Средства применяемые при отравлении антихолинэстеразными средствами

Антихолинэстеразные средства — это вещества, угнетающие активность холинэстеразы — фермента, расщепляющего ацетилхолин.

К антихолинэстеразным средствам относятся физостигмин, галантамин, прозерин, оксазил, фосфакол, армин, пирофос и др.

В присутствии антихолинэстеразных средств замедляется разрушение ацетилхолина (см.), он накапливается и вызывает соответствующее действие: сужение зрачков, понижение внутриглазного давления, слюнотечение, усиление перистальтики кишечника, замедление ритма сердца, усиление сокращений матки и др.

Антихолинэстеразные средства наиболее часто используют при глаукоме в качестве средств, суживающих зрачок и понижающих внутриглазное давление. Физостигмин, прозерин, галантамин, оксазил применяют при вялых параличах, миастении. Лечебный эффект в этих случаях объясняется улучшением проведения импульсов в синапсах центральной и периферической нервной системы. Применение антихолинэстеразных средств противопоказано при эпилепсии, гиперкинезах, бронхиальной астме, выраженном атеросклерозе, стенокардии.

Симптомы отравления антихолинэстеразными средствами: сильная головная боль, затруднение дыхания, сужение зрачков, боли в животе, понос, сильное слюноотделение и потоотделение, при тяжелых отравлениях — судороги, потеря сознания. Может наступить смерть от остановки дыхания.

Первая помощь — 3—4 мл 0,1% раствора атропина под кожу или внутривенно. Эффективны также амизил (см.), тропацин (см.); применяют реактиваторы холинэстеразы (2-ПАМ и др.). При расстройствах дыхания — искусственное дыхание. Отдельные антихолинэстеразные средства — см. ст. по названиям препаратов (Армин, Галантамин и др.).

Антихолинэстеразные средства — группа веществ, тормозящих активность холинэстераз — ферментов, расщепляющих ацетилхолин (ацетилхолинэстераза, холинэстераза). Торможение активности ацетилхолинэстеразы, которая содержится в нервной системе, эритроцитах и во многих тканях, ведет к накоплению ацетилхолина (см.) в тех синапсах, где он является медиатором нервного возбуждения. При этом происходит возбуждение всех холинэргических систем. При токсических дозах антихолинэстеразных средств вслед за возбуждением может наступить нарушение проведения в холинэргических синапсах. Холинэстераза содержится в плазме крови и в некоторых тканях; активность ее может быть заторможена почти полностью без серьезного нарушения физиологических функций организма.

Антихолинэстеразные средства подразделяются на две большие группы по обратимости их угнетающего действия. Антихолинэстеразные средства обратимого действия [эзерин (см. Физостигмин), галантамин (см.), прозерин (.см.) и др.] соединяются с теми же реакционноспособными пунктами активной поверхности фермента — анионным и эстератическим, с которыми взаимодействует и ацетилхолин. При этом фермент теряет способность соединяться с ацетилхолином и расщеплять его. Угнетение носит конкурентный характер. Сами антихолинэстеразные средства (эзерин, прозерин) тоже гидролизуются холинэстеразами, но гораздо (в тысячи раз) медленнее, чем ацетилхолин. После разрушения или удаления антихолинэстеразных средств обратимого действия способность холинэстераз расщеплять ацетилхолин полностью восстанавливается.

Группу антихолинэстеразных средств, необратимо угнетающих холинэстеразы, составляют производные фосфорных и фосфиновых кислот — фосфорорганические вещества [фосфакол (см.), армин (см.), пирофос (см.) и др.]. При взаимодействии с холинэстеразами часть молекулы таких антихолинэстеразных средств прочно присоединяется к эстератическому пункту, образуя фосфорилированный фермент, не способный расщеплять ацетилхолин. Показана возможность реактивировать фосфорилированный фермент с помощью оксимов (так называе реактиваторов): пиридин-2-альдоксимметйодида (2'ПАМ), диацетилмонооксима (ДАМ), 1,3-бис-(N-пиридиний- 4 -альдоксим) - пропандибромида (ТМВ-4).

При действии многих фосфорорганических веществ в целом организме активность холинэстераз (без применения реактиваторов) восстанавливается практически лишь путем синтеза нового энзима. С этим связаны длительность действия этих антихолинэстеразных средств и кумуляция их действия. Холинэстераза сыворотки синтезируется в печени. Ее активность, сниженная фосфорорганическими антихолинэстеразными средствами, восстанавливается в течение нескольких недель, но при заболеваниях печени процесс может сильно замедлиться. Восстановление активности ацетилхолинэстеразы эритроцитов идет с той же скоростью, что и их регенерация, а ацетилхолинэстеразы мозга и мышц достигается только через несколько месяцев.

