Монорезистентность — устойчивость к одному из противотуберкулёзных препаратов, чувствительность к другим препаратам сохранена. При применении комплексной терапии монорезистентность выявляют довольно редко и, как правило, к стрептомицину.

Полирезистентность — устойчивость к двум и более препаратам.

Множественная лекарственная устойчивость (МЛУ)

Устойчивость к изониазиду и рифампицину одновременно (независимо от наличия устойчивости к другим препаратам). Она сопровождается, как правило, устойчивостью к стрептомицину и др. В настоящее время МЛУ возбудителей туберкулёза, стала эпидемиологически опасным явлением.

Множественная лекарственная устойчивость в сочетании с устойчивостью к фторхинолонам и одному из инъекционных препаратов (канамицин, амикацин, капреомицин).
Туберкулёз, вызванный штаммами с суперустойчивостью, представляет прямую угрозу для жизни пациентов, так как остальные противотуберкулёзные препараты второго ряда, не имеют выраженного эффекта.

На сегодняшний день основой лечения туберкулёза является поликомпонентная противотуберкулёзная химиотерапия

Трёхкомпонентная схема лечения

На заре противо­туберкулёзной химиотерапии была выработана и предложена трёхкомпонентная схема терапии первой линии:

• стрептомицин
• изониазид
• пара-аминосалициловая кислота (ПАСК).

Эта схема стала классической и была основной во фтизиатрии долгие десятилетия и позволила спасти жизни огромному числу больных туберкулёзом, но на сегодняшний день исчерпала себя в виду высокой токсичности ПАСК, и невозможности длительного применения стрептомицина.

Четырёхкомпонентная схема лечения

Одновременно в связи с повышением устойчивости выделяемых от больных штаммов микобактерий возникла необходимость усиления режимов противотуберкулёзной химиотерапии. В результате была выработана четырёхкомпонентная схема химиотерапии первой линии (DOTS — стратегия, используется при инфицировании достаточно чувствительными штаммами):

• рифампицин или рифабутин
• стрептомицин или канамицин
• изониазид или фтивазид
• пиразинамид или этионамид

Пятикомпонентная схема лечения

Во многих центрах, специализирующихся на лечении туберкулёза, сегодня применяют ещё более мощную пятикомпонентную схему, добавляя к упомянутой выше четырёхкомпонентной схеме производное фторхинолона, например, ципрофлоксацин.

Если, несмотря на 4—5-компонентный режим химиотерапии, микобактерии всё же развивают устойчивость к одному или нескольким применяемым химиопрепаратам, то применяют химиопрепараты второй линии: циклосерин, капреомицин и другие, относящиеся ко второму(резервному) ряду вследствие своей токсичности для человеческого организма.

Большое внимание при лечении туберкулёза,кроме химиотерапии, уделяется интенсивному, качественному и разнообразному питанию больных , набору массы тела при пониженной массе, коррекции гиповитаминозов, анемии, лейкопении (стимуляции эритро- и лейкопоэза). Больные туберкулёзом, страдающие алкоголизмом или наркотической зависимостью, должны пройти детоксикацию до начала противотуберкулёзной химиотерапии.

Больным туберкулёзом, получающим иммуносупрессивные препараты по каким-либо показаниям, стремятся снизить их дозы или совсем отменить их, уменьшив степень иммуносупрессии, если это позволяет клиническая ситуация по заболеванию, потребовавшему иммуносупрессивной терапии. Больным ВИЧ-инфекцией и туберкулёзом показана специфическая анти-ВИЧ терапия параллельно с противотуберкулёзной, а также противопоказано применение рифампицина.

Глюкокортикоиды в лечении туберкулёза применяют очень ограниченно в связи с их сильным иммуносупрессивным действием. Основными показаниями к назначению глюкокортикоидов являются сильное, острое воспаление, выраженная интоксикация и др. При этом глюкокортикоиды назначают на достаточно короткий срок, в минимальных дозах и только на фоне мощной (5-компонентной) химиотерапии.

