Гинк это в туберкулезе

Препараты ГИНК применяют с 1952 г., хотя изониазид был синтезирован в Праге на 40 лет раньше. Главным из них считают изониазид (Isoniazidum), эмпирическая формула которого C₆H₇N₃O. Применяют также метазид (С₁₃Н₁₀N₆O₂), фтивазид (C₁₄H₁₃N₃O₃), ларусан (С₁₄H₁₃N₃O₂), салюзид (C₁₆H₁₅N₃O₅) и некоторые другие.

Микробиология. Препарат активен в отношении М. tuberculosis (МИК=0,015 мкг/мл). В диких штаммах микобактерий устойчивые формы встречают с частотой 1:100 000.

Фармакодинамика. Изониазид бактерициден, действует на быстро и медленно размножающиеся микобактерии, расположенные вне- и внутриклеточно. В микобактерии его концентрация в 50 раз выше, чем в окружающей среде. Абсолютно необходимое условие для поглощения изониазида микобактерией — аэробиоз. Оптимум действия изониазида соответствует рН=5,0-8,0 при температуре 37 °С. Вероятные механизмы действия — замена никотиновой кислоты на изоникотиновую в реакциях синтеза никотинамид-аденин-динуклеотида (изо-НАД вместо НАД), повышение активности системы флавиновых ферментов с образованием перекиси водорода вместо воды; либо нарушение синтеза воска, входящего в состав клеточной стенки и определяющего кислотоус-тойчивость микобактерии туберкулёза. Существуют и другие гипотезы. Возможно формирование устойчивости М. tuberculosis к препаратам ГИНК.

Фармакокинетика. Изониазид хорошо всасывается из ЖКТ, максимальной концентрации в крови достигает через 1-2 ч после приёма. При использовании терапевтических доз изониазида в крови создаётся концентрация 0,3-3,0 мкг/мл (а МИК=0,015!). Связывание ГИНК с белками составляет менее 10%. Бактериостатический индекс препарата от 10 до 100, а бактериостатическая активность составляет 0,03мкг/мл. Период полувыведения препарата — порядка 6 ч.

Изониазид проникает во все физиологические жидкости — СМЖ, плевральную, асцитическую. Концентрация изониазида в СМЖ составляет 1/3 содержания в плазме крови, однако при менингите проникновение препарата увеличивается в 2 раза.

Судить о концентрации ГИНК в крови можно при помощи оценки бактериостатической активности крови. Для этого кровь больного, получающего препарат, в различных разведениях смешивают со средой, используемой для посева М. tuberculosis.

Препараты группы ГИНК выводятся в виде метаболитов преимущественно почками (50-75% принятой дозы) в течение 24 ч.

Изониазид дезактивируется в организме путём ацетилирования ферментом N-ацетилтрансферазой и гидролиза. Ацетилирование — важный путь метаболизма многих веществ, содержащих группу NH₂. По скорости инактивации ГИНК (определяется конкретным генным фенотипом) людей можно разделить на быстрых инактиваторов (ацетиляторов), имеющих период полураспада препарата менее 1 ч, и медленных инактиваторов, имеющих период полураспада ГИНК более 3 ч.

В США среди афроамериканцев быстрое ацетилирование отмечено в 52% случаев, среди представителей европеоидной расы — в 48%, но особенно часто у эскимосов — в 95% случаев. Среди японцев эта величина составляет 88%, у таитян — 72%, тогда как среди британцев — 38%, шведов — 32%, египтян — 18%. Большинство европейцев — медленные ацетиляторы.

Внутривенное введение изониазида обеспечивает проникновение препарата в очаги раньше, чем происходит его ацетилирование в печени, что даёт больший клинический эффект у быстрых инактиваторов. Современная точка зрения такова, что скорость ацетилирования ГИНК существенно не меняет этиотропного эффекта препарата при ежедневном приёме изониазида. Во всемирно известных мадрасских исследованиях связь эффективности лечения со скоростью ацетилирования выявили только при применении повышенных доз ГИНК и интермиттирующем лечении (приём не менее 2 раз в неделю).

У лиц с медленными процессами ацетилирования стандартные дозы ГИНК нередко вызывают периферические невропатии, т.к. препарат вмешивается в метаболизм пиридоксина. Практически проще всем больным назначать небольшие дозы пиридоксина, чем определять тип ацетилирования.

Профилактическое назначение. Изониазид — единственный препарат, используемый при проведении первичной и вторичной химиопро-филактики инфицированных и контактных по туберкулёзу лиц без сочетания с другими туберкулостатиками в суточной дозе 5-10 мг/кг.

В США взрослым рекомендуют ежедневную дозу 0,3 г (5 мг/кг), детям — 10 мг/кг, но не более 0,5 г. В европейских странах химиопро-филактику чаще проводят комбинацией изониазида с рифампицином или препаратами, к которым сохранена чувствительность М. tuberculosis у потенциального источника инфицирования.

