Применение сурфактанта в лечении туберкулеза

Описание препарата

Surfactant-bl, БИОСУРФ ООО (Россия)

Внимаение! Препарат отпускается только по рецепту врача!

Форма выпуска: лиофилизат для приготовления эмульсии для ингаляций введения 25 мг: флакон 10 шт.лиофилизат для приготовления эмульсии для ингаляций введения 25 мг: флакон 10 шт.БИОСУРФлиофилизат для приготовления эмульсии для эндотрахеального, эндобронхиального и ингаляционного введения 75 мг: флакон 2 или 10 шт.БИОСУРФ

Cостав, форма выпуска и упаковка

Лиофилизат для приготовления эмульсии для ингаляционного введения	1 фл.
сурфактант	25 мг

25 мг — флаконы (2) — пачки картонные (5) — коробки картонные.

Фармакологическое действие

Высокоочищенный природный сурфактант, полученный из крупного рогатого скота.

Комплекс веществ из смеси фосфолипидов и сурфактант-ассоциированных белков; снижает поверхностное натяжение легочных альвеол, предотвращая их коллапс и развитие ателектазов. Восстанавливает содержание фосфолипидов на поверхности альвеолярного эпителия, стимулирует вовлечение в дыхание дополнительных участков легочной паренхимы; способствует удалению вместе с мокротой токсических веществ из альвеолярного пространства. Повышает активность альвеолярных макрофагов и угнетает экспрессию и экскрецию цитокинов полиморфноядерными лейкоцитами; стимулирует синтез эндогенного сурфактанта альвеолоцитами II типа и защищает альвеолярный эпителий от повреждений химическими и физическими агентами.

При ингаляционном введении не оказывает влияния на ССС, не оказывает местнораздражающего действия, не влияет на состав крови и кроветворение за исключением кратковременной (1 сут после прекращения введения препарата в дозах 200 и 400 мг/кг) лимфопении и гранулоцитоза за счет увеличения числа палочко- и сегментоядерных нейтрофилов. В дальнейшем состав периферической крови полностью нормализуется. Не влияет на биохимические параметры крови, мочи и свертывающую систему крови, не вызывает патологических изменений функций и структуры внутренних органов.

У недоношенных новорожденных с респираторным дистресс-синдромом эндотрахеальное введение препарата при ИВЛ улучшает газообмен в легочной ткани. Через 30-120 мин после введения уменьшаются признаки гипоксемии, повышается парциальное давление кислорода в артериальной крови и насыщение Hb кислородом, а также уменьшается гиперкапния (парциальное давление углекислого газа), что позволяет перейти на более физиологичные параметры ИВЛ (снизить токсические концентрации кислорода во вдыхаемой газовой смеси до 40%, а также уменьшить общую продолжительность аппаратного дыхания). Значительно снижает летальность и частоту осложнений у новорожденных с респираторным дистресс-синдромом.

Фармакокинетика

Через 6-8 ч после однократного интратрахеального введения концентрация сурфактанта в легких снижается и достигает исходной величины через 12 ч.

Препарат полностью утилизируется в легких и не кумулирует в организме.

Показания к применению

респираторный дистресс-синдром новорожденных.синдром острого повреждения легких и респираторный дистресс-синдром у взрослых (в т.ч. на фоне множественной травмы, сепсиса, аспирации желудочного содержимого, эндогенной интоксикации, массивной кровопотери и множественных гемотрансфузий, применения АИК в ходе кардиохирургических операций, тяжелой пневмонии).

Респираторный дистресс-синдром новорожденных, находящихся на ИВЛ: эндотрахеально (распылением микроструйно через эндотрахеальную трубку и боковой адаптер) и ингаляционно (в виде аэрозоля с помощью бронхоальвеолярного небулайзера). Микроструйно вводят медленно — дозу 75 мг в объеме 2.5 мл в течение 60-90 мин, в виде аэрозоля через альвеолярный небулайзер — в той же дозе в течение 2-3 ч. Препарат вводят 1-2 раза в дозе 75 мг/кг в виде 3% эмульсии (30 мг в 1 мл 0.9% раствора натрия хлорида). В случае тяжелого респираторного дистрсс-синдрома (2-го типа, обусловленного смешанной этиологией — незрелость легких и наличие инфекций) — 100 мг/кг. Повторно препарат вводят с интервалом 6-10 ч, при необходимости — через несколько суток.

Правила приготовления эмульсии

Непосредственно перед введением 75 мг лиофилизированного порошка разводят 2.5 мл 0.9% раствора натрия хлорида д/и. Для этого вносят во флакон 2.5 мл теплого (36°С) 0.9% раствора натрия хлорида и дают флакону постоять 2-3 мин, затем суспензию осторожно перемешивают во флаконе, не встряхивая, набирают эмульсию в шприц тонкой иглой, выливают обратно во флакон по стенке несколько раз (4-5) до полного равномерного эмульгирования, избегая образования пены. Флакон нельзя встряхивать. После разведения образуется молочного цвета эмульсия, лишенная хлопьев или твердых частиц.