Очень важную роль в лечении туберкулёза играет также санаторно-курортное лечение . Давно известно, что микобактерии туберкулёза не любят хорошей оксигенации и предпочитают селиться в сравнительно плохо оксигенируемых верхушечных сегментах долей лёгких. Улучшение оксигенации (насыщение кислородом) лёгких, наблюдаемое при интенсификации дыхания в разрежённом воздухе горных курортов, способствует торможению роста и размножения микобактерий. С той же целью (создания состояния гипероксигенации в местах скопления микобактерий) иногда применяют гипербарическую оксигенацию и др.

Сохраняют своё значение и хирургические методы лечения туберкулёза: в запущенных случаях может оказаться полезным наложение искусственного пневмоторакса, удаление поражённого лёгкого или его доли, дренирование каверны, эмпиемы плевры и др. Однако безусловным и важнейшим действенным средством является химиотерапия — терапия противотуберкулёзными препаратами, гарантирующими бактериостатический, бактериолитический эффекты, без которых невозможно достижение излечения от туберкулёза.

Известно, что у новорожденных и у детей раннего возраста туберкулез протекает менее благоприятно, чем у старших детей. Критическим является также подростковый возраст, когда сравнительно часто образуются инфильтративные изменения в легких, происходит гематогенная диссеминация инфекции, поражаются серозные оболочки. Вспышки и рецидивы процесса и его своеобразное течение по типу так называемого старческого туберкулеза нередко наблюдаются у пожилых людей.

Такие особенности развития болезни в различные возрастные периоды обусловлены апатомо-физиологическими и иммунобиологическими свойствами организма. У маленьких детей, например, еще недостаточно развиты иннервационные приборы и элементы ретикуло-гистиоцитарной системы, а легочная ткань отличается рыхлостью строения. У подростков происходит значительная перестройка эндокринного аппарата и отмечается наклонность к невротическим реакциям. Эти сдвиги особенно отрицательно сказываются при физическом и нервно-психическом напряжении в неблагоприятных условиях жизни, при массивной суперинфекции.

У пожилых людей понижаются процессы возбуждения и торможения коры головного мозга, угасает функция половых желез, снижается интенсивность окислительных процессов и различных видов обмена веществ, усиливается образование коллагеновых и фибропластических структур во внутренних органах, происходят трансминерализация и вымывание солей кальция из петрификатов в легких и лимфатических узлов, понижается образование антител и возникают другие патофизиологические нарушения.

Отрицательно отражаются на реактивности и иммунобиологической устойчивости организма, а вследствие этого и на возникновении и течении туберкулеза некоторые заболевания. Наступает обострение и прогрессировать туберкулеза легких, например, у больных шизофренией, а также у больных с глубоким органическим, в том числе и атеросклеротическим, слабоумием, если они находятся в состоянии апатии, бездеятельности и кататонического ступора (С. В. Массино, 1952).

У части больных туберкулезом женщин наблюдаются вспышки туберкулеза в легких, лимфатических узлах или в других органах в начальной фазе беременности, вскоре после родов или аборта, в климактерическом периоде.

Снижается резистентность организма больного туберкулезом и ухудшается течение процесса при резко пониженной функции щитовидной железы.

Уже давно известно отрицательное влияние сахарного диабета на туберкулез. Так, при средней заболеваемости населения Москвы диабетом, равной 1,7%, среди больных активным туберкулезом легких она отмечена у 2,74%. В ГДР лица, страдающие сахарным диабетом, заболевали туберкулезом в 1972 г. в 5 раз чаще, чем все население страны (Steinbriick, 1974). Более частому развитию туберкулеза у больных сахарным диабетом способствуют усиленный распад белков, пониженное содержание гликогена в печени и жировая ее инфильтрация, выраженный тканевый ацидоз, нарушение липидпого обмена, дисфункция симпатико-адреналовой и гипофизарно-падпочечниковой систем, обезвоживание и истощение организма.