Побочные эффекты изониазида изучены хорошо. Знать их необходимо, поскольку многим детям и молодым людям во всём мире назначают этот препарат в период виража туберкулиновых проб.

• Токсическое поражение центральной и периферической нервной системы (периферическая невропатия

• В единичных случаях отмечены тяжёлые лихорадочные реакции при химиопрофилактике изониазидом.

Передозировка и отравления ГИНК сопровождаются тошнотой, рвотой, нарушением зрения и невнятной речью, позднее возможны угнетение дыхания, ступор, кома, трудно купируемые судороги. Если помощь не оказана или оказана в недостаточном объёме, возможен смертельный исход.

Прежде всего обеспечивают контроль за дыханием, при необходимости пациента переводят на искусственную вентиляцию лёгких (ИВЛ). Судороги могут быть купированы внутривенным введением барбитуратов короткого действия или пиридоксина из расчёта 1 мг витамина на 1 мг изониазида. Необходимы срочное исследование крови на содержание сахара и электролитов, а также контроль за кислотно-щелочным состоянием и клубочковой фильтрацией для решения вопроса о необходимости проведения гемодиализа. При отравлении таблетками показано промывание желудка (эффективно в течение нескольких часов после отравления).

Выявление метаболического ацидоза — показание к немедленному введению бикарбоната натрия однократно или повторно (ориентируются по рН, концентрации натрия и т.д.). Изначально показаны осмотические диуретики; их введение продолжают ещё несколько часов после выраженного улучшения состояния. Контролируют объём принимаемой и выделяемой жидкости.

Рассмотрим реальные случаи отравления изониазидом.

• И.К. Казанбиев и соавторы в 1989 г. описали случай приёма с суицидальной целью 5 г (50 таблеток) изониазида. Клиника отравления развилась через 40 мин. Симптомы включали головную боль, судороги, цианоз, ретроградную амнезию, снижение АД, тахикардию, остановку сердца. Своевременные реанимационные мероприятия спасли жизнь больному.

• В другом случае (описали Б.Г. Животовскийн В.Э. Вальтер ъ 1996 г.) пациент 40 лет принял 60 г изониазида (200 таблеток). Через 1,5 ч он потерял сознание, развились рвота, судороги, расстройство дыхания. Бригадой скорой помощи был промыт желудок, в/в введено 5 мл 5% р-ра пиридоксина. Реанимационные мероприятия в палате интенсивной терапии были начаты через 5 ч после приёма ГИНК. Было проведено повторное промывание желудка, поставлен мочевыделительный катетер, имплантирован артериовенозный шунт, подключён аппарат ИВЛ. В течение 3-х суток проводили инфузионную терапию, включавшую 4 мл 0,5% р-ра реланиума, 10 мл 5% р-ра витамина В₆, 10 мл ноотропила, 10 мл 5% р-ра витамина С, 5 мл эссенциале, 800 мл 4% р-ра бикарбоната натрия, 1000 мл 10% р-ра глюкозы с 20 ЕД инсулина.

Проводили последовательно вливание 1000 млр-ра Рингера, 400 мл реополиглюкина, 400 мл гемодеза, 1000 мл физиологического раствора, 300 мл нативной плазмы, 80 мг лазикса. Вводили в/м 6 мл 6% р-ра витамина В₁, 1 мл 1% р-ра никотиновой кислоты; пенициллин по 6 млн ЕД/сут. Через 6 ч после поступления больного в отделение был проведён 6-часовой гемодиализ (всего 3 раза). На третьи сутки было назначено 5 сеансов лазерного облучения крови. Через 20 дней больной был выписан из токсикологического отделения в удовлетворительном состоянии.

Противопоказания включают индивидуальную непереносимость изониазида (лекарственную лихорадку или артриты), эпилепсию, склонность к судорожным припадкам, полиомиелит в анамнезе, ранее возникавшие токсические гепатиты во время приёма изониазида, острую печёночную недостаточность любой этиологии, выраженный атеросклероз.

ГИНК в дозах, превышающих 10 мг/кг, противопоказан при беременности, ишемической болезни сердца, гипертонической болезни 2-3 стадии, ЛСН III степени, бронхиальной астме, псориазе и экземе в стадии обострения, хронической почечной недостаточности, остром гепатите и циррозе печени.

Формы выпуска. Таблетки по 0,1, 0,2 и 0,3 г, 10% р-р для внутривенного и внутримышечного введений (25 мг/мл) в ампулах по 2 мл. Нидразид выпускают в растворе (100 мг/мл). Отпуск препаратов ГИНК без рецепта запрещён.

Дозы. Препараты ГИНК чаще принимают ежедневно, а также в интермиттирующем режиме — через день или 2 раза в неделю.