Некоторые вещества, применяемые в связи с их антихолинэстеразным действием, вне организма не угнетают холинэстеразы и только в организме превращаются в антихолинэстеразные средства. Таковы, например, октаметилтетрамидопирофосфат (ОМПА), паратион, систокс.

Действие антихолинэстеразных средств на различные системы и органы определяется в основном их способностью предохранять ацетилхолин от разрушения. Поэтому оно обычно совпадает с эффектами возбуждения холинэргических нервов и в большой степени зависит от их тонуса. Так, эзерин не суживает зрачок в темноте, когда глазодвигательный нерв не тонизирован и на его окончаниях не выделяется ацетилхолин. Действие антихолинэстеразных средств на органы с холинэргической иннервацией не развивается после их денервации. Некоторые антихолинэстеразные средства, видимо, могут в высоких токсических дозах проявлять и прямое холиномиметическое действие, особенно на н-холинореактивные системы.

Антихолинэстеразные средства вызывают сужение зрачка, понижение внутриглазного давления и спазм аккомодации, усиливают моторику и отчасти секрецию желез желудочно-кишечного тракта, усиливают сокращения матки и мочевого пузыря, повышают тонус бронхиальной мускулатуры, усиливают секрецию желез с холинэргической иннервацией (слюнных, слезных, потовых, слизистых желез дыхательных путей). Действие антихолинэстеразных средств на сердечнососудистую систему менее определенно, так как они повышают тонус не только парасимпатических, но и симпатических нервов, воздействуя на холинэргическую передачу возбуждения в ганглиях, и увеличивают выделение адреналина мозговым веществом надпочечников. На центральную нервную систему антихолинэстеразные средства оказывают обычно стимулирующее, возбуждающее действие, которое, по-видимому, также связано со стабилизацией ацетилхолина в холинэргических синапсах ЦНС, так как центральные эффекты антихолинэстеразных средств снимаются холинолитическими веществами. Центральное действие особенно сильно выражено у антихолинэстеразных средств, хорошо растворимых в липоидах (эзерин, галантамин).

Антихолинэстеразные средства широко используются в медицине. При глаукоме закапывание антихолинэстеразных средств в глаз снижает внутриглазное давление. Антихолинэстеразные средства применяют также для предупреждения и лечения послеоперационной атонии кишечника и мочевого пузыря. Прозерин используется для ускорения родов при слабости сократительной деятельности матки. Для диагностики и лечения mvastenia gravis применяют галантамин, прозерин. Антихолинэстеразные средства применяют для восстановительной терапии при заболеваниях ЦНС. Прозерин, галантамин, эзерин используются как противоядия при отравлении холинолитическими веществами (атропином, кураре и др.) в качестве их физиологических антагонистов. При совместном применении разных антихолинэстеразных средств следует учитывать, что фосфорорганические антихолинэстеразные средства на несколько дней повышают чувствительность к антихолинэстеразным средствам обратимого действия типа прозерина. Наоборот, после прозерина чувствительность к фосфорорганическим антихолинэстеразным средствам снижается. Антихолинэстеразные средства противопоказаны при эпилепсии, гиперкинезах, бронхиальной астме, стенокардии, выраженном артериосклерозе. Они используются для физиологического анализа роли ацетилхолина и холинэстераз в норме и патологии.

Фосфорорганические антихолинэстеразные средства (пирофос, ОМПА, систокс и др.) широко используются в качестве инсектицидов для борьбы с вредителями сельского хозяйства.

Основными симптомами отравления антихолинэстеразными средствами являются: сужение зрачка (особенно при действии паров летучих антихолинэстеразных средств на незащищенный глаз), сильная головная боль, затруднение дыхания вследствие спазма бронхов, боли в животе, понос, слюнотечение, фасцикулярные подергивания произвольных мышц, затруднение речи, возбуждение, чувство страха. При тяжелых отравлениях — сильное удушье, общие судороги, потеря сознания, рвота, непроизвольное мочеотделение и дефекация. Смерть наступает от остановки дыхания; она может быть связана с параличом дыхательного центра, сильным спазмом бронхов, а также с нарушением проведения с нервов на дыхательные мышцы. При хронических отравлениях антихолинэстеразными средствами на первый план выступают сужение зрачка, головные боли, периодические затруднения дыхания, общая слабость, раздражительность. Объективным критерием тяжести отравления является снижение активности холинэстераз (особенно ацетилхолинэстеразы) крови: при хронических отравлениях на 25—50%, а при острых — еще более сильное (при смерти в результате случайного отравления пирофосом — на 90%).