На почве этих патологических расстройств усиливается размножение микобактерий туберкулеза, понижается защитная функция нервной системы и фагоцитарная активность ретикуло-гистиоцитарной системы, снижается общая реактивность организма. В результате обостряются старые и сравнительно быстро прогрессируют недавно возникшие туберкулезные очаги в легких. Неблагоприятно протекает туберкулез при тяжелых формах сахарной болезни с выраженным ацидозом, гипер-кетонемией и кетонурией, особенно у детей, подростков и лиц молодого возраста. Состояние больных ухудшается при неправильном или недостаточно регулярном лечении как диабета, так и туберкулеза. Опасность возникновения и прогрессирования последнего, наоборот, уменьшается при эффективном лечении сахарной болезни. При этом не следует забывать о возможности наличия не только клинически выраженного, но и скрыто протекающего диабета, который также может неблагоприятно отразиться на течении туберкулеза.

Накапливается вое большее число клинических наблюдений о неблагоприятном влиянии на туберкулез язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и гастрэктомии, произведенной по их поводу, а также по поводу рака желудка. В 1974 г. язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки была зарегистрирована в Москве в среднем у 1,12% населения, между тем как среди больных туберкулезом—у 3,2%.

В этих случаях отрицательное влияние оказывают нарушения секреции желудочного сока и моторно-эвакуаторной функции желудка, неполноценное питание, различные расстройства пищеварения, а на этой почве — и гипопротеинемия.

Признак	CD4 > 350 клеток/мкл	CD4 200-349 клеток/мкл	CD4 50 мм/ч
Лимфопения	-	-	+
Тромбоцитопения	-	-	+
Анемия	отсутствует или легкой степени тяжести	легкой степени тяжести	средней степени тяжести или тяжелая
Реакция Манту, Диаскинтест	положительная	чаще положительная	отрицательная
Наличие оппортунистических заболеваний	-	редко	часто
Морфологическая картина туберкулезного воспаления	гранулематозное воспаление с преобладанием реакции продуктивного типа	продуктивная реакция со значительной стертостью черт гранулематозного процесса	преимущественно альтеративная и экссудативная реакция, неспецифическое воспаление

При высоком содержании CD4+лимфоцитов, когда их количество превышает 500 клеток/мкл, что соответствует III субклинической стадии ВИЧ-инфекции, туберкулез протекает типично. По мере прогрессирования иммунодефицита клиническая картина начинает приобретать атипичные проявления, появляется наклонность к поражению лимфоидной ткани, серозных оболочек и лимфогематогенной диссеминации. В туберкулезный процесс вовлекаются внутригрудные лимфатические узлы. Ведущим в клинической картине становится выраженный интоксикационный синдром с подъемами температуры до фебрильных и высоких цифр. С нарастанием иммунодефицита уменьшается частота распада легочной ткани и вероятность выявления МБТ в мокроте (при этом, возбудитель туберкулеза часто можно обнаружить в других биологических жидкостях: моче, ликворе, плевральной и асцитической жидкостях), появляется динамичность рентгенологических изменений. При снижении количества CD4+лимфоцитов менее 200 клеток/мкл, характерна картина милиарной диссеминации, генерализации с полиорганным поражением, в частности с развитием менингита, полисерозита, абдоминального туберкулеза. При выраженном падении клеточной защиты туберкулезная инфекция не локализуется в очаге, наступает быстрая диссеминация возбудителя, преобладает казеозный некроз, распространяющийся между волокнами тканей без гранулематозной реакции, обилие микобактерий, расположенных вне- и внутриклеточно. Поскольку в данном случае клиническая картина может опережать рентгенологическую, диагностика туберкулеза у этих пациентов вызывает трудности и требует внимательного изучения характера интоксикационного синдрома (длительность, интенсивность, суточные колебания), а так же применения методов рентгенологической диагностики, обладающих наибольшей разрешающей способностью для лучшей визуализации легочной ткани, таким как мультиспиральная компьютерная томография. Крайне важно в период диагностического поиска у пациента с выраженным иммунодефицитом и лихорадкой неясного генеза воздержаться от назначения антиретровирусной терапии в связи с высокой вероятностью прогрессирования туберкулеза и летального исхода на фоне синдрома восстановления иммунной системы.