• Изониазид назначают обычно внутрь после еды в дозе 10 мг/кг (до 15 мг/кг), но ВОЗ допускает 5 мг/кг (взрослым 300 мг/сут) при ежедневном и 15 мг/кг при приёме 2-3 раза в неделю (не более 750 мг/сут). Длительность курса не ограничена. Внутримышечное введение 10% р-ра изониазида показано во всех случаях лечения туберкулёза, но особенно — при сопутствующих заболеваниях ЖКТ, уклонении больных от приёма внутрь и контролируемой специфической терапии на амбулаторном этапе.

При экспресс-внутривенном введении применяют дозу 15 мг/кг и через 30 мин в/м вводят 4 мл пиридоксина (частота побочных реакций при экспресс-внутривенном введении достигает 29%, а при внутривенном капельном введении — 35%). Растворяют ГИНК только в воде для инъекций. Обычно в/в капельно вводят 0,2% р-р изониазида из расчёта 10-15 мг/кг.

Изониазид назначают также в виде ингаляций, эндолюмбально (до 2,5 мг/кг), внутриплеврально, внутрикавернозно, внутрибрюшинно. При внутрикавернозном введении преимущество отдают инсуффляции сухого вещества, поскольку минимальное время экспозиции препарата должно быть не менее 1,5 ч.

• Метазид, фтивазид, салюзид. К препаратам группы ГИНК отно сят метазид (Methazidum, доза 20 мг/кг/сут) и фтивазид (Phthivazidurn с характерным запахом ванили, доза 30-40 мг/кг/сут) в таблетках по 0,5 г. Максимальная суточная доза для фтивазида и метазида — 2 г. Существует также салюзид растворимый (Saluzidum solubile) в виде 5% р-ра для введения п/к, в/м, в/в, эндолюмбально, в аэрозоле и эндобронхиально.

Дети. Детям назначают 5-10 мг/кг/сут. При тяжёлых процессах дозу увеличивают до 10-15 мг/кг, но не более 0,5г/сут. Руководства США рекомендуют 10-20 мг/кг, но также не более 0,5 г/сут.

Беременность. По мнению экспертов ВОЗ, при беременности изониазид можно применять при 6-месячном курсе комплексного лечения. В то же время из литературы известно, что при использовании ГИНК в I триместре беременности происходит учащение случаев грубых аномалий развития плода (анэнцефалия, пороки сердца, гидроцефалия, эктопия мочевого пузыря, заращение анального отверстия, гипоспадия, спинномозговые грыжи, расщепление позвонков, косолапость), гемиплегии, замедления психомоторного развития, судорожного синдрома. Известно, что препарат проникает через плацентарный барьер, попадает в материнское молоко, где его концентрация сопоставима с таковой в плазме крови.

Взаимодействие с другими препаратами

• 1. Пиридоксин. Стандарты Минздрава РФ (1998 г.) по лечению больных туберкулёзом органов дыхания предусматривают обязательное назначение пиридоксина 60-100 мг/сут всем больным, получающим изониазид (независимо от пути введения ГИНК). Международные рекомендации при применении 0,3 г/сут не требуют назначения этого витамина лицам без гиповитаминоза, диспротеинемии и алкоголизма, но при прерывистой терапии назначают 15 мг/кг ГИНК в сочетании с 10 мг пиридоксина.
• 2. ПАСК тормозит развитие резистентности к изониазиду, замедляет скорость ацетилирования, конкурирует с изониазидом за N-ацетилтрансферазу печени, метаболизирующую эти препараты, что приводит к увеличению концентрации ГИНК в крови.
• 3. Стрептомицин. При совместном приёме изониазида и стрептомицина их выделение с мочой замедляется. В результате концентрация препаратов в крови повышается, что способствует возникновению нейротоксических побочных эффектов.
• 4. Глюкокортикоиды. Известно, что изониазид снижает эффективность экзогенных кортикостероидов, уменьшая их содержание в крови. Глюкокортикоиды, особенно преднизолон, могут ускорять печёночный метаболизм и/или экскрецию изониазида, приводя к уменьшению концентрации в плазме и снижению терапевтической эффективности этого препарата ГИНК, особенно у пациентов с быстрым типом ацетилирования. При одновременном назначении с кортикос-тероидами дозу изониазида необходимо увеличить. В то же время сочетание дексаметазона с изониазидом повышает вероятность нарушений психики.
• 5. Антациды существенно ухудшают всасывание ГИНК, снижают эффект.
• 6. Сульфаниламиды усиливают побочные эффекты ГИНК (при крайней необходимости назначения сульфаниламидов снижают дозу изониазида).
• 7. Препараты, влияющие на ЦНС. Изониазид усиливает действие трициклических антидепрессантов. Он повышает концентрацию фенитоина и карбамазепина в плазме крови вследствие угнетения их метаболизма в печени. Усиливается также угнетающее действие барбитуратов на ЦНС.
• 8. Противоэпилептические средства в сочетании с изониазидом чаще приводят к интоксикации, особенно у медленных инактивато-ров ГИНК.
• 9. Препараты, понижающие содержание сахара в крови, менее эффективны при одновременном приёме изониазида.
• 10. Сочетание с адреномиметиками приводит к потенцированию эффекта последних. Препараты раувольфии также усиливают эффект ГИНК за счёт снижения скорости его инактивации. ГИНК усиливает антихолинергическое действие М-холиноблокаторов (вероятно потенцирование эффектов атропина, атровента, препаратов красавки).
• 11. Употребление алкоголя во время лечения изониазидом увеличивает риск возникновения гепатита. Нельзя назначать препараты ГИНК одновременно с тетурамом, поскольку могут развиться нарушения движений и поведения.