Новорожденного предварительно интубируют и непосредственно перед введением Сурфактанта-БЛ аспирируют мокроту из дыхательных путей и эндотрахельной трубки. Через адаптер с дополнительным боковым входом в трахею с помощью шприцевого насоса или капельно, в течение 60-90 мин, проводят инфузию приготовленного препарата. Для равномерного распределения сурфактанта по различным отделам легких, во время инфузии препарата ребенку, если позволяет тяжесть состояния, на несколько минут осторожно меняют положение тела: поворот на правый-левый бок, подъем головного конца. Заканчивают процедуру несколькими принудительными вдохами больного. Желательно не проводить санацию трахеи в течение нескольких часов после введения сурфактанта.

Аэрозольное введение осуществляют с помощью небулайзера, включенного в контур аппарата ИВЛ максимально близко к эндотрахеальной трубке для уменьшения потерь препарата. Желательно использовать аппараты, позволяющие подавать аэрозоль сурфактанта синхронно с вдохом. Для получения аэрозоля и введения препарата необходимо использовать только не УЗ-бронхоальвеолярные небулайзеры, т.к. сурфактант разрушается при обработке эмульсии УЗ.

Синдром острого повреждения легких и респираторного дистресс-синдрома взрослых: эндобронхиально, с помощью фибробронхоскопа, в дозе 12 мг/кг массы тела в сутки, разделенной на 2 введения по 6 мг/кг, выполняемых через 12-16 ч. Препарат вводится в виде 1.5% эмульсии (15 мг в 1 мл 0.9% раствора натрия хлорида).Может потребоваться многократное введение препарата (4-6 введений) до стойкого улучшения газообмена (до увеличения индекса оксигенации более 300 мм рт.ст.), рентгенологической картины и возможности проведения ИВЛ с FiO2 менее 40%.

В большинстве случаев продолжительность курса применения Сурфактанта-БЛ не превышает двух суток. У 10-20% пациентов назначение препарата не сопровождается нормализацией газообмена (особенно больных с выраженной полиорганной недостаточностью). Если в течение 2 дней не происходит улучшение оксигенации, введение препарата прекращают.

Правила приготовления эмульсии

75 мг лиофилизированного порошка разводят так же, как для новорожденных, в 2.5 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Полученную эмульсию разводят дополнительно 0.9% раствора натрия хлорида до 5 мл, получая 1.5% эмульсию препарата (15 мг в 1 мл 0.9% раствора натрия хлорида).

Эндобронхиальному введению препарата предшествует тщательная санационная бронхоскопия, проводимая по стандартной методике, в конце которой в каждое легкое вводится равное количество эмульсии препарата. Наилучший эффект достигается при введении эмульсии в каждый сегментарный бронх. Объем вводимой эмульсии определяется дозой препарата.

Интратрахеальная инстилляция показана в случае отсутствия возможности проведения бронхоскопии. Эмульсия готовится по описанному выше способу. До введения препарата необходимо провести тщательную санацию трахеобронхиального дерева, предварительно приняв меры для улучшения дренирования мокроты (вибромассаж, постуральная терапия, муколитики при отсутствии противопоказаний к их назначению). Эмульсию вводят через катетер, устанавливаемый в эндотрахеальную трубку так, чтобы конец катетера располагался ниже отверстия эндотрахеальной трубки, но обязательно выше киля трахеи. Эмульсию необходимо вводить в 2 приема (разделив дозу пополам), с интервалом 10 мин.

При туберкулезе (после подбора многокомпонентной антимикобактериальной терапии) — ингаляционно до или через 1.5-2 ч после приема пищи в дозе 25 мг 5 раз в неделю первые 2 нед, затем 3 раза в неделю в последующие 6 нед. Продолжительность курса — 8 нед, 28 ингаляций.

Новорожденные: кратковременный рефлюкс (ретроградный выброс эмульсии препарата), который устраняется несколькими принудительными вдохами воздуха или кислородно-воздушной смеси (при использовании аэрозольного способа введения таких явлений не наблюдается); кровотечения в легких через 1-2 сут после введения у недоношенных детей с низкой массой тела при рождении; ретинопатия — при быстром и значительном повышении парциального напряжения кислорода в крови; кратковременная гиперемия кожных покровов (требует оценки адекватности параметров ИВЛ для исключения гиповентиляции вследствие транзиторной обструкции дыхательных путей).

Взрослые: специфических побочных эффектов не выявлено. При эндобронхиальном введении — ухудшение газообмена продолжительностью 10-60 мин, связанное с собственно процедурой бронхоскопии.