При отсутствии достоверных признаков туберкулеза, но невозможности исключения данного диагноза в некоторых случаях, угрожающих жизни пациента, целесообразно прибегать к пробной противотуберкулезной терапии. Помимо высокой наклонности к генерализации ВИЧ-ассоциированный туберкулез отличает быстрая положительная динамика под воздействием специфического лечения, что связано с отсутствием специфических гранулем и отграничения туберкулезного процесса в тканях.

Характерна генерализация туберкулезного процесса с вовлечением 3-х и более органов, чаще всего поражаются периферические мезентериальные лимфатические узлы, брюшина, кишечник, печень, селезенка, центральная нервная система (ЦНС), перикард. Высок удельный вес менингоэнцефалита, который может протекать без головной боли с относительно редким поражением черепно-мозговых нервов. Отличительной особенностью туберкулёзного менингита на поздних стадиях ВИЧ-инфекции является частое обнаружение МБТ в ликворе. Иногда, на фоне клинических проявлений поражения ЦНС при выраженном иммунодефиците в спинномозговой жидкости остается в пределах нормы содержание белка и отсутствует плеоцитоз. При этом, значительно снижается глюкоза и часто обнаруживается МБТ. В подавляющем большинстве случаев при генерализации туберкулеза поражаются органы брюшной полости: мезентеральные лимфатические узлы, брюшина, кишечник, печень и селезенка. Клиническая картина проявляется в виде болевого абдоминального синдрома, диареи, а при проведении ультразвукового исследования выявляется асцит и увеличение забрюшинных, мезентериальных и лимфатических узлов ворот печени; очаговые изменения в печени, селезенке.

Острейший туберкулезный сепсис – генерализованный туберкулез, характеризующийся молниеносным течением, тяжелой интоксикацией с наличием в органах и тканях множественных мельчайших участков казеоза без грануляционного вала. Развивается у больных ВИЧ-инфекцией на фоне выраженного иммунодефицита (менее 100 клеток/мкл). Сложность диагностики данной формы заключается в низкой информативности рентгенологических методов. Как правило, на обзорной рентгенограмме визуализируется только усиление легочного рисунка. Особое значение в диагностике приобретает мультиспиральная компьютерная томография органов грудной клетки (МСКТ ОГК), при проведении которой можно обнаружить субмилиарную диссеминацию. Поэтому необходимо всем лихорадящим больным ВИЧ-инфекцией и отсутствием изменений на рентгенограмме с количеством СД4 менее 100 клеток/мкл проводить МСКТ ОГК. При данной клинической форме иногда наблюдается бактериовыделение или обнаруживается ДНК МБТ в мокроте, даже при отсутствии видимых изменений на рентгенограмме.

ВЫБОР АНТИМИКРОБНЫХ ХИМИОПРЕПАРАТОВ ПРИ ТУБЕРКУЛЕЗЕ

Туберкулез является причиной наибольшего числа летальных исходов, вызванных одним микроорганизмом. Новая эра в лечении туберкулеза началась в 1946 г. с началом применения стрептомицина, а в 1952 г. и 1970 г. - изониазида и рифампицина, соответственно. В настоящее время наибольшую проблему в химиотерапии туберкулеза представляют множественнорезистентные штаммы микобактерий, то есть штаммы, устойчивые к двум и более противотуберкулезным препаратам, осбенно к изониазиду и рифампицину.

Этиология

Туберкулез могут вызывать два представителя семейства Mycobacteriaceae отряда Actinomycetales: M.tuberculosis и M.bovis. Кроме того, иногда упоминается M.africanum - микроорганизм, занимающий промежуточное положение между M.tuberculosis и M.bovis и в редких случаях являющийся причиной туберкулеза на африканском континенте. Вышеперечисленные микроорганизмы объединяют в комплекс M.tuberculosis, что фактически является синонимом M.tuberculosis, так как два других микроорганизма встречаются относительно редко.

Человек является единственным источником M.tuberculosis. Основным способом передачи инфекции является воздушно-капельный путь. Редко инфекция может быть обусловлена употреблением молока, инфицированного M.bovis. Описаны также случаи контактного заражения у патологоанатомов и лабораторного персонала.

Обычно для развития инфекции необходим длительный контакт с бактериовыделителем.

Выбор режима терапии

Клинические формы туберкулеза мало влияют на методику химиотерапии, большее значение имеет величина бактериальной популяции. Исходя из этого все больные могут быть разделены на четыре группы:

I. Пациенты с впервые выявленным легочным туберкулезом (новые случаи) с положительными результатами исследования мазков, тяжелым абациллярным туберкулезом легких и тяжелыми формами внелегочного туберкулеза.

II. К этой категории относятся лица с рецидивом болезни и те, у кого лечение не дало ожидаемого эффекта (положительный мазок мокроты) или было прервано. По окончании начальной фазы химиотерапии и при отрицательном мазке мокроты приступают к фазе продолжения. Однако при обнаружении микобактерий в мокроте начальную фазу следует продлить еще на 4 нед.

III. Пациенты, страдающие туберкулезом легких с ограниченным поражением паренхимы и имеющие отрицательные мазки мокроты, а также пациенты с нетяжелым внелегочным туберкулезом.

Значительную часть этой категории составляют дети, у которых легочный туберкулез почти всегда протекает на фоне отрицательных мазков мокроты. Другую часть составляют пациенты, инфицированные в подростковом возрасте, у которых развился первичный туберкулез.

IV. Больные хроническим туберкулезом. Эффективность химиотерапии больных этой категории даже в настоящее время низкая. Необходимо использование резервных препаратов, возрастает продолжительность лечения и процент НР, требуется высокое напряжение от самого пациента.

Схемы терапии

Для обозначения схем лечения используются стандартные шифры. Весь курс лечения отражается в виде двух фаз. Цифра, стоящая в начале шифра, показывает продолжительность этой фазы в месяцах. Цифра внизу после буквы ставится, если препарат назначается менее 1 раза в сутки и обозначает кратность приема в неделю (например, Е₃). Альтернативные препараты обозначают буквами в скобках. Например, начальная фаза 2HRZS(E) означает ежедневный прием изониазида, рифампицина, пиразинамида в сочетании либо со стрептомицином, либо с этамбутолом в течение 2 мес. После завершения начальной фазы при отрицательном результате микроскопии мазка мокроты приступают к фазе продолжения химиотерапии. Однако, если через 2 мес лечения в мазке обнаруживают микобактерии, начальную фазу лечения следует продлить на 2-4 нед. В фазу продолжения, например 4HR или 4H₃R₃, изониазид и рифампицин используют ежедневно или 3 раза в неделю в течение 4 мес.

В табл. 1 и 2 представлены рекомендуемые схемы химиотерапии у различных групп больных туберкулезом и дозы основных противотуберкулезных препаратов, соответственно.

Таблица 1. Схемы химиотерапии у различных групп больных туберкулезом

Группа больных	Начальная фаза			Фаза продолжения			Всего
	схема	месяцев	число доз	схема	месяцев	число доз	месяцев	число доз
I. Новый случай бациллярной формы туберкулеза Тяжелый абациллярный туберкулез Тяжелый внелегочный туберкулез	HRZE

H₃R₃Z₃E₃ 2

24 HR

6 120

180 6

8 180

204 II. Продолжение бактериовыделения после лечения
Рецидив
Другие случаи повторного лечения HRZES+

HRZE
H₃R₃Z₃E₃ 2+

1
3 90

36 HRE

H₃R₃E₃
H₃R₃E₃ 5

5
5 150

60
60 8

8
8 240

150
96 III. Абациллярная форма туберкулеза (нетяжелая)
Внелегочный туберкулез (нетяжелый) HRZ

H₃R₃Z₃ 2

24 HE

H₃E₃ 6

6 180

8 240

96 IV. Хронические формы туберкулеза AZPEO 3 90 PZEO 5 150 8 240

H - изониазид, R - рифампицин, Z - пиразинамид, E - этамбутол, S - стрептомицин, A - амикацин, P - протионамид, O - офлоксацин, H₃R₃ и т.д. - прием препаратов через день.