Коммерческие синонимы. Андразид, динакрин, изониазид ("Акрихин", "Дарница", "Медтех", "Мосхимфармпрепараты", Тюменский ХФЗ, Sanavita, Wave International), изоницид, никазид, пелазид, римицид, рип-3 тибизид, тубазид, тибинекс (Themis Chemicals), зоназид, INH США, ИНХ (Sanavita), Nidrazid injection (Apothecon), Rifater (Marion Merrel Dow), Isoniazid (Duramed), а также Metaniazid, Mynex, Niazid, Stanozide, Pelazid, Rimicid, Rimifon, Tebos, Uniad, Zindon и еще несколько сотен синонимов.

Другие препараты группы ГИНК; метазид ("Акрихин"; синонимы Methilen-bisTNH, Ro 2-4969), опиназид (салюзид в виде 5% раствора, "Мосхимфармпрепараты"; синонимы Carboxyverazid, Opinazid), фгивазид ("Акрихин", Тюменский ХФЗ; синонимы Isovin, Vanizid, Vanillaberon).

В какой мере эти особенности возбудителя отражаются на частоте заражения и заболевания туберкулезом, а также на характере его течения? Отдельные авторы утверждают, что снижение инфицированности и заболеваемости туберкулезом и особенности его течения в последнее время отчасти обусловлены понижением вирулентности и малой патогенностью изониазидоустоичивых и каталазоотрицательных микобактерии, которыми заражаются теперь некоторые взрослые и дети при контакте с больными, лечившимися без достаточного эффекта препаратами ГИНК. Эта гипотеза основывается, с одной стороны, на результатах экспериментальных исследований, установивших слабую патогенность таких штаммов микробов для некоторых видов лабораторных животных, а с другой — па отдельных клинических наблюдениях о якобы меньшей зараженности и заболеваемости лиц, соприкасающихся с больными, в мокроте которых находят тубазидоустойчивые микобактерии туберкулеза (А. Ш. Шерман, 1962).

Однако такая точка зрения не имеет достаточных обоснований. Установлено, например, что микобактерии туберкулеза, даже высокоустойчивые к препаратам ГИНК, характеризующиеся отрицательной каталазной и пероксидазной активностью, а также слабопатогенные и маловирулентные для морских свинок, вызывают генерализованный туберкулез у белых мышей, золотистых хомяков и патогенны для человека.

Gerbeaux и соавт. (1962) обнаружили в спинномозговой жидкости у нескольких детей, больных туберкулезным менингитом, микобактерии, устойчивые к изониазиду и вместе с тем обладавшие различной степенью вирулентности при испытании на морских свинках. У части привитых животных они вызывали генерализованный туберкулез, у других — слабо выраженные специфические изменения; у третьей группы морских свинок не только отсутствовали морфологические признаки процесса, но оставались отрицательными туберкулиновые пробы, а из внутренних органов не удавалось высеять возбудителя.

Аналогичные данные получили Ж. К. Кантарбаева и соавт. (1963) при изучении первично устойчивых к фтивазиду микобактерий, выделенных из мокроты больных фиброзно-кавернозным, инфильтративным и дис-семинированным туберкулезом легких. У 80% привитых этими микробами морских свинок развились ограниченные специфические изменения во внутренних органах, а у остальных образовался генерализованный туберкулез.

Вместе с тем наблюдения показали, что формы туберкулеза легких у больных, выделяющих первично устойчивые микобактерий, не отличаются от таковых у лиц, в мокроте которых были обнаружены лекарственночувствительные микробы (Canetti е. а., 1967).

На материале нашей клиники и диспансера № 13 мы в свою очередь смогли убедиться, что характер и частота различных форм туберкулеза легких среди 54 детей и взрослых, в мокроте которых были обнаружены микобактерий, первично устойчивые к основным туберкулостатическим препаратам, были такими же, как и среди больных, выделявших с мокротой чувствительные штаммы микобактерий.

В то же время хорошо известно, что течение различных форм туберкулеза при наличии лекарственнорезистентных микобактерий нередко оказывается неблагоприятным из-за недостаточной эффективности в этих случаях химиотерапии. Следует, наконец, указать, что некоторые данные о меньшей инфицированности и заболеваемости лиц, состоящих в контакте с больными, выделяющими микобактерий, устойчивые к изониазиду, не подтверждаются большинством авторов и, в частности, наблюдениями Н. Ю. Маргулис, Т. И. Виноградовой и др. (1971), Н. М. Рудого (1969, 1975).

Клиническое значение лекарственной зависимости микробов недостаточно выяснено вследствие ограниченности наблюдений. Кроме того, лекарственная зависимость — нестойкий признак, так как быстро теряется при пересевах таких штаммов. Тем не менее, по некоторым данным, применение препаратов, к которым развилась лекарственная зависимость, неблагоприятно отражается на течении болезни и состоянии организма больного. Таким образом, следует признать, что как лекарственная устойчивость, так и лекарственная зависимость микобактерий отрицательно отражаются на течении туберкулеза.

Известную роль в клинических проявлениях туберкулеза играет заражение микобактериями различного типа. Как известно, патогенными для человека являются главным образом микобактерий млекопитающих, т. е. человеческий, бычий и в меньшей степени птичий типы. Наибольшее этиологическое значение из них имеет первый тип возбудителя. По сводным данным Gervois (1966), на протяжении 1954—1966 гг. в различных странах он был обнаружен в среднем у 96,6% взрослых и детей, больных туберкулезом органов дыхания, и у 85% — при других локализациях процесса. По обобщенным материалам отечественных авторов за 1934— 1968 гг., микобактерий бычьего типа были выделены у 6,4% больных туберкулезом легких и у 14,8% — при кожном и костно-суставном процессах. При всех формах заболевания этот вид возбудителя у детей и подростков встречается чаще, чем у взрослых.
Таким образом, при заражении микобактериями бычьего типа чаще, чем при инфицировании человеческим типом возбудителя, развиваются различные внелегочные формы процесса: волчанка, периферический лимфаденит, костно-суставной и мочеполовой туберкулез, менингит. Тем самым структура клинических форм туберкулеза в какой-то мере зависит от эпидемической ситуации, т. е. от степени распространенности туберкулеза среди рогатого скота и других видов домашних животных и от условий контакта с ними человека.

Вот почему раньше, когда инфицированность домашних животных была высокой, у больных туберкулезом, особенно у детей, в мокроте и другом материале сравнительно часто обнаруживали микобактерии бычьего типа. С тех пор как во многих странах, особенно за последние 15— 20 лет, инфицированный и больной туберкулезом рогатый скот был забит, этот тип возбудителя стали реже находить у больных людей, в особенности у детей и подростков. Об этом свидетельствуют, например, данные, накопленные в ФРГ, где на протяжении 1952—1962 гг. был забит рогатый скот, больной туберкулезом, и осталось лишь 0,3% инфицированных животных. В результате этого мероприятия, указывает Meissner (1974), резко уменьшилась частота обнаружения микобактерии бычьего типа у больных туберкулезом легких, внутригрудных и наружных лимфатических узлов, а у детей, кроме того, — кожи, костей и суставов.

Однако и теперь, даже в тех странах и районах, где проводится энергичная борьба против туберкулеза у рогатого скота, встречаются больные, которые выделяют микобактерии бычьего типа. Такое явление наблюдается чаще среди сельских жителей. Так, в Саксонии этот тип возбудителя был обнаружен в среднем у 5,2% всех бацилловыделителей. Но среди проживавших в сельских местностях его находили у 17,2%, между тем как среди больных в небольших городах — у 1,4%, а в крупных городских центрах — всего у 0,2%. Надо полагать, что выделение больными в этих случаях микобактерии бычьего типа было обусловлено обострением туберкулезного процесса, который возник в свое время в результате заражения от больных животных.

Туберкулез – инфекционное заболевание, вызываемое микобактериями туберкулеза и характеризующееся развитием клеточной аллергии, специфических гранулем в различных органах и тканях и полиморфной клинической картиной. Характерно поражение легких, лимфатической системы, костей, суставов, мочеполовых органов, кожи, глаз, нервной системы.

Классификация.

Основные клинические формы:

· Туберкулезная интоксикация у детей и подростков

· Туберкулез органов дыхания

- Первичный туберкулезный комплекс

- Диссеминированный туберкулез легких

- Миллиарный туберкулез

- Очаговый туберкулез легких

- Инфильтративный туберкулез легких

- Казеозная пневмония

- Туберкулема легких

- Кавернозный туберкулез легких

- Фиброзно-кавернозный туберкулез легких

- Цирротический туберкулез легких

- Туберкулезный плеврит

- Туберкулез трахеи и бронхов

- Кониотуберкулез

· Туберкулез других органов и систем

- Туберкулез мозговой оболочки, ЦНС

- Туберкулез кишечника,брюшины, брыжеечных лимфатических узлов

- Туберкулез костей и суставов

- Туберкулез мочевых, половых органов

- Туберкулез кожи и подкожной клетчатки

- Туберкулез периферических лимфатических узлов

- Туберкулез глаза

Туберкулез прочих органов

- Саркоидоз

Характеристика туберкулезного процесса:

· фаза (инфильтрациии, распада, обсеменения, рассасывания, уплотнения, рубцевания, обызвествления)

· амилоидоз внутренних органов

Остаточные изменения излеченного туберкулеза:

· органов дыхания: фиброзные, фиброзно-очаговые, буллезно-дистрофические, кальцинаты в легких и лимфатических узлах, плевропневмосклероз, цирроз, состояние после хирургического вмешательства и др.;

· других органов: рубцовые изменения в различных органах и их последствия, обызвествление, состояние после оперативных вмешательств.