внутрижелудочковые кровоизлияния III-IV ст. у новорожденных;пневмоторакс;пневмомедиастинум;интерстициальная эмфизема;нарушения газообмена, связанные с недостаточностью ЛЖ и бронхообструкцией.

Применение у детей

Применяется по показаниям у новорожденных детей.

Особые указания

Применение Сурфактанта-БЛ возможно только в условиях специализированного реанимационного отделения.

Важным фактором эффективности применения Сурфактанта-БЛ в комплексном лечении респираторного дистресс-синдрома новорожденных является своевременное начало терапии, в течение первых суток (лучше первых часов) после рождения. Использование высокочастотной осциляторной ИВЛ существенно повышает эффективность и уменьшает частоту побочных реакций.

Перед введением Сурфактанта-БЛ необходима стабилизация центральной гемодинамики и поддержание адекватного диуреза. Недопустимо спонтанное дыхание ребенка. В случае наличия или возникновения на фоне введения препарата спонтанного дыхания следует провести коррекцию параметров ИВЛ или использовать медикаментозную синхронизацию с аппаратом ИВЛ. Необходимо проверить правильность расположения (глубины стояния) интубационной трубки.

После введения препарата возможно быстрое повышение парциального напряжения кислорода и снижения парциального напряжения углекислого газа, а также КОС крови. В связи с этим необходимо осуществлять регулярный контроль указанных показателей. Следует одновременно изменять параметры ИВЛ в соответствии со степенью оксигенации крови для снижения риска развития гипероксии. Перед введением препарата необходимо провести коррекцию метаболического ацидоза (снижает эффективность препарата). В первые минуты после микроструйного введения Сурфактанта-БЛ в легких могут выслушиваться крупнопузырчатые хрипы на вдохе. В течение 4-6 ч после введения следует воздерживаться от дренирования содержимого бронхов. У детей с интранатальной инфекцией дыхательных путей введение препарата может усилить отделение мокроты в связи с активацией мукоцилиарного клиренса, что требует их санации и в более ранние сроки.

Профилактика легочных кровотечений при введении препарата состоит в ранней диагностике и адекватном лечении функционирующего артериального протока.

Терапию необходимо начинать в течение первых суток (лучше первых часов) от момента падения индекса оксигенации ниже 200 мм рт.ст. Вопрос о применении Сурфактанта-БЛ при синдроме острого повреждения легких, сочетающимся с выраженной полиорганной недостаточностью, должен решаться индивидуально, в зависимости от возможности коррекции других компонентов полиорганной недостаточности.

После введения сурфактанта рекомендуется однократное раздувание легких удвоенным дыхательным объемом.

В случае снижения уровня оксигенации Hb после введения препарата более чем на 10% необходимо временно увеличить уровень положительного давления конца выдоха и FiO2.

Представлено описание активных веществ лекарственного препарата. Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.

Инструкция по медицинскому применению

Инструкция по медицинскому применению - РУ №

Дата последнего изменения: 23.07.2010

Лиофилизат для приготовления эмульсии для эндотрахеального, эндобронхиального и ингаляционного введения.

Один флакон содержит 75 мг сурфактанта, выделенного из легких крупного рогатого скота и представляющего собой смесь фосфолипидов и сурфактант-ассоциированных белков.

Лиофилизированная, спрессованная в таблетку масса или порошок белого, или белого с желтоватым оттенком цвета. При добавлении к препарату 5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида и осторожного перемешивания путем пипетирования (шприцем с иглой набирают суспензию из флакона и выливают обратно во флакон по стенке, процедуру повторяют 4-5 раз до полного равномерного эмульгирования, образуется однородная эмульсия белого с кремоватым или белого с желтоватым оттенком цвета, в которой не должны наблюдаться хлопья или твердые частицы.

Сурфактант-БЛ высокоочищенный природный сурфактант из легких крупного рогатого скота является комплексом веществ из смеси фосфолипидов и сурфактант-ассоциированных белков, обладает способностью снижать поверхностное натяжение на поверхности легочных альвеол, предотвращая их коллапс и развитие ателектазов.

Сурфактант-БЛ восстанавливает содержание фосфолипидов на поверхности альвеолярного эпителия, стимулирует вовлечение в дыхание дополнительных участков легочной паренхимы и способствует удалению вместе с мокротой токсических веществ и инфекционных возбудителей из альвеолярного пространства. Препарат повышает активность альвеолярных макрофагов и угнетает экспрессию цитокинов полиморфно-ядерными лейкоцитами (в том числе эозинофилами); улучшает мукоцилиарный клиренс и стимулирует синтез эндогенного сурфактанта альвеолоцитами II типа, а также защищает альвеолярный эпителий от повреждений химическими и физическими агентами, восстанавливает функции местного врожденного и приобретенного иммунитетов.