При остром отравлении антихолинэстеразными средствами основным противоядием являются холинолитические вещества. Положительный эффект дает повторное введение атропина под кожу по 0,002 г (!) до появления чувства сухости во рту. Более эффективными противоядиями являются: амизил (см.), тропацин (см.) и другие синтетические холинолитические вещества. Существенную помощь может оказать искусственное дыхание и внутривенное введение реактиваторов: 2-Й AM, ДАМ (2000 мг), ТМВ-4 (250 мг).

АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ СРЕДСТВА — соединения, тормозящие активность холинэстераз. В тканях животных и человека имеется несколько холинэстераз (см.). Основное физиологическое значение имеет угнетение истинной холинэстеразы — ацетилхолинэстеразы (АХЭ), содержащейся в нервных клетках, эритроцитах и во многих тканях. Ложная холинэстераза — бутирилхолинэстераза (БуХЭ) плазмы крови и тканей — может быть заторможена почти полностью без серьезного нарушения физиологических функций организма.

Антихолинэстеразные средства различают по избирательности их действия. Некоторые антихолинэстеразные средства — физостигмин (см.), прозерин (см.) — угнетают АХЭ и БуХЭ примерно одинаково. Другие избирательно угнетают АХЭ, например, бромид N-p-хлорфенил-метил-карбаминового эстера м-оксифенил-три-метиламмония (№1250), дийодметилат бис-(пиперидинометилкумаринил-5)-кетона (3318 CT), метилсульфометилат О-этил-S-β-этилмеркаптоэтилозого эстера метилфосфиновой кислоты (Гд-42) и др. Бромид диметилкарбаминового эстера 2-окси-5-фенил-бензил-триметиламмония (№ 683), диизопропилфторфосфат (ДФФ), 0,0-диэтил-S [β-(циклогексилметиламино) - этил] - тиофосфат (ГТ-106) и др. сильнее угнетают БуХЭ.

По обратимости угнетающего действия на холинэстеразы различают антихолинэстеразные средства обратимого действия — карбаматы (физостигмин, прозерин, севин и др.), галантамин (см.) и некоторые четвертичные аммониевые соединения (эдрофоний, бензохиноний, 3318 СT и др.) и необратимого действия — некоторые производные фосфорной и фосфиновых кислот (фосфорорганические соединения — ФОС): армин (см.), нибуфин (см.), пирофос (см.), фосфакол (см.), хлорофос, октаметил, Гд-42, ГТ-106, зарин, зоман, ДФФ и др.

Антихолинэстеразные средства вызывают сужение зрачка, понижение внутриглазного давления и спазм аккомодации. При действии на желудочно-кишечный тракт стимулируют моторику и отчасти секрецию желез. Антихолинэстеразные средства усиливают сокращения матки и мочевого пузыря, повышают тонус мускулатуры бронхов, усиливают секрецию желез с холинергической иннервацией: слюнных, слезных, потовых, слизистых желез дыхательных путей. Действие антихолинэстераных средств на сердечно-сосудистую систему менее определенно. С одной стороны, антихолинэстеразные средства могут снижать артериальное давление, увеличивая тонус парасимпатических нервов, а также уменьшая тонус симпатических вазоконстрикторов (благодаря прямому действию на сосудодвигательные центры), с другой — могут вызывать прессорный эффект, облегчая холинергическую передачу возбуждения в симпатических ганглиях, а также увеличивая выделение адреналина мозговым веществом надпочечников. На центральную нервную систему антихолинэстеразные средства оказывают обычно стимулирующее, возбуждающее действие, которое связано со стабилизацией ацетилхолина в холинергических синапсах коры и других отделов головного мозга. Центральное действие особенно сильно выражено у антихолинэстеразных средств, хорошо растворимых в липоидах (физостигмин, ДФФ и др.) антихолинэстеразные средства, имеющие постоянный положительный заряд в молекуле (прозерин, Гд-42, октаметил), плохо проникают через гемато-энцефалический барьер; в обычных дозах они не тормозят холинэстеразу головного мозга и не оказывают центрального действия. Торможение активности холинэстераз ведет к накоплению ацетилхолина в тех синапсах, где он является медиатором нервного возбуждения. При этом происходит возбуждение всех холинергических систем. При введении токсических доз антихолинэстеразных средств вслед за возбуждением может наступить нарушение проведения в холинергических синапсах.

