86. doi: 10.1089/mdr.2016.0070. Epub 2016 Jul 22.

12. Маев ИВ, Самсонов АА, Андреев ДН, Гречушников ВБ. Клиническое значение инфекции Helicobacter pylori. Клиниче- ская медицина. 2013;91(8):4-13. [Maev IV, Samsonov AA, Andreev DN, Grechushnikov VB. Clinical significance of Helicobacter pylori infection. Klinicheskaya meditsina. 2013;91(8):4-13. (In Russ.)].

13. Eusebi LH, Zagari RM, Bazzoli F. Epidemiology of Helicobacter pylori infection. Helicobacter. 2014 Sep;19 Suppl 1:1-5. doi: 10.1111/hel.12165.

14. Khalifa MM, Sharaf RR, Aziz RK. Helicobacter pylori: a poor man's gut pathogen? Gut Pathog. 2010 Mar 31;2(1):2. doi: 10.1186/1757-4749-2-2.

15. Mana F, Vandebosch S, Miendje Deyi V, et al. Prevalence of and risk factors for H. pylori infection in healthy children and young adults in Belgium anno 2010/ 2011. Acta Gastroenterol Belg. 2013 Dec; 76(4):381-5.

16. Hollander WJ, Holster IL, Hoed CM, et al. Ethnicity is a strong predictor for Helicobacter pylori infection in young women in a multi-ethnic European city. J Gastroenterol Hepatol. 2013 Nov;28(11): 1705-11. doi: 10.1111/jgh.12315.

17. Benajah DA, Lahbabi M, Alaoui S, et al. Prevalence of Helicobacter pylori and its recurrence after successful eradication in a developing nation (Morocco). Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2013 Nov;37(5): 519-26. doi: 10.1016/j.clinre.2013.02.003. Epub 2013 Apr 6.

18. Hanafi MI, Mohamed AM. Helicobacter pylori infection: seroprevalence and predictors among healthy individuals in Al Madinah, Saudi Arabia. J Egypt Public Health Assoc. 2013 Apr;88(1):40-5. doi: 10.1097/01. EPX.0000427043.99834.a4.

19. Ozaydin N, Turkyilmaz SA, Cali S. Prevalence and risk factors of Helicobacter pylori in Turkey: a nationally-representative, cross-sectional, screening with the 13C-Urea breath test. BMC Public Health. 2013 Dec 21;13:1215. doi: 10.1186/1471-2458-13-1215.

20. Sierra MS, Hastings EV, Fagan-Garcia K, et al. Epidemiology, transmission and public health implications of Helicobacter pylori infection in Western countries. Helicobacter pylori: a worldwide perspective. 2014: 25-79. doi: 10.2174/9781608057375114010006

21. Yokota S, Konno M, Fujiwara S, et al. Intrafamilial, preferentially mother-to-child and intraspousal, Helicobacter pylori infection in Japan determined by mutilocus sequence typing and random amplified polymorphic DNA fingerprinting. Helicobacter. 2015 Oct;20(5):334-42. doi: 10.1111/hel. 12217. Epub 2015 Feb 9.

22. Roesler BM, Rabelo-Goncalves EM, Zeitune JM. Virulence Factors of Helicobacter Pylori: A Review. Clin Med Insights Gastroenterol. 2014 Mar 27;7:9-17. doi: 10.4137/CGast.S13760. eCollection 2014.

23. Montecucco C, Rapuolli R. Living dangerously: how Helicobacter pylori survives in the human stomach. Nat Rev Mol Cell Biol. 2001 Jun;2(6):457-66.

24. Schoep TD, Fulurija A, Good F, et al. Surface properties of Helicobacter pylori urease complex are essential for persistence. PLoS One. 2010 Nov 29;5(11):e15042. doi: 10.1371/journal.pone.0015042.

25. Schreiber S, Konradt M, Groll C, et al. The spatial orientation of Helicobacter pylori in the gastric mucus. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Apr 6;101(14):5024-9. Epub 2004 Mar 25.