В эксперименте установлено, что при ежедневном ингаляционном введении в течение 10 дней или в течение 6 месяцев и дополнительном наблюдении в течение одного месяца препарат не оказывает влияния на сердечно-сосудистую систему, не обладает местнораздражающим действием, не влияет на состав крови и кроветворение, не влияет на биохимические параметры крови, мочи и свертывающую систему крови, не вызывает патологических изменений функций и структуры внутренних органов, не обладает тератогенными, аллергенными и мутагенными свойствами.

В клинике установлено, что у больных туберкулезом легких, не ответивших положительной динамикой на лечение противотуберкулезными препаратами (ПТП) в течение 2-6 месяцев, при добавлении в схему терапии двухмесячного курса ингаляций препарата достигается абацилирование у 80,0% больных, уменьшение или исчезновение инфильтративных и очаговых изменений легочной ткани у 100% и закрытие каверны (каверн) у 70,0% больных. Таким образом, комплексная противотуберкулезная химиотерапия с добавлением курса ингаляций сурфактанта-БЛ дает возможность получать положительный результат от лечения существенно быстрее и у достоверно большего процента больных.

Экспериментально показано, что после однократного интратрахеального введения сурфактанта-БЛ крысам, его содержание в легких через 6-8 часов падает и достигает исходной величины спустя 12 часов. Препарат полностью метаболизируется в легких альвеолоцитами II типа и альвеолярными макрофагами и не накапливается в организме.

1. Респираторный дистресс-синдром (РДС) новорожденных массой тела при рождении более 800 г.

2. В комплексной терапии синдрома острого повреждения легких (СОПЛ) и острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) у взрослых, развившихся вследствие прямого или непрямого повреждения легких.

3. В комплексной терапии туберкулеза легких, как у впервые выявленных больных, так и при рецидиве заболевания, при инфильтративной (с распадом и без распада) или кавернозной клинической форме, в том числе при наличии лекарственной устойчивости Mycobacterium tuberculosis , вплоть до множественной лекарственной устойчивости.

I. При респираторном дистресс-синдроме (РДС) новорожденных:

1. Внутрижелудочковые кровоизлияния III - IV степени.

2. Синдром утечки воздуха (пневмоторакс, пневмомедиастинум, интерстициальная эмфизема).

3. Пороки развития несовместимые с жизнью.

4. ДВС-синдром с явлениями легочного кровотечения

II. При ОРДС и СОПЛ у взрослых:

1. Нарушения газообмена, связанные с левожелудочковой сердечной недостаточностью.

2. Нарушения газообмена, вызванные бронхообструкцией.

3. Детский возраст до 18 лет, так как клинические испытания в данной возрастной группе не проводились и дозы не определены.

4. Синдром утечки воздуха.

III. При туберкулезе легких:

1. Склонность к кровохарканью и легочным кровотечениям.

2. Детский возраст до 18 лет, так как клинические испытания в данной возрастной группе не проводились и дозы не определены.

3. Синдром утечки воздуха.

Применяется по жизненным показаниям при лечении ОРДС.

1.Лечение респираторного дистресс-синдрома (РДС) новорожденных.

Перед началом лечения необходимо провести коррекцию ацидоза, артериальной гипотензии, анемии, гипогликемии и гипотермии. Желательно рентгенологическое подтверждение РДС.

Препарат вводят микроструйно, в виде аэрозоля через небулайзер или болюсно. При микроструйном введении эмульсию сурфактанта-БЛ вводят медленно с помощью шприцевого дозатора (дозу 75 мг в объеме 2,5 мл) в течение 30 мин, а в виде аэрозоля через альвеолярный небулайзер - ту же дозу в течение 60 минут. Можно вводить сурфактант-БЛ болюсно в дозе 50 мг/кг массы тела (в объеме 1,7 мл/кг). Второй и, при необходимости, третий раз препарат вводят через 8-12 часов в тех же дозах, если ребенок продолжает нуждаться в повышенной концентрации кислорода в подаваемой газовой смеси ( FiO ₂ > 0,4). Следует помнить, что повторные введения сурфактанта-БЛ менее эффективны, если первое введение было отсроченным (поздним).

В случае тяжелого РДС (РДС второго типа, который чаще развивается у доношенных детей вследствие аспирации мекония, внутриутробной пневмонии, сепсиса) необходимо использовать большую дозу сурфактанта-БЛ - 100 мг/кг. Повторно препарат вводят также с интервалом 8-12 часов, а при необходимости и в течение нескольких суток.

Важным фактором эффективности применения сурфактанта-БЛ в комплексном лечении РДС новорожденных является раннее начало терапии сурфактантом-БЛ, в течение двух часов после рождения при установленном диагнозе РДС, но не позже первых суток после рождения.

Использование высокочастотной осциляторной ИВЛ существенно повышает эффективность терапии сурфактантом-БЛ и уменьшает частоту побочных реакций.