Взаимодействие ингибиторов с холинэстеразами происходит по типу взаимодействия субстрата (ацетилхолина) с холинэстеразами. Первая фаза — образование обратимого комплекса энзим — субстрат (комплекс Михаэлнса); вторая фаза — ацилирование энзима, то есть образование ковалентной связи между ацильной (ацетильной) группой ацетилхолина и гидроксилом серина в эстератическом центре холинэстеразы; третья фаза — деацилирование с восстановлением реакционной способности энзима. В случае взаимодействия ацетилхолина с холинэстеразой все три фазы протекают очень быстро. Четвертичные аммониевые соединения являются истинно обратимыми ингибиторами: их действие ограничивается только первой фазой — образованием обратимого комплекса; ацилирования энзима не происходит. При действии карбаматов имеют место все три фазы: вслед за образованием комплекса происходит ацилирование (карбамилирование) энзима, а затем декарбамилирование. Таким образом, торможение оказывается практически обратимым. Однако декарбамилирование происходит несравненно медленнее, чем деацетилирование, и это тормозит реакцию холинэстеразы с ацетилхолином. При действии ФОС вслед за образованием комплекса тоже происходит ацилирование (фосфорилирование) энзима, однако третья фаза (дефосфорилирование) в обычных условиях протекает настолько медленно, что торможение оказывается практически необратимым. Прочность соединения зависит от химического строения фосфорилирующей группы (например, ДФФ, содержащий 0,0-диизопропил-фосфорильную группу, образует гораздо более прочную связь с энзимом, чем его аналог, содержащий 0,0-диметил-фосфорильную группу).

Восстановления активности фосфорилированных холинэстераз можно достичь применением реактиваторов. При действии многих ФОС активность холинэстеразы восстанавливается (без применения реактиваторов) практически лишь путем синтеза нового энзима. С этим связана длительность действия этих веществ и их кумулятивное действие. БуХЭ сыворотки синтезируется в печени. Ее активность, сниженная фосфорорганическими антихолинэстеразными средствами, восстанавливается в течение нескольких недель, но при заболеваниях печени восстановление может сильно замедлиться. Скорость восстановления активности АХЭ эритроцитов совпадает со скоростью их регенерации. Восстановление активности АХЭ мышц и мозга происходит в течение нескольких месяцев.

Действие антихолинэстеразных средств на различные органы и системы определяется в основном их свойством предохранять ацетилхолин от разрушения. Поэтому оно обычно совпадает с эффектами возбуждения холинергических нервов и в значительной степени зависит от их тонуса. Например, сужение зрачка под влиянием физостигмина возможно только при условии возбуждения глазодвигательного нерва. Действие антихолинэстеразных средств на органы с холинергической иннервацией после их денервации не развивается. Некоторые антихолинэстеразные средства в высоких токсических дозах могут оказывать и прямое холиномиметическое действие.

Антихолинэстеразные средства широко используют в медицине при лечении глаукомы, для предупреждения и лечения послеоперационной атонии кишечника, мочевого пузыря (прозерин, физостигмин), для ускорения родов при слабости или полном отсутствии родовой деятельности (переношенная беременность), для лечения myasthenia gravis. Антихолинэстеразные средства (физостигмин, галантамин) являются ценным средством восстановительной терапии при заболеваниях центральной нервной системы (остаточные явления после нарушения мозгового кровообращения и др.). Физостигмин и прозерин используют также как основные противоядия при отравлении холинолитическими веществами — атропином, кураре и др. Фосфорорганические антихолинэстеразные средства (пирофос, октаметилтетрамидопирофосфат, хлорофос и др.) широко применяют в качестве инсектицидов для борьбы с вредителями сельского хозяйства, а также с бытовыми насекомыми. Фосфорорганические антихолинэстеразные средства действуют длительно и на длительное время повышают чувствительность к прозерину, однако нередко оказывают побочное действие: вызывают тошноту, рвоту, боли в подложечной области.