Этиология. Туберкулез вызывают туберкулезные палочки, относящиеся к семейству микобактерий, группе актиномицетов. У человека ведущую роль играют М. tuberculosis, ответственные за большинство случаев заболевания; М. bovis – возбудитель туберкулеза рогатого скота, кроликов, M. avium вызывает заболевание у птиц и белых мышей. Все микобактерии являются неподвижными, аэробными, не образующими спор полиморфными палочками. Они с трудом окрашиваются из-за высокого содержания липидов в их клеточной стенке, но, восприняв окраску, они уже не обесцвечиваются под действием алкоголя и кислот. Особенностью микобактерий туберкулеза является их очень медленный рост на питательных средах. Под влиянием воздействия различных факторов среды возбудитель туберкулеза проявляет широкий диапазон изменчивости морфологии бактериальных клеток – от мельчайших фильтрующихся частиц и зерен до гигантских ветвистых форм, что влияет на их функциональные свойства.

В антигенной структуре микобактерий выделяют 4 группы антигенов:

1) общие для всех;

2) общие для медленнорастущих;

3) общие для быстрорастущих;

4) общие для определенного вида.

Антигенами являются белки и фосфатиды клеточной стенки, корд-фактор, эндотоксин - туберкулин. Факторами вирулентности возбудителей являются токсические компоненты клеточной стенки - высшие жирные кислоты (миколовая, туберкулостеариновая, фтионовая), корд-фактор (димиколат трегалозы) и эндотоксин - туберкулин.

Эпидемиология. Туберкулез – относительно распространенное заболевание, основным источником заражения детей являются взрослые, больные активной формой туберкулеза, и пораженный туберкулезом крупный рогатый скот.

Наиболее опасными являются больные с бактериовыделением. Основной путь передачи инфекции – воздушно-капельный. Остальные – алиментарный, контактный, через поврежденную кожу и слизистые оболочки – встречаются редко и не имеют большого эпидемиологического значения.

Клинические симптомы органов дыхания. Туберкулёз лёгких может длительное время протекать бессимптомно или малосимптомно и обнаружиться случайно при проведении флюорографии или на рентгеновском снимке грудной клетки. Факт обсеменения организма туберкулёзными микобактериями и формирования специфической иммунологической гиперреактивности может быть также обнаружен при постановке туберкулиновых проб.

При туберкулёзе лёгких основные симптомы это кашель, отхождение мокроты, хрипы в лёгких, насморк, иногда затруднение дыхания или боли в грудной клетке (указывающие обычно на присоединение туберкулёзного плеврита), кровохарканье.

Принципы лечения. Цель лечения больных туберкулезом – ликвидация клинических признаков туберкулеза и стойкое заживление туберкулезных изменений с восстановлением трудоспособности и социального статуса больных. Лечение больных туберкулезом проводят под наблюдением врача фтизиатра, который несет ответственность за правильность и эффективность лечения. Основные компоненты лечения – химиотерапия, хирургическое, патогенетическое лечение и коллапсотерапия.

Химиотерапия – основной компонент лечения туберкулеза, обязательно должна быть комбинированной, одновременно в течение достаточно длительного времени применяют несколько противотуберкулезных препаратов.

Хирургическое лечение проводят по показаниям как у впервые выявленных, так и страдающих

хроническими формами туберкулеза больных. Эти показания определяют в зависимости от развития осложнений туберкулеза, наличия лекарственно устойчивых микобактерий, непереносимости противотуберкулезных препаратов.

Патогенетическая терапия оказывает противовоспалительное и антигипоксическое действие, предупреждает развитие токсикоаллергических эффектов противотуберкулезных препаратов, стимулирует препаративные процессы. Применение патогенетических средств должно соответствовать I этапам течения туберкулезного процесса и фазам этиотропной противотуберкулезной терапии.

Клиническая фармакология противотуберкулезных. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

Классификация противотуберкулезных препаратов:

· Препараты 1 ряда:

Изониазид, Рифампицин, Пиразинамид, Этамбутол, Стрептомицин

· Препараты 2 ряда:

Канамицин (амикацин), Этионамид (протионамид), Циклосерин, Капреомицин, Аминосалициловая кислота, Фторхинолоны

· Препараты 3 ряда:

Кларитромицин, Амоксициллин+клавулановая кислота, Клофазимин, Линезолид

Препараты 1 ряда являются основными, их используют в основном для лечения больных, у которых туберкулез был выявлен впервые, и при этом возбудитель чувствителен к данным лекарственным средствам. Препараты 2 ряда называют резервными, их применяют для лечения больных туберкулезом в случаях, когда возбудитель устойчив к препаратам 1 ряда или при непереносимости этих лекарственных средств. В настоящее время в связи с утяжелением течения туберкулеза, ростом лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза обе группы противотуберкулезных препаратов следует рассматривать как основные и необходимые.

К комбинированным противотуберкулезным препаратам относят двух, трех, четырех и пятикомпонентные лекарственные формы с фиксированными дозами отдельных веществ: Рифинаг, Тибинекс, Римактазид, Фтизоэтам, Фтизопирам, Рифакомб, Римкур, Тубовит, Трикокс, Изокомб, Ломекомб, Протиокомб. Они обеспечивают более надежный контроль приема лекарственных средств, снижают риск передозировки отдельных противотуберкулезных препаратов, удобны при использовании. Их применяют и при остром процессе, и в фазе долечивания. Комбинированные препараты используют главным образом при лечении впервые выявленного лекарственно чувствительного туберкулеза. Исключением являются препараты ломекомб и протиокомб, применение которых возможно при умеренно выраженной устойчивости к изониазиду и рифампицину. Наличие ломефлоксацина позволяет повысить эффективность лечения при прогрессирующем течении туберкулеза, при присоединении неспецифической флоры.

Классификация по химической структуре:

· Производные ГИНК (гидразид изоникотиновой кислоты): изониазид, фтивазид, метазид.

· Производные ПАСК (парааминосалициловой кислоты): ПАСК, бепаск, ПАСК-АКРИ.

А) аминоглнкозиды: стрептомицин, амикацин.

Б) разные: рифампицин, флоримицин, циклосерин

а) производные никотинамида: этионамид, протионамид, пиразинамид, протионамид - акри

в) тиоцетазон (тибон)

г) фторхинолоны: флоксацин, ципрофлоксацин, ломефлоксацин, ломфокс

ПРОИЗВОДНЫЕ ГИНК. Тип действия – туберкулоцидный: изониазид конкурирует с никотиновой кислотой МБТ (микобактерии туберкулеза) в процессе формирования ферментной системы НАД-НАДН2: окисляясь пероксидазой микобактерии до изоникотиновой кислоты, изониазид вытесняет никотинами МБТ из НАД-зависимых гидрогеназ, которые теряют каталитическую активность. Это приводит к переключению с окислительных процессов на флавиновый путь, образованию перекиси водорода, что ведет к нарушению липидного обмена. Изониазид также угнетает синтез миколевых кислот, которые есть только у МБТ.

Спектр действия – узкий.

Фармакокинетика: быстро и хорошо всасывается при приеме внутрь, легко проникает во все ткани, хорошо проходит барьеры, в том числе и плацентарные, в больших количествах накапливается в полостях. Основной путь инактивации - ацетилирование в печени.

Показания. Изониазид - основной препарат при лечении легочного туберкулеза и различных форм внелегочного туберкулеза. Особенно эффективен при остро протекающих процессах. Используется также с профилактической целью у лиц с высоким риском развития заболевания.

Побочные реакции: Гепатит с повышением трансаминаз, периферическая нейропатия, склонность к судорогам, неврит зрительного нерва, головная боль, бессонница, эйфория, редко – психозы, аллергия.

Противопоказания: Эпилепсия, судорожные припадки и полиомиелит в анамнезе, нарушение функции печени и/или почек, атеросклероз.

Взаимодействия. С рифампицином возрастает риск развития гепатотоксического действия. С парацетамолом увеличивается риск развития гепатотоксического действия, т.к. изониазид индуцирует цитохром Р450, что приводит к увеличению содержания токсических метаболитов парацетамола. При одновременном применении изониазида с карбамазепином или фенитоином метаболизм последних подавляется, что приводит к повышению их концентраций в плазме крови и усилению токсического действия.

ПРОИЗВОДНЫЕ ПАСК. Спектр: только МБТ. Конкурирует с ПАБК МБТ, что ведет к нарушению транскрипции и трансляции -> к нарушению деления МБТ (таким образом, механизм похож на сульфаниламидный). Также возможна конкуренция ПАСК с другими жизненно необходимыми для МБТ витаминами (биотин, пантотеновая кислота). Тип действия: туберкулостатический.

Фармакокинетика: активен при приеме внутрь, из ЖКТ всасывается хорошо, проникая в плевральную полость, в спинномозговую жидкость. Ацетилируется в печени, выводится почками в неактивном виде.

Показания: все формы туберкулеза, но в комбинации с другими препаратами (слабое лекарство).

Побочные: диспепсия (из-за местно-раздражающего действия); аллергия; гепато- и нефротоксичность; зобогенный эффект (- увеличение размера щитовидной железы, при длительном использовании).

Противопоказания. Индивидуальная непереносимость препарата, тяжелые заболевания почек и печени, сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, энтероколит в фазе обострения, микседема в фазе декомпенсации.

Взаимодействия. Повышает концентрацию изониазида в крови, нарушает всасывание рифампицина, эритромицина и линкомицина, нарушает усвоение витамина В₁₂, вследствие чего возможно развитие анемии, может усилить действие антикоагулянтов (производных кумарина или индандиона).

АНТИБИОТИКИ.

СТРЕПТОМИЦИН. Спектр действия: на некоторые виды гр.+, на большинство гр.-, на кислотоустойчивые МБТ.

Блокирует синтез белка на уровне 3ОS-субъединицы бактериальных рибосом: блокируют связывание аминоацил-тРНК с А-участками (аминоацильный участок). Также нарушают процессы считывания кода мРНК, что ведет к синтезу функционально неактивных белков; повышает проницаемость цитоплазматической мембраны.

Тип действия: туберкулоцидный.

Фармакокинетика: Вводят в/м на 0,5% новокаине. Плохо проходит ГЭБ, но хорошо через плаценту.

Показания: острые, впервые выявленные случаи туберкулеза. Реже используют при перитоните, инфекции мочевых путей, кишечных инфекциях, туляремии, тяжелых пневмониях.

Побочные эффекты: Нейротоксичность, нервно-мышечная блокада (курареподобный эффект), нефротокснчность.

Противопоказания: беременность, гиперчувствительность, тяжелая хроническая почечная недостаточность.

РИФАМПИЦИН - полусинтетический бактерицидный антибиотик широкого спектра действия.

Блокирует РНК-полимеразы -> прекращение синтеза РНК. Но тип действия: бактерицидный.

Фармакокинетика. Хорошо всасывается в ЖКТ. Проходит через ГЭБ. Выделяется из организма с желчью, мочой, частично со слюной и слюнной жидкостью. Используются короткими курсами, так как быстро развивается лекарственная устойчивость.

Показания: главное - туберкулез (в сочетании с изониазидом и др. средствами); профилактика и лечение атипичных микобактериозов у ВИЧ-инфицированных больных (в сочетании с азитромицином); лепра; легионеллез.

Побочные реакции: в виде диспепсии, окрашивании мочи, слюны, слезы в оранжевый цвет (из-за метаболита), гепато- и гемототоксичность (гемолиз).

Противопоказания. Грудной возраст, беременность, при желтухе, заболевании почек, гепатите и гиперчувствительности к препарату.

Взаимодействия. Препарат активирует микросомальные ферменты печени и тем самым ускоряет метаболизм многих лекарственных средств: пероральных контрацептивов (в результате чего утрачивается их активность), варфарина, циклоспорина и преднизона(что ведет к отторжению трансплантата или обострению воспалительного процесса ),верапамила и дилтиазема (в связи с чем приходится увеличивать их дозы).

ПРОИЗВОДНЫЕ НИКОТИНАМИДА.

ПИРАЗИНАМИД бактерицидный, так как механизм похож на производные ГИНК.

Фармакокинетика. Высоко активен в кислой среде, которая типична для казеозного туберкулеза. Пепарат хорошо проникает внутрь клеток, в которой среда может быть кислой.

Побочные реакции: повышение мочевой кислоты в крови, вплоть до острых приступов подагры; гематотоксичность.

Показания. используют в схеме терапии туберкулеза в кратковременном режиме (2 мес.)

Противопоказания. Острые заболевания печени; подагра.

Взаимодействия. Гепатотоксичность увеличивается при совместном применении с рифампицином.

ЭТАМБУТОЛ. Спектр действия: только МБТ. Нарушает синтеза РНК. Тип действия: туберкулостатический. Препарат менее активен, чем изониазид и рифампицин. Но этамбутол подавляет рост МБТ, устойчивых к изониазиду, ПАСК, стрептомицину и канамицину. Особенно показан при деструктивном туберкулезе. К препарату быстро развивается устойчивость МБТ, поэтому он используется в сочетании с изониазидом и/или рифампицином.

Побочные действия: расстройство цветового восприятия (на красный и зеленый цвет), снижение остроты зрения из-за неврита зрительного нерва. В больших дозах может быть ретробульбарный неврит.

Противопоказания. Гиперчувствительность, подагра, неврит зрительного нерва, катаракта, воспалительные заболевания глаз, диабетическая ретинопатия, нарушение функции почек.

Взаимодействия. Усиливает эффекты противотуберкулезных средств и нейротоксичность аминогликозидов, аспарагиназы, карбамазепина, ципрофлоксацина, имипенема, солей лития, метотрексата, хинина. Не рекомендуется применять одновременно с этионамидом ввиду их фармакологического антагонизма. Антациды, содержащие алюминия гидроксид, уменьшают всасывание этамбутола. Одновременный прием ЛС, оказывающих нейротоксическое действие, повышает риск развития неврита зрительного нерва, периферического неврита и других поражений нервной системы.

ТИБОН - показан при туберкулезе слизистых и серозных оболочек, при лимфадените. Препарат слабый и токсичный.