26. Smolka AJ, Backert S. How Helicobacter pylori infection controls gastric acid secretion. J Gastroenterol. 2012 Jun;47(6):609-18. doi: 10.1007/s00535-012-0592-1. Epub 2012 May 8.

27. Cadamuro AC, Rossi AF, Maniezzo NM, Silva AE. Helicobacter pylori infection: host immune response, implications on gene expression and microRNAs. World J Gastroenterol. 2014 Feb 14;20(6):1424-37. doi: 10.3748/wjg.v20.i6.1424.

28. Lee MS, Kim YJ. Signaling pathways downstream of pattern-recognition receptors and their cross talk. Annu Rev Biochem. 2007;76:447-80.

29. Wang G, Ge Z, Rasko DA, Taylor DE. Lewis antigens in Helicobacter pylori: biosynthesis and phase variation. Mol Microbiol. 2000 Jun;36(6):1187-96.

30. Andersen-Nissen E, Smith KD, Strobe KL, et al. Evasion of toll-like receptor 5 by flagellated bacteria. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Jun 28;102(26):9247-52. Epub 2005 Jun 13.

31. Telford JL, Covacci A, Rappuoli R. Immunobiology of Helicobacter pylori infection. Curr Opin Immunol. 1997 Aug; 9(4):498-503.

32. Satin B, Del Giudice G, Della Bianca V, et al. The neutrophil-activating protein (HP-NAP) of Helicobacter pylori is a protective antigen and a major virulence factor. J Exp Med. 2000 May 1;191(9):1467-76.

33. Schwartz JT, Allen LA. Role of urease in megasome formation and Helicobacter pylori survival in macrophages. J Leukoc Biol. 2006 Jun;79(6):1214-25. Epub 2006 Mar 16.

34. Dubois A, Boren T. Helicobacter pylori is invasive and it may be a facultative intracellular organism. Cell Microbiol. 2007 May;9(5):1108-16. Epub 2007 Mar 26. doi:10.1111/j.1462-5822.2007.00921.x.

35. O’Keeffe J, Moran AP. Conventional, regulatory, and unconventional T cells in the immunologic response to Helicobacter pylori. Helicobacter. 2008 Feb;13(1):1-19. doi: 10.1111/j.1523-5378.2008.00559.x.

36. Kä bisch R, Mejias-Luque R, Gerhard M. Involvement of Toll-like receptors on Helicobacter pylori-induced immunity. PLoS One. 2014 Aug 25;9(8):e104804. doi: 10.1371/ journal.pone.0104804. eCollection 2014.

37. Showji Y, Nozawa R, Sato K, Suzuki H. Seroprevalence of Helicobacter pylori infection in patients with connectivetissue diseases. Microbiol Immunol. 1996; 40(7):499-503.

38. Aragona P, Magazzu G, Macchia G, et al. Presence of antibodies against Helicobacter pylori and its heat-shock protein 60 in the serum of patients with Sjö gren's syndrome. J Rheumatol. 1999 Jun;26(6):1306-11.

39. Sorrentino D, Faller G, DeVita S, et al. Helicobacter pylori associated antigastric autoantibodies: role in Sjö gren's syndrome gastritis. Helicobacter. 2004 Feb;9(1):46-53.

40. Thieblemont C, Bertoni F, Copie-Bergman C, et al. Chronic inflammation and extra-nodal marginal-zone lymphomas of MALT-type. Semin Cancer Biol. 2014 Feb;24:33-42. doi: 10.1016/j.semcancer.2013.11.005. Epub 2013 Dec 9.

41. Theander E, Nilsson I, Manthorpe R, et al. Seroprevalence of Helicobacter pylori in primary Sjö gren's syndrome. Clin Exp Rheumatol. 2001 Nov-Dec;19(6):633-8.

42. Francis L, Perl A. Infection in systemic lupus erythematosus: friend or foe? Int J Clin Rheumtol. 2010 Feb 1;5(1):59-74.