Передозировка антихолинэстеразных средств может вызвать отравления. Основные симптомы отравления — сужение зрачка (особенно при действии паров летучих антихолинэстеразных средств на незащищенный глаз), сильная головная боль, затрудненное дыхание вследствие бронхоспазма, боли в животе, понос, слюнотечение, фасцикулярное подергивание произвольных мышц, затруднение речи, возбуждение, чувство страха. При тяжелых отравлениях — сильное удушье, судороги, потеря сознания, непроизвольное мочеиспускание и дефекация. Смерть наступает от остановки дыхания, которая может быть связана с параличом дыхательного центра, сильным спазмом бронхов, а также с нарушением проведения нервных импульсов на дыхательные мышцы. При хронических отравлениях антихолинэстеразными средствами отмечаются сужение зрачка, головные боли, периодически возникающее затруднение дыхания, общая слабость, раздражительность. Объективным критерием тяжести отравления является снижение активности холинэстеразы (особенно АХЭ) крови: при хронических отравлениях — на 25—50% , при острых — на 90% .

Для лечения острого отравления антихолинэстеразными средствами применяют реактиваторы холинэстеразы в комбинации с холинолитиками: 15% раствор дипироксима 1 —2 мл подкожно или внутримышечно, 0,1% раствор атропина 2—3 мл подкожно. Можно использовать также тропацин, амизил и другие холинолитики. При тяжелых отравлениях — искусственное дыхание и повторное введение реактиваторов холинэстеразы и атропина (3 мл) внутривенно до появления симптомов переатропинизации.

Антихолинэстеразные средства противопоказаны при эпилепсии, гиперкинезах, бронхиальной астме, стенокардии, выраженном артериосклерозе.

Антихолинэстеразные средства в судебно-медицинском отношении

При гистологическом исследовании внутренних органов, кроме признаков асфиксии, обнаруживают спазм гладких мышц кишечника и бронхов. При исследовании органов и тканей трупа на холинэстеразную активность отмечают ее понижение.

См. также Отравления (в судебно-медицинском отношении).

Библиография: Голиков С. Н, и Р о з е н-гарт В. И. Холинэстеразы и антихолин-эстеразные вещества, Л., 1964, библиогр.; Михельсон М. Я. и др. Антихолинэстеразные вещества, Руководство по фармакол., под ред. Н. В. Лазарева, т. 1, с. 205, Л., 1961, библиогр.; О’Б р а й н Р. Токсичные эфиры кислот фосфора, пер. с англ., М., 1964, библиогр.; Сондерс Б. Химия и токсикология органических соединений фосфора и фтора, пер. с англ., М., 1961, библиогр.; Химия и применение фосфорорганических соединений, под ред. М. И. Кабачника, М., 1972, библиогр.; Anticholinesterase agents, ed. by A. G. Karczmar, Int. Encyclopedia Pharmacol., sect. 13, v. 1, Oxford, 1970; Cholin-esterases and anticholinesterase agents, Handb. exp. Pharmakol., begr. A. Heffter, Bd 15, B. u. a., 1963, Bibliogr.

А. с. в судебно-медицинском отношении — Смусин Я. С. Судебно-медицинская экспертиза отравлений антихолинэстераз-ными веществами, М., 1968, библиогр.; Туманов А. К. и ТомилинВ. В. Наследственный полиморфизм изоантигенов и ферментов крови в норме и патологии человека,М., 1969, библиогр.

Э. В. Зеймаль, М. Я. Михельсон; А. К. Туманов (суд.).

Классификация холиномиметиков:

1. Холномиметики прямого действия
- M-холиномиметики (пилокарпин, ацеклидин)

- N-холиномиметики (лобелин, цитизин, никотин)
- М, N-холиномиметики (ацетилхолин, карбахолин)

2. Холиномиметики непрямого действия
- Антихолинэстеразные средства (обратимые – физиостигмин, неостигмин, галантамин; необратимые - армин, зарин, зоман, дихлофос)
Антихолинэстеразные стредства:

Действие: Обратимо блокирует холинэстеразу – увеличение высвобождения АЦХ, повышение чувствительности N-холинорецепторов.

Показания: Глаукома, миастения, отравление курароподобными веществами, атония кишечника и мочевого пузыря, родостимуляция.

+ Ривастигмин – болезнь Альцгеймера (т.к. при ней наблюдается недостаток ацх в ЦНС)

Побочные эффекты: Гиперсаливация, понос, частое мочеиспускание, бронхоспазм, брадикардия, подергивания мышц, профузный пот.

Примеры: Физиостигмин, неостигмин (прозерин), галантамин (нивалин).
Армин: Необратимо, на несколько суток образует прочные ковалентные связи с вне- и внутриклеточной ХЭ. Применялся ранее при глаукоме. Вызывает выраженные ПЭ холинергического криза.