Непосредственно перед введением сурфактант-БЛ (75 мг во флаконе) разводят 2, 5 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций. Для этого вносят во флакон 2,5 мл теплого (37°С) 0,9% раствора натрия хлорида и дают флакону постоять 2-3 минуты, затем суспензию осторожно перемешивают во флаконе, не встряхивая, набирают эмульсию в шприц тонкой иглой, выливают обратно во флакон по стенке несколько (4-5) раз до полного равномерного эмульгирования, избегая образования пены. Флакон нельзя встряхивать. После разведения образуется молочного цвета эмульсия, в ней не должно быть хлопьев или твердых частиц.

Далее дыхательный цикл новорожденного синхронизируют с режимом работы аппарата ИВЛ, используя седативные препараты – натрия оксибутират или диазепам, а в случаях тяжелой гипоксии – наркотические анальгетики. Приготовленную эмульсию сурфактанта-БЛ вводят через катетер, введенный через адаптер с дополнительным боковым входом в ЭТ так, чтобы нижний конец катетера не доходил до нижнего края эндотрахеальной трубки на 0,5 см. Введение проводят с помощью шприцевого дозатора в течение 30 минут, не прерывая ИВЛ, без разгерметизации дыхательного контура. Для равномерного распределения сурфактанта по различным отделам легких во время введения препарата, если позволяет тяжесть состояния ребенка, первую половину дозы вводят при положении ребенка на левом боку, а вторую половину дозы при положении ребенка на правом боку. Заканчивая введение, в шприц набирают 0,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида и продолжают введение, чтобы вытеснить остатки препарата из катетера. Желательно не проводить санацию трахеи в течение 2-3 часов после введения сурфактанта-БЛ.

Аэрозольное введение сурфактанта-БЛ осуществляют с помощью альвеолярного небулайзера, включенного в контур аппарата ИВЛ синхронизированного со вдохом, максимально близко к эндотрахеальной трубке для уменьшения потерь препарата. Если такой возможности нет, предпочтительно использовать микроструйный или болюсный способ введения. Для получения аэрозоля и введения препарата нельзя использовать ультразвуковые небулайзеры, так как сурфактант-БЛ разрушается при обработке эмульсии ультразвуком. Необходимо использовать небулайзеры компрессорного типа.

Болюсное введение сурфактанта-БЛ. Перед введением препарата, также, как и при микроструйном введении, проводят стабилизацию центральной гемодинамики, коррекцию гипогликемии, гипотермии и метаболического ацидоза. Желательно рентгенологическое подтверждение РДС. Ребенка интубируют и аспирируют мокроту из дыхательных путей и ЭТ. Непосредственно перед введением сурфактанта-БЛ ребeнка временно можно перевести на ручную вентиляцию саморасправлющимся мешком типа Амбу. При необходимости ребенку проводят седацию натрия оксибутиратом или диазепамом. Приготовленную эмульсию сурфактанта-БЛ (30 мг/мл) используют в дозе 50 мг/кг в объеме 1,7 мл/кг. Например, ребенку массой тела 1500 г вводят 75 мг (50 мг/кг) в объеме 2,5 мл. Препарат вводят болюсно в течение 1-2 минут через катетер, помещенный в эндотрахеальную трубку, при этом ребенка осторожно поворачивают на левый бок и вводят первую половину дозы, затем поворачивают на правый бок и вводят вторую половину дозы. Введение заканчивают принудительной ручной вентиляцией в течение 1-2 минут с концентрацией вдыхаемого кислорода, равной исходному показателю на аппарате ИВЛ или ручной вентиляцией с помощью саморасправляющегося мешка типа Амбу. Обязателен контроль насыщение гемоглобина кислородом, желателен контроль содержания газов крови до и после введения сурфактанта-БЛ.

Далее ребенка переводят на вспомогательную вентиляцию или на принудительную ИВЛ и проводят коррекцию параметров вентиляции. Болюсное введение препарата позволяет быстро подвести терапевтическую дозу в альвеолярное пространство и избежать неудобств и побочных реакций микроструйного введения.

Доношенным новорожденным массой тела более 2,5 кг с тяжелой формой РДС второго типа из-за большого объема эмульсии половину дозы вводят болюсно, а вторую половину дозы микроструйно.

Болюсное введение может быть использовано и для профилактического введения сурфактанта-БЛ. В дальнейшем, в зависимости от исходного состояния и эффективности терапии, ребeнок может быть экстубирован с возможным переводом на неинвазивный способ вентиляции легких с поддержанием постоянного положительного давления в дыхательных путях ( continuous positive airway pressure , CP АР).

2. Лечение синдрома острого повреждения легких и острого респираторного дистресс-синдрома у взрослых.