43. Magen E, Delgado JS. Helicobacter pylori and skin autoimmune diseases. World J Gastroenterol. 2014 Feb 14;20(6):1510-6. doi: 10.3748/wjg.v20.i6.1510.

44. Sawalha AH, Schmid WR, Binder SR, et al. Association between systemic lupus erythematosus and Helicobacter pylori seronegativity. J Rheumatol. 2004 Aug;31(8):1546-50.

45. Hamamdzic D, Kasman LM, LeRoy EC. The role of infectious agents in the pathogenesis of systemic sclerosis. Curr Opin Rheumatol. 2002 Nov;14(6):694-8.

46. Yazawa N, Fujimoto M, Kikuchi K, et al. High seroprevalence of Helicobacter pylori infection in patients with systemic sclerosis: association with esophageal involvement. J Rheumatol. 1998 Apr;25(4):650-3.

47. Danese S, Zoli A, Cremonini F, Gasbarrini A. High prevalence of Helicobacter pylori type I virulent strains in patients with systemic sclerosis. J Rheumatol. 2000 Jun;27(6):1568-9.

48. Radic M, Kaliterna DM, Bonacin D, et al. Is Helicobacter pylori infection a risk factor for disease severity in systemic sclerosis? Rheumatol Int. 2013 Nov;33(11):2943-8. doi: 10.1007/s00296-012-2585-z. Epub 2012 Dec 6.

49. Yamaguchi K, Iwakiri R, Hara M, et al. Reflux esophagitis and Helicobacter pylori infection in patients with scleroderma. Intern Med. 2008;47(18):1555-9. Epub 2008 Sep 16.

50. Gasbarrini A, Massari I, Serricchio M, et al. Helicobacter pylori eradication ameliorates primary Raynaud’s phenomenon. Dig Dis Sci. 1998 Aug;43(8):1641-5.

51. Savarino V, Sulli A, Zentilin P, et al. No evidence of an association between Helicobacter pylori infection and Raynaud phenomenon. Scand J Gastroenterol. 2000 Dec;35(12):1251-4.

Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.

Реактивный артрит, возникающий после воздействия определенной желудочно-кишечной и мочеполовой инфекции. Классическую триаду постинфекционного артрита, не гонококкового уретрита и конъюнктивита описывают часто, однако наблюдается она в незначительном количестве случаев и не требует установления диагноза.

Реактивный артрит принадлежит к семейным спондилоартропатиям, которые имеют схожие клинические, радиографические и лабораторные характеристики, включая воспаление позвоночника и связь с HLA-антигеном В 27. К этой группе заболеваний относят псориатический артрит, анкилозирующий спондилоартрит, артрит, связанный с воспалением кишечника, и не дифференцированной спондилоартропатией.

Бактерии, связанные с реактивным артритом (ReA), как правило, являются причиной венерического заболевания и инфекционной дизентерии. Это грамнегативные организмы с липополисахаридным компонентом в пределах их клеточной стенки; и бактерии, и бактериальные компоненты были выявлены в синовиальной ткани.

Наиболее распространенными бактериальными видами являются виды Chlamydia, Salmonella, Campylobacter, Shigella и Yersinia, хотя реактивный артрит описан после многих других бактериальных инфекций. Виды Chlamydia традиционно считают наиболее распространенными видами, вызывающими реактивный артрит.

Как C. trachomatis, так и C. pneumoniae, являются известными триггерами. Однако C. trachomatis является более частым возбудителем инфекции. В одном исследовании C. trachomatis была обнаружена у 50% пациентов с урогенитальными инфекциями, у которых развился реактивный артрит. Обсервационное исследование предполагает, что хламидии также являются обычным этиологическим возбудителем не дифференцированного спондилоартрита. Поэтому, можно говорить о том, что настоящее влияние хламидий как этиологических возбудителей инфекционного артрита не было должным образом распознано.