Отравление антихолинэстеразными веществами:

Примеры: БОВ (зарин, зоман), инсектициды (дихлофос, карбафос)
Типичная симптоматика: Купание в секрете, сопли, слюни, пот, миоз, судороги (купируются диазепамом), боль по всему телу от сокращения мышц, эмоциональное возбуждение
Терапия: антидоты – будоксим, тарен

М-холиномиметики. Препараты. Механизм действия. Побочные эффекты.

M, N-холиномиметики:Ацетилхолин, карбахолин. Вызывают расширение сосуда за счет выделения NO, миоз, снижение внутриглазного давления. Раньше применялись при спазмах артерий сетчатки, глаукоме. Вызывают падение АД, АВ-блокаду, спазм аккомодации (ложная близорукость)

Прямые М-холиномиметики:Пилокарпин, ацеклидин.
Вызывают увеличение тонуса гладкой мускулатуры, снижение внутриглазного давления, отрицительные кардиальные эффекты.

Применяются при глаукоме. Ацеклидин применяется при атонии внутренних органов.

ПЭ: Спазм аккомодации, бронхоспазм, колики, АВ-блокада

N-холиномиметики. Препараты. Механизм действия. Применение. Никотин.

1. Лобелин
Возбуждает N-хр каротидного синуса, вызывая рефлекторную стимуляцию ДЦ.
Показан при механической асфиксии (электротравма, утопление, удушение) в течение первых пяти минут при сохранной рефлекторной дуге и невозможности поставить на ИВЛ

ПЭ: ДЦ может отключиться вновь от перевозбуждения. Параллельно с ДЦ возбуждается СДЦ – поднимается давление. Развиваются рвота, судороги.

Цитизин (табекс), никоретте, никотинелл

Возбуждают N-хр, в ЦНС включительно. Вызывают ослабление никотиновой абстиненции.

Применяются при никотиновой зависимости.

Вызывают тахикардию, тошноту, рвоту, увеличение АД.

Никотин

Оказывает на вегетативные N-хр двухфазное действие – возбуждение и угнетение. В фазе возбуждения активируется ДЦ и СДЦ, увеличивает выделение АДР, возбуждает ЦНС, снижает ЧСС. При передозе всё с точностью, да наоборот.

Холиноблокаторы. Классификация. М-холиноблокаторы.

Классификация:

1. М-холиноблокаторы:
- Неселективные (атропин, скополамин, платифиллин, метацин)

- Бронхоселктивные (ипратропия бромид (атровент), тиотропия бромид (спирива))

- Гастроселективные (пирензепин (гастроцепин))

- Ганглиоблокаторы (трепирий (гигроний), азаметоний (пентамин), пахикарпин)

- Курареподобные (миорелаксанты) (пипекуроний (ардуан), тубокурарин, суксаметоний (дитилин))

М-холиноблокаторы

Атропин. Блокирует М-хр гладкой мускулатуры, миокарда, экзокринных желез, расслабляет мышцы полых органов, даёт положительные кардиальные эффекты, вызывает мидриаз.
Применяется при коликах, бронхоспазме, для расширения зрачка, для раскрытия шейки матки, как антидот.

ПЭ: Сухость во рту, тахикардия, повышение внутриглазного давления, атония ЖКТ, нарушения зрения, атропиновый психоз.

Платифиллин. Эффекты сходные, применяется как антисекреторное ср-во

Скополамин. Подавляет возбудимость вестибулярного аппарата – применяется при кинетозах

Тропикамид – даёт необычные героиноподобные побочные эффекты и отпускается строго по рецепту.

Атровент, спирива. Вызывают бронходилатацию, блокируя М-хры трахеобронхиальных мыщц.

Применяются для профилактики приступов БА

ПЭ: сухость во рту и горле

Пирензепин. Блокирует М3-хр в железах желудка, что приводит к снижению выделения соляной кислоты и желудочного сока.

Показаны при гиперацидных гастритах, ЯБЖ.

Применение может вызвать сухость во рту, нарушения переваривания.

Дата добавления: 2018-04-04 ; просмотров: 462 ;

Передача импульсов по нейронам обеспечивается благодаря специальным веществам – медиаторам. Одним из нейромедиаторов является ацетилхолин. Эти вещества, находясь в синапсах, оказывают воздействие на мембраны клеток, вызывая их торможение или возбуждение и обусловливая различные эффекты. Избыток нейромедиаторов расщепляется специальными ферментами.

Антихолинэстеразные препараты: свойства и предназначение

К антихолинэстеразным препаратам относятся те, которые ингибируют фермент холинэстеразу. Этот энзим расщепляет путем гидролиза нейромедиатор ацетилхолин, который обеспечивает передачу импульсов в чувствительных к нему синапсах парасимпатических нервов, ганглиях и во всех соматических волокнах. Для ситуативного усиления действия ацетилхолина на нейроны и стимуляции определенных отделов нервной системы были разработаны антихолинэстеразные средства. Применение этих препаратов оказывает действие на весь организм в целом.

Действие антихолинэстеразных средств сходно с эффектом стимуляции холинэргических нервов. Эти препараты взаимодействуют с тем же участком активности поверхности рецептора, что и ацетилхолин, благодаря чему создается потенциал действия нервного окончания. Холиномиметики и антихолинэстеразные средства являются, по сути, одной и той же фармакологической группой веществ. Существует несколько видов этих препаратов, которые различаются по химической структуре и обратимости действия. Блокаторы холинэстеразы делятся на обратимые и необратимые.

Средства обратимого действия

Антихолинэстеразные средства - препараты обратимого действия, являются по химическому строению сложными эфирами карбаминовой кислоты и различных аминоспиртов. Компонентом реакции, блокирующей холинэстеразу, становится кислотное окончание, которое устанавливает с молекулой фермента намного более устойчивую связь, чем та, которая образуется при взаимодействии с самим ацетилхолином. Полное разрушение этого соединения происходит путем гидролиза в течение 3-4 часов.

К антихолинэстеразным средствам обратимого эффекта относятся "Галантамин", "Физостигмин", "Прозерин" (или "Неостигмин"), "Пиридостигмин", "Оксазил", "Ривастигмин", "Эдрофоний".

Фосфорорганика – вещества необратимого действия

Препараты необратимого действия данной группы представляют собой фосфорорганические соединения. Эти вещества блокируют ацетилхолинэстеразу на длительное время. Фосфор, находящийся в составе их молекул, образует устойчивое соединение с ферментом, которое может просуществовать в организме в течение нескольких дней и даже недель. Восстановление необходимого количества ацетилхолинэстеразы происходит путем образования новых молекул. К данной группе соединений относятся "Фосфакол", "Армин", "Хлорофос", "Карбофос", "Дихлофос", отравляющие вещества, применяемые в ходе военных действий – зарин и зоман.

Фосфорорганические препараты отличаются высокой токсичностью. Они часто применяются в быту в качестве инсектицидов; отравления возможны при их некорректном использовании и несоблюдении мер безопасности.

Эффекты антихолинэстеразных препаратов

При определенном сходстве эффектов, которые производят на организм антихолинэстеразные средства, показания к назначению каждого из них будут особыми. Рассмотреть практическое действие при введении в организм можно на примере "Прозерина".

"Прозерин" выпускается в ампулах в виде 0,05% раствора и вводится подкожно или внутривенно. При попадании в кровь он облегчает прохождение импульсов в нервно-мышечных передачах и ганглиях вегетативной нервной системы. В состоянии больного это проявляется следующим образом:

• вследствие сокращения круговой мышцы радужки сужается зрачок;
• происходит спазм аккомодации, хрусталик принимает более выпуклую форму из-за расслабления цинновой связки, фокус зрения устанавливается на ближнее расстояние, способность различать далеко расположенные объекты резко снижается;
• снижается частота сердечных сокращений;
• повышается тонус гладкой мускулатуры внутренних органов – дыхательных путей, желудка и кишечника, матки, мочевого пузыря;
• усиливаются сокращения скелетных мышц вследствие улучшенного прохождения импульсов в синапсах;
• повышается секреция экзокринных желез – потовых, слюнных, бронхиальных, желудочных.

Применение

Перечисленные эффекты обусловливают использование данной группы препаратов в медицине в различных случаях. Показания к применению антихолинэстеразных средств не ограничены конкретными заболеваниями, так как они оказывают эффект на центральную и периферическую нервную систему, что вызывает общее действие на весь организм. Чаще всего они назначаются при нарушениях иннервации и тонуса скелетной или гладкой мускулатуры.

Рассмотреть возможности лечения антихолинэстеразными средствами можно на примере "Прозерина". Этот препарат обратимого действия применяется при миастении – аутоиммунном заболевании, которое выражается в слабости скелетных мышц. Эта болезнь проявляется сначала снижением тонуса мимической мускулатуры, затем ослаблением мышц шеи, верхних и нижних конечностей; в тяжелых случаях наблюдается нарушение дыхания из-за недостаточной работы диафрагмы. "Прозерин" воздействует симптоматически на организм, восстанавливая передачу импульсов в нервно-мышечных передачах, благодаря чему повышается тонус мускулатуры, и облегчается двигательная активность.

Также данный препарат назначается в послеоперационный период при атонии ЖКТ или мочевого пузыря. В офтальмологии он изредка назначается при глаукоме для снижения внутриглазного давления. Как антагонист применяется при передозировке миорелаксантов и препаратов антидеполяризующего действия. Изредка "Прозерин" используют для стимуляции мышечных сокращений при слабой родовой деятельности.

Болезнь Альцгеймера

Препараты обратимого действия нашли применение при заболевании центральной нервной системы, тяжело поддающемся лечению. При болезни Альцгеймера назначается "Галантамин" - алкалоид, полученный из клубней подснежников рода Galantus ("Ривастигмин", он же "Экселон"), но наиболее терапевтически эффективным стал "Донепезил", который выборочно блокирует ацетилхолинэстеразу в синапсах головного мозга и практически не затрагивает ее на периферии нервной системы.

Противопоказания

Исходя из эффектов антихолинэстеразных препаратов обратимого действия, противопоказаниями к их назначению являются эпилепсия, бронхиальная астма, стенокардия, болезнь Паркинсона и всевозможные нарушения проводящей системы сердца.

Симптомы передозировки и отравления АХЭ

Отравление антихолинэстеразными средствами дает симптомы, напрямую связанные с избыточной стимуляцией рецепторов, чувствительных к ацетилхолину. Наблюдается сужение зрачков, замедление частоты сердечных сокращений (брадикардия), спазм бронхов и - вследствие этого - симптомы удушья, усиленная перистальтика ЖКТ вплоть до рвоты и диареи, учащенное мочеиспускание. Постепенно снижается артериальное давление как следствие тормозного влияния вагусного нерва. Происходят хаотичные сокращения и подергивания скелетной мускулатуры и языка из-за нарушенной проводимости в нервно-мышечных передачах.

Отравление ФОС

Попадание в организм фосфорорганических соединений вызывает клиническую картину, аналогичную отравлению антихолинэстеразными средствами обратимого действия. Симптомы могут проявляться ярче вследствие более высокой токсичности препаратов. К симптоматике отравления на соматическом уровне добавляются эффекты на уровне центральной нервной системы – спутанность сознания, дезориентация, угнетение дыхания.

Фосфорорганические соединения вызывают резкий миоз, ухудшение зрения, удушье, потливость, сильную рвоту, психомоторное возбуждение – у больного начинается паника, он становится неуправляемым. Из-за спазмов гладкой мускулатуры ощущается резкая боль в животе. При ухудшении состояния возникают судороги, падает артериальное давление, развивается кома. Смерть может наступить вследствие паралича дыхательного центра.

Аналогичная симптоматика наблюдается при отравлении мухоморами. Это обусловлено содержанием в них мускарина – яда с холиномиметическим действием.

Действия при отравлении

Врачебную помощь при отравлении антихолинэстеразными средствами может оказать только специалист. В этих случаях вводится раствор "Атропина" подкожно, возможно назначение "Метацина" или других холиноблокаторов. Необходимо поддержать дыхание на должном уровне. Могут применяться трахеотомия, искусственная вентиляция легких и оксигенация.

При бытовом отравлении ФОС определяют источник попадания яда в организм. Если вещество проникло через кожу, его смывают 3-5% раствором соды или водой с мылом. В случае, когда препарат был принят внутрь, проводят промывание желудка, многократные клизмы, дают адсорбенты или слабительные средства. Если фосфорорганическое соединение уже успело в большей мере попасть в кровь, назначается форсированный диурез с помощью мочегонных препаратов. В отдельных случаях прибегают к методам фильтрации крови с помощью гемодиализа и гемосорбции.

Дополнительно при отравлении ФОС назначаются реактиваторы холинэстеразы, которые при введении в первые часы после интоксикации способны восстановить блокированные ферменты. Это могут быть "Изонитрозин", "Тримедоксим", "Дипироксим". Если артериальное давление повышено, симптоматически назначают гипотензивные препараты. Предпочтение стоит отдавать тем, которые не затрагивают ЦНС. При ослаблении самостоятельного дыхания показана искусственная вентиляция легких и дача кислорода.