Лечение сурфактантом-БЛ производится путем эндобронхиального болюсного введения с помощью фибробронхоскопа. Препарат вводят в дозе 12 мг/кг/сутки. Доза делится на два введения по 6 мг/кг через 12-16 часов. Может потребоваться многократное введение препарата (4-6 введений) до стойкого улучшения газообмена (увеличение индекса оксигенации более 300 мм рт. ст.), повышения воздушности легких при рентгенографии грудной клетки и возможности проведения ИВЛ с FiO ₂

Эффективность лечения туберкулеза (ТБ) легких среди впервые выявленных больных (б-ых) достигает по закрытию полостей распада — 61,3%, а по прекращению бактериовыделения — 72,9% [6]. Такие эффекты, наблюдаются в тех случаях, когда лекарственная устойчивость отсутствует или проявляется в виде моно- или полирезистентности. Доля множественной лекарственной устойчивости (МЛУ), т.е. устойчивости, по крайней мере, к изониазиду и рифампицину, составляет 7,1% [6]. Распространенность МЛУ среди леченных б-ых достигает — 90%, при этом резко снижается эффективность химиотерапии (ХТ): закрытие полостей распада достигается у 21,1% и прекращение бактериовыделения у 65,5% б-ых [8]. Одним из путей повышения эффективности лечения ТБ легких является поиск возможностей патогенетического воздействия на течение ТБ процесса и заживление деструктивных изменений.

В работе представлены результаты 8 летних, в том числе многоцентровых, клинических испытаний препарата в учреждениях г. Москвы, законченные в 2006 году, а также первый опыт применения этой новой технологии в ГКТБ №2 г. Санкт-Петербурга (главный врач Т.Ю.Супрун) и детской туберкулезной больнице г. Владивостока (главный врач — Ю.А.Селютин)

Материалы и методы

В исследовании в соответствии с критериями включения рандомизированно были набраны две группы бы-х: основная — 175 пациентов, получавшие в комплексном лечении ТБ легких СТ-БЛ, и группа сравнения — 118 б-ых.

Критерии включения — В исследование были включены больные ТБ с БК+ безуспешно леченные от 3 до 10 месяцев по поводу впервые выявленного (или рецидива) деструктивного ТБ легких с распространенностью процесса на 1-2 доли с засевом (или без него) в другие отделы легких, с наличием каверны (каверн) до 2 см в диаметре или полостей деструкции. Лекарственная устойчивость, полирезистентность или МЛУ были подтверждены лабораторно (цитологией или посевом).

Критерии исключения — наличие выраженных сопутствующих заболеваний, несоблюдение режима лечения. Возраст — моложе 12 или старше 60 лет.

Схемы лечения:

в основной группе применяли стандартную схему ХТ (4 -5 препаратов) плюс курс сурфактанта-БЛ, а в группе сравнения — стандартную ХТ (5-7 препаратов).

Химиопрепараты подбирались с учетом лекарственной чувствительности возбудителя и индивидуальной переносимости.

Схема применения СТ-БЛ у б-ых основной группы состояла в том, на фоне ХТ назначалась эмульсия СТ-БЛ в ингаляциях в дозе 25 мг 5 раз в неделю первые 2 недели, а затем в той же дозе в течение 6 недель 3 раза в неделю. Суммарная доза СТ — 700 мг. ХТ продолжалась и после завершения курса СТ.

Контроль за лечением осуществлялся по данным клинических, рентгенологических и микробиологических исследований.

Эффект терапии сравнивали в обеих группах на двух этапах: через 8 недель после начала лечения (завершение курса СТ-БЛ у б-ых основной группы) и на момент окончания стационарного этапа лечения.

Результаты и обсуждение:

Клинический эффект назначения СТ-БЛ у б-ых был заметен уже через 2-5 ингаляций препарата и выражался в улучшении экспекторации мокроты и в увеличении ее количества. Все без исключения б-ые отмечали, что мокрота отходит легко, ни у одного из них не отмечалось приступов кашля. В последующие недели (у всех по разному) количество мокроты уменьшалось, но у 9 б-ых оно было больше 50 мл в день до окончания курса СТ-БЛ.

У б-ых, получавших СТ-БЛ, наблюдалось снижение массивности бактериовыделения после первого месяца комплексной терапии (16-18 доз СТ-БЛ). Так, у б-ых с исходным массивным БК+ (более 100 МБТ в поле зрения), количество МБТ снижалось до 50-20 в поле зрения. Это явление, по-видимому, связано с улучшением дренирования мокроты, а не за счет прямого бактерицидного действия СТ-БЛ (препарат не обладает прямым бактерицидным эффектом).

Ниже приводим данные сравнительного анализа результатов лечения у б-ых обеих групп.