Таблица 2. Рекомендуемые дозы основных противотуберкулезных препаратов

Препарат	Рекомендуемые дозы, мг/кг
	ежедневно	интермиттирующий прием
		3 раза в неделю	2 раза в неделю
Изониазид	4-6	8-12	13-17
Рифампицин	8-12	8-12	8-12
Пиразинамид	20-30	30-40	40-60
Стрептомицин	12-18	12-18	12-18
Этамбутол	15-20	25-35	40-50

Стандартные режимы терапии туберкулеза, рекомендованные ВОЗ, во всем мире подтвердили свою высокую эффективность. При использовании стандартных схем химиотерапии необходимо придерживаться единой интерпретации терминов, предложенных ВОЗ:

• пациент с положительным результатом исследования мокроты- при микроскопическом исследовании микобактерии выявляются по меньшей мере в двух пробах мокроты; или микобактерии присутствуют по меньшей мере в одной пробе мокроты, а при рентгенологическом обследовании обнаруживают изменения в легких, характерные для активной формы легочного туберкулеза; или при микроскопическом исследовании хотя бы одна проба мокроты оказывается положительной и при посеве обнаруживается M.tuberculosis;
• пациент с отрицательным результатом исследования мазка мокроты- при микроскопическом исследовании по меньшей мере в двух пробах мокроты отсутствуют микобактерии, а при рентгенологическом обследовании обнаруживают изменения, характерные для активной формы туберкулеза; или при микроскопическом исследовании по крайней мере в одной пробе мокроты не обнаружены микобактерии, но при посеве выделяется M.tuberculosis;
• внелегочный туберкулез - когда результаты гистологического исследования и/или клинические проявления свидетельствуют об активном внелегочном специфическом процессе; или те случаи, когда по крайней мере один посев пробы, взятой из внелегочного очага поражения, дает положительный результат на M.tuberculosis;
• новый случай - пациент никогда не принимал противотуберкулезные препараты более 1 мес;
• рецидив - пациент, у которого в прошлом врач констатировал полное излечение;
• неудача при лечении - вновь выявленный пациент, у которого результаты исследования мазков остаются положительными в течение 5 мес или более после начала химиотерапии; или пациент, который прервал лечение на срок от 2 до 5 мес после начала химиотерапии при положительном результате исследования мазков мокроты;
• излечение - для бациллярных больных, когда фиксируют 2 отрицательных пробы мазков мокроты. Как дополнительное доказательство могут быть использованы рентгенологические признаки;
• лечение после перерыва - возобновление химиотерапии после перерыва 2 мес и более;
• выполненный курс лечения - пациент получил более 80% назначенных ему препаратов;
• перерыв - перерыв в лечении 2 мес и более;
• хронический случай - пациент, у которого после завершения курса повторного лечения под контролем медицинского персонала результаты исследования мазков остаются положительными.

СТАНДАРТНЫЙ ДЕВЯТИМЕСЯЧНЫЙ РЕЖИМ ТЕРАПИИ

Ежедневный пероральный прием изониазида (0,3 г) с рифампицином (0,6 г) натощак в течение 9 мес высокоэффективен при терапии как туберкулеза легких так и внелегочного туберкулеза, вызванного микобактериями, чувствительными к обоим препаратам. Однако многие авторы рекомендуют на начальном этапе (до получения результатов чувствительности) добавление к вышеуказанным препаратам пиразинамида (25 мг/кг) и стрептомицина (1,0 г) или этамбутола (15-25 мг/кг), особенно если высока вероятность резистентности к изониазиду и рифампицину. В настоящее время, в связи с наличием коротких курсов, применяется относительно редко.

ШЕСТИМЕСЯЧНЫЙ РЕЖИМ ТЕРАПИИ

Одновременное назначение нескольких бактерицидных препаратов позволило говорить о возможности применения краткосрочных курсов терапии длительностью 6 мес. При этом применяется принцип двухэтапного лечения. В течение первых 2 мес лечения применяют 4 основных препарата - изониазид, рифампицин, пиразинамид и стрептомицин или этамбутол (интенсивная, или начальная, или "бактерицидная фаза"), а в последующие 4 мес, как правило, 2 препарата - изониазид и рифампицин (фаза продолжения).

Следует отметить, что при применении четырехкомпонентной терапии резистентность к изониазиду существенно не влияет на эффективность лечения, в то время как при устойчивости к рифампицину прогноз значительно хуже и продолжительность терапии должна составлять 18-24 мес.

ТЕРАПИЯ ПОД НЕПОСРЕДСТВЕННЫМ НАБЛЮДЕНИЕМ

Большинство неудач при терапии туберкулеза связано даже не с резистентностью, а с несоблюдением больными режима приема препаратов. В связи с этим, а также с тем, что при наиболее часто используемом 6-месячном режиме терапии препараты принимаются 1 раз в сутки и реже, была предложена терапия под непосредственным наблюдением (Directly observed therapy - "DOT"). Так как в этом случае прием каждой дозы препарата контролируется медицинским персоналом, значительно повышается комплаентность и минимизируется риск развития резистентности. Один из таких режимов терапии приведен в табл. 3.

Таблица 3. Пример четырехкомпонентной терапии туберкулеза (у взрослых)
под непосредственным наблюдением, включающий 62 дозы препаратов

Первые 2 нед (ежедневно)
Изониазид	0,3 г
Рифампицин	0,6 г
Пиразинамид	1,5 г при массе тела менее 50 кг	2,0 г при массе тела 51-74 кг	2,5 г при массе тела более 75 кг
Стрептомицин	0,75 г при массе тела менее 50 кг	1,0 г при массе тела 51-74 кг
3-8 нед (2 раза в неделю)
Изониазид	15 мг/кг
Рифампицин	0,6 г
Пиразинамид	3,0 г при массе тела менее 50 кг	3,5 г при массе тела 51-74 кг	4,0 г при массе тела более 75 кг
Стрептомицин	1,0 г при массе тела менее 50 кг	1,25 г при массе тела 51-74 кг	1,5 г при массе тела более 75 кг
9-26 нед (2 раза в неделю)
Изониазид	15 мг/кг
Этамбутол	0,6 г

РЕЖИМЫ ХИМИОТЕРАПИИ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬЮ МЕНЕЕ 6 МЕС

Некоторые исследователи сообщают о хороших результатах 4- и даже 2-месячных курсов химиотерапии легких форм туберкулеза. Однако большинство специалистов не рекомендует прекращать лечение ранее чем через 6 мес.

ТЕРАПИЯ МНОЖЕСТВЕННОРЕЗИСТЕНТНОГО ТУБЕРКУЛЕЗА

В каждом конкретном случае желательно производить определение чувствительности микобактерий к противотуберкулезным препаратам. В случае выявления резистентности к препаратам I ряда применяют альтернативные препараты, такие как фторхинолоны (офлоксацин, ципрофлоксацин), аминогликозиды (канамицин, амикацин), капреомицин, этионамид и циклосерин.

ПОВТОРНЫЙ КУРС ТЕРАПИИ

Подход к повторному курсу терапии зависит от следующих обстоятельств:

1. Рецидив после негативизации мокроты обычно свидетельствует о том, что предшествующее лечение было остановлено преждевременно. При этом в большинстве случаев чувствительность возбудителя сохраняется и наблюдается положительный эффект при назначении стандартной начальной терапии.
2. Рецидив обусловлен резистентностью к изониазиду. В этом случае назначается повторный курс химиотерапии рифампицином в комбинации с двумя другими противотуберкулезными препаратами, к которым сохранена чувствительность, общей продолжительностью 2 года.
3. Рецидив после нерегулярного приема противотуберкулезных препаратов часто вызывается устойчивыми микобактерями. При этом необходимо скорейшее определение чувствительности и назначение препаратов, чувствительность к которым сохранена.
4. При предполагаемой резистентности производится изменение режима терапии с применением препаратов, чувствительность к которым предположительно сохранена.
5. Множественная резистентность к наиболее "мощным" препаратам - изониазиду, рифампицину, стрептомицину, этамбутолу, фторхинолонам и пиразинамиду. При этом применяется комбинация 3-4 альтернативных препаратов (этионамид, циклосерин, ПАСК, капреомицин) с возможным одновременным использованием высоких доз (15 мг/кг) изониазида, так как иногда даже при резистентности к нему in vitro отмечается клинический эффект.

ТЕРАПИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА У ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ

При терапии туберкулеза у ВИЧ-инфицированных, одновременно получающих антиретровирусную терапию, особое внимание следует обратить на высокую вероятность лекарственного взаимодействия. Так как рифамицины (рифампицин и рифабутин) взаимодействуют с ингибиторами протеаз и с ингибиторами обратной транскриптазы, то данные препараты нельзя принимать совместно. В связи с этим применяют альтернативные режимы терапии, не включающие рифампицин и рифабутин (комбинации изониазида, стрептомицина, пиразинамида и этамбутола). Продолжительность терапии в этом случае базируется на клинической эффективности и обычно составляет не менее 9-12 мес (не менее 6 мес после исчезновения микобактерий в мокроте).

ТЕРАПИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА У ДЕТЕЙ

Для терапии туберкулеза легких у детей применяют изониазид (10 мг/кг, но не более 0,3 г, ежедневно) и рифампицин (15 мг/кг, не более 0,6 г, ежедневно) в течение 12 мес. Стрептомицин (20 мг/кг) или этамбутол (15 мг/кг) могут быть добавлены в тяжелых случаях. При туберкулезном менингите дополнительно назначается пиразинамид.

Для лечения асимптоматической инфекции у детей обычно используется монотерапия изониазидом (10-15 мг/кг) в течение 1 года.

ТЕРАПИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ

При беременности терапия изменяться не должна. Из препаратов I ряда противопоказано применение стрептомицина (ототоксичность для плода). С осторожностью следует использовать изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол (возможная тератогенность). В связи с тем, что большинство препаратов II ряда противопоказаны, при необходимости их применения следует рассмотреть вопрос о возможном прерывании беременности.

ТЕРАПИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА ПРИ ВЫРАЖЕННОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ И УРЕМИИ

При нарушении функции почек нет необходимости в изменении режима дозирования изониазида и рифампицина, однако, так как эти препараты удаляются при диализе, их следует принимать после этой процедуры. При тяжелой почечной недостаточности этамбутол и пиразинамид применяют в дозе 8-10 мг/кг и 15-20 мг/кг соответственно. Необходимо избегать применения стрептомицина и других аминогликозидов; если они все-таки назначены, то обязателен мониторинг их концентрации в сыворотке крови.

Обычно используется схема 2HR/6HR.

ТЕРАПИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА ПРИ ПАТОЛОГИИ ПЕЧЕНИ

В большинстве случаев нет необходимости в изменении выбора противотуберкулезных препаратов и их дозирования. Однако при тяжелых заболеваниях печени рекомендуется терапия изониазидом и этамбутолом (+ стрептомицин) в течение 1,5-2 лет.

При остром вирусном гепатите по возможности следует отложить химиотерапию до разрешения гепатита или назначить схему 3ES, а затем 6HR.

ТЕРАПИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА У ПАЦИЕНТОВ, ПОЛУЧАЮЩИХ ИММУНОСУПРЕССИВНУЮ ТЕРАПИЮ

При развитии туберкулеза на фоне иммуносупрессивной терапии назначаются стандартные режимы противотуберкулезной химиотерапии. Нет острой необходимости в отмене иммуносупрессивных препаратов.

ОСОБЕННОСТИ ТЕРАПИИ ТУБЕРКУЛЕЗНОГО МЕНИНГИТА

Кроме комбинации изониазида, пиразинамида и рифампицина, многие авторы в тяжелых случаях рекомендуют применение глюкокортикоидов (60-80 мг/сут по преднизолону) с последующим снижением дозы через 1-2 нед и полной отменой через 4-6 нед.