Campylobacter jejuni вероятно является самой распространенной причиной развития реактивного артрита после дизентерии в США. Уровень атак реактивного артрита, вызванного Campylobacter, отличается в разных исследованиях и колеблется в пределах 1–7%. Генотип HLA-B27 не был заявлен как способствующий риску возникновения реактивного артрита после инфекции, вызванной Campylobacter.

Salmonella enteritidis является одной из наиболее частых кишечных инфекций в США, приблизительно у 6–30% пациентов с острой инфекцией, вызванной Salmonella, развивается реактивный артрит.

Бактериальные антигены Salmonella были выявлены в синовиальной жидкости пациентов с реактивным артритом, вызванным Salmonella. Бактериальная ДНК микроорганизмов Shigella может быть обнаружена в синовиальной ткани пациентов с реактивным артритом. Исследование, выполненное в Финляндии в 2005 году показало, что общая частота развития заболевания составила 7%. Данные о 2-х вспышках инфекции, вызванной Yersinia, возникших в 1998 году, показали, что у 12% инфицированных людей в дальнейшем развился реактивный артрит; в ходе недавнего исследования с участием 37 взрослых было выявлено, что фактический показатель заболеваемости может быть выше (22%). Бактериальные антигены Yersinia были выявлены в синовиальной ткани, и в одном исследовании предположили, что такие синовиальные бактерии могут быть метаболически активными.

В синовиальной ткани пациентов с реактивным артритом были выявлены разные бактериальные ДНК известных инфекционных возбудителей. Бактериальные нуклеиновые кислоты были выявлены у людей с соответствующим поражением методом ПЦР. Рибосомальные РНК, как Chlamydia trachomatis, так и C. pneumoniae, были выявлены в синовиальной ткани пациентов с реактивным артритом, вызванным хламидиями; благодаря этому было доказано наличие этих микроорганизмов в суставах.

Кроме того, ДНК энтеробактерий были выявлены в синовиальной ткани пациентов с пост-дизентерийным реактивным артритом. Хотя постоянно присутствующие синовиальные патогены были зафиксированы как в случаях пост-хламидийного реактивного артрита, так и реактивного артрита, который развился после перенесенной кишечной инфекции, истинная связь между ними остается непонятной.

Однако данные, полученные в ходе исследования мышей с реактивным артритом, показали, что у мышей, чувствительных к SKG, развиваются периферический синовит, сакроилеит, спондилит, энтерит и псориазная сыпь через 5 недель после возникновения вагинальной инфекции, вызванной C. muridarum. Именно хламидиоз вызвал реактивный артрит, связанный с ФНО-альфа, зависящий от активной инфекции. Тяжесть реактивного артрита коррелирует с бактериальной составляющей и сниженным уровнем бактериального клиренса.

Продукты бактериального распада находят в синовиальной ткани пациентов с реактивным артритом, который развился после перенесенной кишечной инфекции; однако, хламидии, которые находятся в синовиальной ткани, постоянно существуют в метаболически активном состоянии. Хотя эта хламидийная инфекция является хронической, бактерии пребывают в аберрантном состоянии, поэтому такие внутриклеточные организмы не могут определяться.

В синовиальной ткани пациентов с реактивным артритом не были выявлены персистирующие активные микроорганизмы, которые остались после кишечной инфекции, за исключением, возможно, микроорганизмов Yersinia. В хронической стадии происходит смена экспрессии гена. Экспрессия гена наружной мембраны (omp 1), используемого в делении клеток, снижается в отношении персистирующих организмов Chlamydia по сравнению с бактериями в продуктивной стадии. Дальнейшие результаты стимуляции синтеза белков теплового шока (HSP)-60 C. trachomatis и C. pneumoniae важны для поддержания персистирующего состояния.

Также было показано, что у пациентов с реактивным артритом наблюдается пониженная бактерицидная активность моноцитов после воздействия Chlamydia. Виды Chlamydia имеют несколько способов уклонения от иммунного ответа хозяина. Было выявлено, что антиген HLA-B27 класса 1 гистосовместимости играет важную роль в патофизиологии спондилоартропатии. В соответствии с эпидемиологическими исследованиями реактивного артрита, его распространенность чаще всего колеблется в пределах от 30% до 50%.

Точная генетическая роль HLA-B27 не выяснена до конца, однако, его определение не обязательно для постановки диагноза. Было описано несколько возможных патогенных механизмов. Они включают молекулярную мимикрию, представляя артритогенный бактериальный материал для Т-клеток, вызывая аутоиммунные реакции, стимулируя бактерии к изменению собственной толерантности к B27 антигену ,и изменяя защитную реакцию организма хозяина в связи с повышенной инвазией микробов в кишечник и облегчая персистенцию Chlamydia.

Специфического теста для диагностики реактивного артрита (ReA) не существует. Однако, существует целый ряд тестов для подтверждения подозрения в отношении данного заболевания у людей с клиническими симптомами, указывающими на воспалительный артрит, возникший после перенесенного венерического заболевания или дизентерии.

Ревматические пробы острой фазы, такие как СОЭ (оседание эритроцитов) или С- реактивный белок (СРБ), часто повышены, но имеют тенденцию возвращаться к норме, если заболевание становится хроническим. Тесты на ревматоидный фактор, в случае ревматоидного артрита, и антинуклеарные антитела, которые выявляют при многих аутоиммунных состояниях, как правило, отрицательные. Хотя распространенность HLA-B27 в предыдущих исследованиях колебалась в пределах от 0% до 80%, в большинстве исследований реактивного артрита сообщали о распространенности HLA-B27 в пределах от 30% до 50%.

Ген не является специфическим или необходимым для диагностики реактивного артрита, но его присутствие в клиническом контексте улучшает точность диагноза.

Идентификация обычных возбудителей, вызывающих инфекцию, помогает установить диагноз. Бактериологическое исследование выделений из мочеполового канала и посев кала помогают в диагностике на этапе появления инфекции, однако результаты таких бактериологических исследований обычно отрицательные после начала артрита. Тем не менее, эти исследования легко выполнять и они должны проводиться после начала артрита.

Обычные бактериологические исследования синовиальной жидкости должны проводиться для исключения гонореи или других инфекционных процессов. Анализ кристаллов синовиальной жидкости также необходимо выполнять для исключения подагры или другого вида кристаллиндуцированного артрита.

ПЦР анализ бактериальных компонентов синовиальной ткани или жидкости полезен для подтверждения диагноза, но не практичен. При развитии артрита необходимо провести ПЦР анализ мочи, однако, результат также часто отрицательный на этой стадии.

Тесты амплификации нуклеиновых кислот показаны мужчинам или женщинам с бессимптомным течением заболевания, у которых подозревают реактивный артрит, приобретенный в результате полового акта.

Существует возможность проведения серологических исследований известных патогенных бактериальных возбудителей, однако, трудно доказать причинно-следственную связь; поэтому эти исследования, как правило, не рекомендуют.

Рентгенологическое исследование осевого скелета должно проводиться пациентам с подозрением на хронический реактивный артрит. При рентгенографии периферических суставов можно увидеть некоторые признаки реактивного артрита, они являются менее специфичными для этого заболевания.

На ранней стадии заболевания не существует специфических рентгенологических признаков, за исключением отека мягких тканей. При хронической форме заболевания сужение суставной щели и эрозии могут наблюдаться в небольших суставах рук и ног. Обычная рентгенограмма осевого скелета показывает асимметричный сакроилеит у трети пациентов с хроническим реактивным артритом.

В случае развития хронического артрита может проявляться энтезит в форме мягкого надкостного остеогенеза в области сухожилий и в месте прикрепления связок. Как правило, наблюдают окостенения в области ахиллова сухожилия и большие шпоры на пятках. Не маргинальные синдесмофиты можно наблюдать в области поясницы и в грудном отделе позвоночника, как результат хронического энтезита параспинальных связок.

МРТ может быть более чувствительным при выявлении раннего сакроилеита, но контрольные исследования не проводились. МРТ-исследование крестцово-подвздошных суставов может быть полезным, в частности, для пациентов с подозрением на реактивный артрит, который сопровождается болью в пояснице или ягодицах. В ходе МРТ могут быть обнаружены не только эрозивные изменения или анкилоз крестцово-подвздошных суставов, но также изменения в костном мозге вокруг крестцово- подвздошных суставов, что указывает на активную форму сакроилеита.

Как и при лечении синдромов воспалительного артрита, лечение направлено на симптоматическое облегчение и предупреждение или угнетение дальнейшего поражения суставов. Традиционные средства лечения включают нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), кортикостероиды и противоревматические препараты (DMARD).

НПВП часто используют в качестве терапии первой линии. Доказано, что нет таких НПВП, действие которых лучше, чем других. Кажется, что НПВП имеют умеренный эффект в лечении клинических симптомов как аксиальной, так и периферической артралгии. Однако, ни в одном из перспективных исследований не была проанализирована их эффективность в лечении реактивного артрита. Несмотря на это, большой клинический опыт показывает, что они эффективны. Их назначают на раннем этапе заболевания для улучшения функционального состояния суставов. Согласно мнению экспертов, в первую очередь следуют применять индометацин или напроксен. Применение НПВП ограничивается их токсическим действием на почки и печень, сопровождающимся осложнениями в виде желудочно-кишечного кровотечения.

В отличие от НПВП кортикостероиды имеют ограниченное действие на аксиальные симптомы и являются более эффективными в лечении реактивного артрита периферических суставов. Кортикостероиды можно назначать в том случае, если пациенты не отвечают на лечение НПВП или на этапе обострения заболевания. Внутрисуставные инъекции при моноартикулярной и олигоартикулярной форме заболевания могут обеспечить кратковременное облегчение, но в случае полиартрита может понадобиться применение системных кортикостероидов. Системные кортикостероиды могут быть эффективными для лечения проявлений со стороны глаз, таких как ирит. Кортикостероиды местного действия могут применяться для лечения поражений кожи, таких как кольцевидный баланит и бленноррагическая кератодермия.

Считают, что БМПАП являются препаратами второй линии или препаратами на случай, если применение НПВП оказалось неэффективным, или когда необходим более радикальный подход к лечению с целью предупреждения рентгенографической деструкции суставов. Единственным БМПАП, который прошел официальную апробацию в рамках контрольного двойного слепого исследования, является сульфасалазин. В этом исследовании группа пациентов, которые получали 2 г сульфасалазина ежедневно, показали определенно улучшение по сравнению с группой плацебо. Если препарат не эффективен на протяжении 3-4 месяцев, его применение нужно отменить.

Данные, которые указывали бы на то, что длительное применение антибиотиков имеет какой-либо терапевтический эффект в лечении реактивного артрита, возникшего после перенесенной кишечной инфекции, отсутствуют.

Спорный характер носят данные относительно длительного лечения антибиотиками реактивного артрита, вызванного перенесенным хламидиозом. Важно помнить, что существует острый и хронический реактивный артрит. Большинство исследований проведены среди пациентов с острым реактивным артритом, вызванным хламидиями. Так как это состояние часто улучшается само по себе, может быть трудно доказать, что длительное лечение антибиотиками может быть эффективным в периоде обострения болезни. По сравнению с группой плацебо в ходе исследования было выявлено отсутствие положительной динамики от объединения офлоксацина и рокситромицина при лечении пациентов или с острым реактивным артритом, вызванным перенесенной дизентерийной инфекцией, или с реактивным артритом, вызванным мочеполовой инфекцией.

Большинство данных указывают на то, что такой метод лечения не работает, за исключением одного исследования, которое предполагает эффективность метода. Для лечения хронического реактивного артрита, вызванного перенесенным хламидиозом, в рамках исследования использовался комбинированный противомикробный подход, который показал положительные результаты.

Проведенный мета-анализ показал гетерогенные результаты, которые предполагают, что потенциальная эффективность антибиотиков в лечении реактивного артрита остается не ясной.