Сравнительная динамика бактериовыделения у бльных обеих групп

Установлено, что у недоношенных новорожденных с респираторным дистресс-синдромом (РДС), находящихся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ), эндотрахеальное, микроструйное или болюсное введение сурфактанта-БЛ позволяет существенно улучшить газообмен в легочной ткани. При микроструйном введении через 30-120 минут, а при болюсном через 10-15 минут уменьшаются признаки гипоксемии, повышается парциальное напряжение кислорода в артериальной крови (РаО₂) и насыщение гемоглобина (Нb) кислородом, а также уменьшается гиперкапния (снижается парциальное напряжение углекислого газа). Восстановление функции легочной ткани позволяет перейти на более физиологичные параметры ИВЛ и уменьшить ее продолжительность. При использовании сурфактанта-БЛ значительно уменьшается летальность и частота осложнений у новорожденных с РДС. Установлено также, что у взрослых с синдромом острого повреждения легких (СОПЛ) и острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС) раннее, в первые сутки развития ОРДС, эндобронхиальное введение препарата вдвое снижает время нахождения больных на ИВЛ и нахождения в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), предотвращает развитие гнойно-септических осложнений, связанных с продленной ИВЛ (гнойного бронхита и вентилятор-ассоциированной пневмонии), и существенно снижает летальность при прямом и непрямом повреждении легких. Более выраженный и ранний эффект терапии наблюдается при комбинированном использовании эндобронхиального введения сурфактанта-БЛ и маневра "открытия" легких.

В клинике установлено, что у больных туберкулезом легких, не ответивших положительной динамикой на лечение противотуберкулезными препаратами (ПТП) в течение 2-6 месяцев, при добавлении в схему терапии двухмесячного курса ингаляций препарата достигается абацилирование у 80.0% больных, уменьшение или исчезновение инфильтративных и очаговых изменений легочной ткани у 100% и закрытие каверны (каверн) у 70% больных. Таким образом, комплексная противотуберкулезная химиотерапия с добавлением курса ингаляций сурфактанта-БЛ дает возможность получать положительный результат от лечения существенно быстрее и у достоверно большего процента больных.

Фармакокинетика

Экспериментально показано, что после однократного интратрахеального введения сурфактанта-БЛ крысам, его содержание в легких через 6-8 ч падает и достигает исходной величины спустя 12 ч. Препарат полностью метаболизируется в легких альвеолоцитами II типа и альвеолярными макрофагами и не накапливается в организме.

Показания к применению препарата СУРФАКТАНТ-БЛ

— респираторный дистресс-синдром (РДС) новорожденных с массой тела при рождении более 800 г;

— в комплексной терапии синдрома острого повреждения легких (СОПЛ) и острого респираторного дистрес-синдрома (ОРДС) у взрослых, развившихся вследствие прямого или непрямого повреждения легких;

— в комплексной терапии туберкулеза легких, как у впервые выявленных больных, так и при рецидиве заболевания, при инфильтративной (с распадом и без распада) или кавернозной клинической форме, в том числе при наличии лекарственной устойчивости Mycobacterium tuberculosis, вплоть до множественной лекарственной устойчивости.

Режим дозирования

1. Лечение респираторного дистресс-синдрома (РДС) новорожденных.

Препарат вводят микроструйно, в виде аэрозоля через небулайзер или болюсно. При микроструйном введении эмульсию сурфактанта-БЛ вводят медленно с помощью шприцевого дозатора (дозу 75 мг в объеме 2.5 мл) в течение 30 мин, а в виде аэрозоля через альвеолярный небулайзер - ту же дозу в течение 60 минут. Можно вводить сурфактант-БЛ болюсно в дозе 50 мг/кг массы тела (в объеме 1.7 мл/кг). Второй и, при необходимости, третий раз препарат вводят через 8-12 ч в тех же дозах, если ребенок продолжает нуждаться в повышенной концентрации кислорода в подаваемой газовой смеси (FiO₂>0,4). Следует помнить, что повторные введения сурфактанта-БЛ менее эффективны, если первое введение было отсроченным (поздним).

В случае тяжелого РДС (РДС второго типа, который чаще развивается у доношенных детей вследствие аспирации мекония, внутриутробной пневмонии, сепсиса) необходимо использовать большую дозу сурфактанта-БЛ - 100 мг/кг. Повторно препарат вводят также с интервалом 8-12 ч, а при необходимости и в течение нескольких суток.

Непосредственно перед введением сурфактант-БЛ (75 мг во флаконе) разводят 2.5 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций. Для этого вносят во флакон 2.5 мл теплого (37°С) 0.9% раствора натрия хлорида и дают флакону постоять 2-3 минуты, затем суспензию осторожно перемешивают во флаконе, не встряхивая, набирают эмульсию в шприц тонкой иглой, выливают обратно во флакон по стенке несколько (4-5) раз до полного равномерного эмульгирования, избегая образования пены. Флакон нельзя встряхивать. После разведения образуется молочного цвета эмульсия, в ней не должно быть хлопьев или твердых частиц.

Микроструйное введение. Ребенка предварительно интубируют и аспирируют мокроту из дыхательных путей и эндотрахеальной трубки (ЭТ). Важное значение имеет правильное расположение и соответствие размера ЭТ диаметру трахеи, так как при большой утечке эмульсии мимо ЭТ (более 25% по респираторному монитору или аускультативно), а также при селективной интубации в правый бронх или высоком стоянии ЭТ, эффективность терапии сурфактантом-БЛ существенно снижается или обесценивается. Далее дыхательный цикл новорожденного синхронизируют с режимом работы аппарата ИВЛ, используя седативные препараты - натрия оксибутират или диазепам, а в случаях тяжелой гипоксии - наркотические анальгетики. Приготовленную эмульсию сурфактанта-БЛ вводят через катетер, введенный через адаптер с дополнительным боковым входом в ЭТ так, чтобы нижний конец катетера не доходил до нижнего края эндотрахеальной трубки на 0.5 см. Введение проводят с помощью шприцевого дозатора в течение 30 минут, не прерывая ИВЛ, без разгерметизации дыхательного контура. Для равномерного распределения сурфактанта по различным отделам легких во время введения препарата, если позволяет тяжесть состояния ребенка, первую половину дозы вводят при положении ребенка на левом боку, а вторую половину дозы при положении ребенка на правом боку. Заканчивая введение, в шприц набирают 0.5 мл 0.9% раствора натрия хлорида и продолжают введение, чтобы вытеснить остатки препарата из катетера. Желательно не проводить санацию трахеи в течение 2-3 ч после введения сурфактанта-БЛ.

Аэрозольное введение сурфактанта-БЛ осуществляют с помощью альвеолярного небулайзера, включенного в контур аппарата ИВЛ синхронизированного со вдохом, максимально близко к эндотрахеальной трубке для уменьшения потерь препарата. Если такой возможности нет, предпочтительно использовать микроструйный или болюсный способ введения. Для получения аэрозоля и введения препарата нельзя использовать ультразвуковые небулайзеры, так как сурфактант-БЛ разрушается при обработке эмульсии ультразвуком. Необходимо использовать небулайзеры компрессорного типа.

Болюсное введение сурфактанта-БЛ. Перед введением препарата, также как и при микроструйном введении, проводят стабилизацию центральной гемодинамики, коррекцию гипогликемии, гипотермии и метаболического ацидоза. Желательно рентгенологическое подтверждение РДС. Ребенка интубируют и аспирируют мокроту из дыхательных путей и ЭТ. Непосредственно перед введением сурфактанта-БЛ ребёнка временно можно перевести на ручную вентиляцию саморасправлющимся мешком типа Амбу. При необходимости ребенку проводят седацию натрия оксибутиратом или диазепамом. Приготовленную эмульсию сурфактанта-БЛ (30 мг/мл) используют в дозе 50 мг/кг в объеме 1.7 мл/кг. Например, ребенку массой тела 1500 г вводят 75 мг (50 мг/кг) в объеме 2.5 мл. Препарат вводят болюсно в течение 1-2 минут через катетер, помещенный в эндотрахеальную трубку, при этом ребенка осторожно поворачивают на левый бок и вводят первую половину дозы, затем поворачивают на правый бок и вводят вторую половину дозы. Введение заканчивают принудительной ручной вентиляцией в течение 1-2 минут с концентрацией вдыхаемого кислорода, равной исходному показателю на аппарате ИВЛ или ручной вентиляцией с помощью саморасправляющегося мешка типа Амбу. Обязателен контроль насыщение гемоглобина кислородом, желателен контроль содержания газов крови до и после введения сурфактанта-БЛ.

Доношенным новорожденным массой тела более 2.5 кг с тяжелой формой РДС второго типа из-за большого объема эмульсии половину дозы вводят болюсно, а вторую половину дозы микроструйно.

Болюсное введение может быть использовано и для профилактического введения сурфактанта-БЛ. В дальнейшем, в зависимости от исходного состояния и эффективности терапии, ребёнок может быть экстубирован с возможным переводом на неинвазивный способ вентиляции легких с поддержанием постоянного положительного давления в дыхательных путях (continuous positive airway pressure, CP АР).

2. Лечение синдрома острого повреждения легких и острого респираторного дистресс-синдрома у взрослых.

Лечение сурфактантом-БЛ производится путем эндобронхиального болюсного введения с помощью фибробронхоскопа. Препарат вводят в дозе 12 мг/кг/сут.ки. Доза делится на два введения по 6 мг/кг через 12-16 ч. Может потребоваться многократное введение препарата (4-6 введений) до стойкого улучшения газообмена (увеличение индекса оксигенации более 300 ммрт. ст.), повышения воздушности легких при рентгенографии грудной клетки и возможности проведения ИВЛ с FiО₂

Читайте также: