Отравление парацетамолом клинические рекомендации

Парацетамол (ацетаминофен) — анальгетик и антипиретик хорошо переносится в терапевтических дозах. Он используется один или в комбинациях с опиоидами (декстропропоксифен, кодеин или трамадол), нестероидными противовоспалительными средствами и др.

Тогда как прием парацетамола в дозе 150 мг/кг может привести к цитолитическому гепатиту. С целью уменьшения риска отравления, аптечная упаковка препарата была ограничена 8 граммами на коробку.

Отравление парацетамолом является частым. Оно составило 9,8% преднамеренных отравлений в 2006 году во Франции (первое место в этиологической структуре отравлений медикаментами), по данным центров острых отравлений.

В России, отравления парацетамолом, зарегистрированные токсикологическими центрами Иркутска, Санкт-Петербурга и Екатеринбурга, составляли в 2003-2007 годах от 1,1% до 8,8%.

Отравление парацетамолом обладает рядом особенностей:

механизмы токсичности хорошо изучены и позволяют понять позднее проявление повреждения печени (дозо-зависимого);
N-ацетилцистеин (NАС является нетоксичным эффективным антидотом, который при своевременном применении предотвращает индуцированное парацетамолом повреждение печени;
определение уровня парацетамолемии позволяет предсказать риск развития токсического гепатита и применить NАС в нужное время.

Фармакокинетика и механизмы токсичности парацетамола

В терапевтических дозах парацетамол быстро всасывается в пищеварительном тракте (плазматический пик достигается через 30-60 минут); период полувыведения из плазмы составляет около двух часов.

Токсичность парацетамола связана с действием его активного метаболита N-ацетил-р-бензохинонимина (NAPQI), образуемого системой цитохрома P450 (cyp2E1), преимущественно в печени. NAPQI, образуемый в небольших количествах, детоксицируется восстановленным глутатионом (GSH, триацидаминированная форма глицина, глутамата и цистеина), затем элиминируется в виде дериватов меркаптуровых кислот и цистеина.

При принятии массивной дозы парацетамола GSH расходуется; этап его регенерации лимитируется запасами цистеина. Когда содержание GSH уменьшается ниже 20-30%, NAPQI образует ковалентные связи с макромолекулами мембран гепатоцитов, активируя свободнорадикальные процессы, приводит к возникновению центролобулярных некрозов печени (иногда канальцевых некрозов).

Механизм действия N-ацетилцистеина. NAC, принося цистеин, позволяет восстановить запасы GSH. Предполагаются и другие эффекты NAC: образование связей с NAPQI (восстановление, конъюгация), снижение токсических эффектов NAPQI.

Клиническая картина

Начальная фаза отравления характеризуется бедностью симптомов. Если возможно, то у пострадавшего необходимо уточнить время приема медикамента. Самое большее, что может наблюдаться через два часа с момента отравления это: анорексия, тошнота, рвота, боли в животе; эти симптомы могут отсутствовать.

Увеличение уровня печеночных ферментов (ASAT, ALAT) наблюдается, начиная с 12-24-ого часа, прежде чем появляется чувствительность и болезненность при пальпации в правом подреберье, сопровождающаяся нарушениями пищеварения. Это начальные признаки цитолитического гепатита.

При тяжелых формах отравления на 3-6-ой день развивается фульминантный гепатит с желтухой, расстройствами гемостаза, ДВС синдромом, почечной недостаточностью, энцефалопатией; в этих случаях смертность достигает 25%. Чрезвычайно важно развитие тубулярного некроза почек, лактоацидоза, острого панкреатита. Обсуждается возможность возникновения миокардита.

Вследствие возможной комбинации парацетамола с опиоидами, не следует пренебрегать вероятностью обнаружения парацетамола у пациента с синдромом отравления опиатами.

Парацетамолемия и номограмма

Определение концентрации парацетамола в крови имеет диагностическое и прогностическое значение (предсказание риска гепатита). Знание уровня парацетамолемии и срока между временем отравления и проведения исследования по адаптированной номограмме B.H.Rumack & H.Matthew, позволяет предвидеть риск развития токсического гепатита в зависимости от наличия или отсутствия факторов риска (медикаментозная индукция ферментов печени, алиментарное истощение, хронический алкоголизм).

Примечание. Линия A, проходящая через 200 мг/л к 4 часу, определяет тактику лечения пациента, не имеющего дополнительных факторов риска (гепатотоксичность вероятна, риск более 60% без применения NAC). Линия B, проходящая через 150 мг/л к 4 часу (снижение концентрации на 25% к 4 часу), была введена FDA (Food and Drug Administration), для принятия в расчет вероятных неопределенностей (время приема…; возможная гепатотоксичность) — она мало используется во Франции. Линия C, проходящая через 100 мг/л к 4 часу, определяет тактику лечения больного, имеющего один или несколько дополнительных факторов риска. — 100 мг/л = 0,66 ммоль/л; 0,1 ммоль/л = 15,15 мг/л.

Вследствие замедленного всасывания парацетамола в пищеварительном тракте при больших дозах, эта номограмма поддается интерпретации только спустя 4 часа с момента отравления.

Номограмма не используется для оценки риска в более ранние сроки и при предшествующем повторном приеме парацетамола в больших дозах с терапевтическими целями (например, ошибка в назначении препарата, передозировка при зубной боли), в том числе пролонгированных форм препарата, содержащих замедлители всасывания, а также при определении парацетамолемии в сроке свыше 24 часов с момента отравления.

Неотложная помощь

Госпитализация необходима в случае приема дозы, превосходящей 200 мг/кг у ребенка и 150 мг/кг у взрослого (125 мг/кг при наличии факторов риска) или, если принятое количество препарата неизвестно.

На догоспитальном этапе никакое лечение не рекомендовано, если парацетамол принят один, транспортировка пострадавшего может осуществляться без врачебного сопровождения; не существует рекомендации применения активированного угля на этом этапе.

Определение ASAT, ALAT, билирубина и уровня протромбина должно быть осуществлено при поступлении, затем 12 часов спустя, и возобновлено в следующие дни, в зависимости от тяжести.

Промывание желудка не представляет интереса. Использование активированного угля рекомендовано (одна доза 40-50 г; 1 г/кг у ребенка) через 1-2 часа после отравления.

N-ацетилцистеин показан, если уровень парацетамолемии, измеренный после 4-ого часа с момента отравления, расположен выше линии, соответствующей концентрации 200 мг/л через 4 часа (линия А) или, при наличии факторов риска, выше линии, соответствующей 100 мг/л в этот же срок (линия С).

Существует большое количество протоколов применения NAC пероральным и внутривенным путем, а также множество лекарственных форм NAC. Следует отметить, что никакой специальной формы NAC, предназначенной для перорального приема в качестве антидота, в аптечной сети не имеется.

В соответствии с протоколом внутривенного применения, доза препарата должна быть введена в течение часа, вместо рекомендованных 15 минут (то, что фигурирует еще в справочнике Vidal), это позволяет уменьшить риск появления анафилактоидной реакции.

Для протоколов перорального и внутривенного применения антидота могут быть констатированы следующие положения:

минимальный риск развития гепатотоксических эффектов отмечается при начале введения NAC через 10 часов после приема токсической дозы парацетамола, независимо от конкретного протокола применения;
риск гепатотоксичности увеличивается для пациентов, у которых введение антидота начато между 10-ым и 24-ым часом;
применение NAC позднее 24-го часа неспособно предупредить повреждения печени.

Между тем, имеющиеся наблюдения позволяют утверждать, что использование NAC, осуществленное до 36-ого часа с момента отравления может ограничить тяжесть токсического гепатита.

Выбор пути введения зависит, прежде всего, от наличия или отсутствия рвоты. Ее возникновение обусловлено действием парацетамола, в частности при тяжелой интоксикации, или самим NAC при пероральном введении необходимой дозы.

Хотя, небольшое количество NAC может быть адсорбировано активированным углем, его предшествующее использование не препятствует введению NAC этим путем. Внутривенное введение показано при рефрактерных нарушениях пищеварения, в случае непереносимости перорального приема NAC.

Что касается перорального пути введения, то предпочтительнее использование раствора, предназначенного для эндотрахеобронхиальных инстилляций, по сравнению с использованием порошков в пакетиках по 200 мг, необходимое количество которых может быть весьма значительным.

Тошнотворный серный запах может быть смягчен фруктовым соком или кока-колой. Нежелательные эффекты минимальны (тошнота, рвота) и появляются чаще всего только во время введения препарата.

Протокол внутривенного введения осуществляется более часто, по практическим причинам (наличие на фармацевтическом рынке, отсутствие раздражения пищеварительного тракта, лучшая переносимость перфузии, длительность введения).

Анафилактоидные реакции (дозозависимая гистаминолиберация, индивидуальная чувствительность), средне тяжелые (вазомоторная гиперемия, зуд, сыпь, крапивница) или тяжелые (бронхоспазм, ангионевротический отек, артериальная гипотония), могут появиться в 2-3% случаев. Они, преимущественно, связаны со слишком большой скоростью введения NAC.

Наличие у пациента астмы является фактором риска появления этих побочных реакций. Они представляются более частыми в случаях, когда NAC применяли в отсутствие подтвержденного риска гепатита. Уменьшение скорости инфузии, а также использование блокаторов Н1-рецепторов гистамина снижает тяжесть проявления нежелательных эффектов.

Если реакция тяжелая, то необходимо прекращение введения NAC и проведение симптоматического лечения. В этих случаях требуется критическая оценка соотношения пользы и степени риска продолжения введения NAC.

Введение NAC продолжают (по 300 мг/кг/сут), если имеются обусловленные интоксикацией парацетамолом повреждения печени, почек или метаболический ацидоз.

Печеночно-клеточная недостаточность

Организация ведения больных с печеночно-клеточной недостаточностью не имеет частных особенностей. Перевод пациентов в реанимационное отделение, близкое к центру трансплантации печени, должен быть осуществлен рано.

Уменьшение уровня протромбина и фактора V 3,5 ммоль/л отчетливо коррелируют с неблагоприятным развитием заболевания.

Наиболее известными прогностическими критериями являются факторы King’s College: о неблагоприятном течении свидетельствует снижение рН артериальной крови 6,5), креатининемии >300 мкмоль/л и энцефалопатии 3 или 4 стадии.

Критерии Clichy проще (энцефалопатия 2 или 3 стадии с уровнем фактора V у пациентов старше 30 лет

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Архив - Клинические протоколы МЗ РК - 2007 (Приказ №764)

Общая информация

Классификация

Факторы и группы риска

Диагностика

Диагностические критерии

Отравление бензодиазепинами

Жалобы: слабость, сонливость, головная боль, шаткость походки. Данные токсикологического анамнеза.
Клинические проявления: смазанная замедленная речь, атаксия, миоз в раннем периоде отравления, оглушение, потеря сознания, угнетение рефлексов. В тяжелых случаях: угнетение дыхания, брадикардия, гипотензия с развитием шока, гипотермия, мидриаз в результате гипоксического поражения мозга.

Отравление нейролептиками (производные фенотиазина; производные тиоксантена; производные бутирофенона)

Жалобы: слабость, сонливость, головокружение, вялость, тошнота, рвота, чувство тяжести в эпигастрии.
Клинические проявления: в клинике отравления выделяют 2 типа течения интоксикации:
- отравление с преобладанием угнетения дыхательного центра;
- отравления с преобладанием сосудистого коллапса и развитием экзотоксического шока.
Возможен переход первого типа во второй. Клинические проявления характеризуются вялостью, адинамией, сонливостью, нарушениями походки. Тонус мускулатуры снижен. В дальнейшем наступает длительный сон. Зрачки расширены, но может быть и миоз. Кожа и слизистые сухие.
При отравлениях средней степени тяжести – угнетение нервной системы на фоне которого проявляются признаки антихолинергического синдрома. Возможны дистонии мышц, ригидность мышц затылка с тризмом, вынужденными гримасами, спастичностью конечностей, кривошеей. Могут быть судороги типа атетоза.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: на ЭКГ инверсия зубца Т, смещение ST, появление дополнительных зубцов, иногда возникает экстрасистолия, АВ блокада. Тахикардия до 120 уд. в 1 минуту, АД снижено, дыхание ослаблено, может быть одышка.
Отравления тяжелой степени характеризуются комой, нарушениями дыхания. Кожа бледная, цианотичная; холодный липкий пот; реакция зрачков на свет исчезает, сердечная деятельность ослабевает, АД падает; пульс учащен, слабого наполнения. Часто возникают судороги клонического и тонического характера. Смерть в результате паралича дыхательного центра и острой сердечной недостаточности. При тяжелых отравлениях характерно развитие отека легких и реже отека мозга. Среди осложнений отмечают нефропатию, паралич мускулатуры мочевого пузыря, динамическую кишечную непроходимость, рабдомиолиз, токсическую гепатопатию, вторичную инфекцию со стороны легких.

Отравление ацетилсалициловой кислотой

Жалобы: рвота, иногда кофейной гущей, одышка, потливость, шум в ушах, беспокойство, вялость.
Клинические проявления: нарушение кислотно-основного состояния (КОС) организма: в начале компенсаторный дыхательный алкалоз, по мере истощения компенсаторных возможностей – метаболический ацидоз.
Клиническая картина отравления протекает в две фазы:
- 1-я фаза: не менее 6 часов после приема – головная боль, шум в ушах, тахикардия, одышка (более 50 в мин.), тошнота, рвота, психомоторное возбуждение. - -2-я фаза: спустя 12 часов - сопор, кома, выраженная одышка, гипертермия, гиповолемия, судороги, нарушение функции кишечника, нарушение гемокоагуляции, возможны желудочно-кишечные кровотечения, некардиогенный отек легких, коллапс.

Отравление парацетамолом

Жалобы: боль в животе, тошнота, рвота, отсутствие аппетита, слабость, сонливость.
Клинические проявления: в клинике отравления парацетамолом встречаются три последовательные стадии:
- В I стадии: неспецифические симптомы могут наблюдаться в течение 14 часов после приема и продолжаться до суток и более. Как правило, преобладают желудочно-кишечные расстройства, отсутствуют выраженные признаки угнетения центральной нервной системы (ЦНС). Признаков поражения печени нет, уровень аминотрансфераз находится в пределах нормы.
- Во II стадии: уровень аминотрансфераз повышается, кроме этого может выявляться повышение билирубина и удлинение протромбинового времени. Если через 2 суток показатели функции печени находятся в пределах нормы, как правило, не следует ожидать значительного повреждения печени.
- В III стадии: максимально проявляется на 3-и - 5-е сутки, характерно повышение уровня ЛДГ, АЛТ, билирубина. Протромбиновое время удлиняется, что может сопровождаться кровотечениями; возможно повреждение миокарда и почек, однако их выраженность значительно меньше, чем печени. В тяжелых случаях развиваются симптомы некротического поражения печени: желтушность, гипогликемия, нарушение свертываемости крови, энцефалопатия.

Отравление блокаторами кальциевых каналов

Жалобы: тошнота, рвота, головокружение, замедление сердцебиения, общая слабость.
Клинические проявления:
- Легкая степень: сознание сохранено, на ЭКГ - умеренная брадикардия (60-50 в минуту), замедление АВ проводимости до 0,20-0,22 сек, неполная блокада ножек пучка Гиса (0,09-0,11 сек), слабость, АД в пределах нормы.
- Средняя степень: общая слабость, на ЭКГ- АВ- или синоатриальная блокада 1-2 степени, в 30% возможно развитие полной блокады ножек пучка Гиса. Бледность кожных покровов, АД 110/60 мм рт.ст. Ритм 55-40 в мин.
- Тяжелая степень отравления: резко выраженная брадикардия (менее 40 в 1 минуту), бледность, мраморность кожных покровов; АД 90/60-70/40 м.рт.ст., пульс слабого наполнения, редкий, тоны сердца глухие. На ЭКГ- АВ- или синоатриальная блокада 2-3 степени с резким расширением комплекса QRS до 0,16-0,18 сек. Эта степень в 38% дает острую контрактильную недостаточность сердца и его внезапную остановку в первые 3-12 часов с момента приема препарата.

Отравление β-адреноблокаторами (бета-АБ)

Клинические проявления: после приема токсичной дозы следует ожидать нарушения частоты и ритма сердечных сокращений (брадикардический тип, иногда вплоть до тотального блока), проявления недостаточности миокарда, а также, в зависимости от дозы и исходного состояния организма, снижение (или подъем) АД, что приводит к кардиогенному шоку или отеку легких. Возникает бронхоспазм, проявляющийся диспноэ, цианозом; развивается ацидоз, гипогликемия. Возможны усталость, головная боль, тошнота, понос, сухость во рту, в исключительных случаях - депрессия, галлюцинации, возбуждение, судороги, расстройства зрения. Степень тяжести клинического течения отравлений бета-АБ преимущественно связана со степенью выраженности первичного специфического кардиотоксического эффекта (ПКЭ).
Легкая степень отравления. Сознание полностью сохранено. В отдельных случаях отмечается тошнота, реже рвота, умеренная брадикардия 50 - 55 в минуту. АД в пределах нормы. На ЭКГ: синусовая брадикардия; в отдельных случаях АВ-блокада 1-ой степени с уширением сегмента PQ до 0,22 - 0,26 сек.
Отравления средней тяжести. Отмечается более выраженная брадикардия (пульс до 40 минуту), сопровождающаяся умеренными признаками клинического синдрома малого выброса сердца; редкий мягкий пульс, бледность кожных покровов, некоторая заторможенность. АД умеренно снижено до 100/60 - 90/60 мм рт.ст. На ЭКГ: синусовая брадикардия (45 - 55 сокращений в минуту), нарушение проводимости в синоатриальной зоне сердца, возможно замедление внутрижелудочковой проводимости в виде неполной или полной блокады ножек пучка Гиса (QRS до 0,12 сек), небольшие метаболические изменения миокарда по типу гипокалиемии, что соответствует умеренному снижению концентрации калия в крови. Изменения центральной гемодинамики: нормальный или несколько сниженный ударный объем крови (УОК), снижение минутного объема кровообращения (МОК) за счет брадикардии, компенсаторное повышение общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС). Сократительная функция сердца (СФС) снижена на 20-30%.

Тяжелая степень отравления. Тяжесть клинического течения обусловлена развитием острой контрактильной недостаточности сердца и кардиогенного шока. На ЭКГ: выраженный первичный специфический кардиотоксический эффект (ПКЭ) угрожающей формы: полная блокада одной из ножек пучка Гиса с уширением комплекса QRS свыше 0,12 сек и его деформацией. Синусовая брадикардия менее 40 сокращений сердца в минуту. Возможно также развитие СА - и АВ - блокады 2-ой степени 2-ого типа с длительными периодами асистолии (1:3 - 1:4) с переходом в редкий узловой ритм. Указанные формы нарушений могут вызвать внезапную асистолию. Клинически наблюдаются выраженные симптомы кардиогенного шока: редкий пульс слабого наполнения, бледность (мраморность) кожных покровов, мидриаз, периодичная спутанность сознания, низкое АД. Показатели центральной гемодинамики при этом свидетельствуют о снижении сердечного выброса и повышении ОПСС в 2,5-3,5 раза от должного, СФС снижена на 50-70% . Нарушения гомеостаза соответствуют шоковой реакции - гипокалиемия, ацидоз, снижение показателей кислородного градиента в крови.

Дифференциальный диагноз: указан в тактике лечения.

Рекомендованная доза парацетамола для взрослого пациента составляет 4 г (или 75 мг/кг) в течение 24-х часов. Любой прием внутрь, превышающий эту дозу, считается передозировкой. Тем не менее, при приеме 4 г (или >75 мг/кг) в течение 1 часа, обычно с намерением причинить себе вред. Комиссия по лекарствам для медицинского применения (CHM) больше не обозначает постоянной слабой передозировки в мг/кг/ сут.

Повторное употребление сверхтерапевтической дозы парацетамола означает прием избыточного количества парацетамола с целью лечения боли или лихорадки (то есть, без намерения причинить себе вред). Это может произойти случайно или преднамеренно.

Национальная токсикологическая информационная служба в Великобритании рекомендует, чтобы в целях расчета потенциально токсичных доз учитывалось следующее:

Для беременных токсическая доза рассчитывается с учетом веса до беременности. Для пациентов весом >110 кг токсическую дозу необходимо рассчитывать, используя максимальное значение 110 кг вместо фактического веса пациента.

Передозировка парацетамола обычно происходит как попытка причинения себе вреда или в результате лечебной ошибки. Причинение себе вреда подразумевает проглатывание большого количества препарата либо одновременно, либо в течение долгого периода. Лечебная ошибка включает повторное употребление препарата в меньших количествах, а общая доза намного превышает рекомендованную максимальную суточную дозу.

Лечебная ошибка может возникнуть в результате приема нескольких препаратов, содержащих парацетамол, для лечения таких состояний, как боль или простудные заболевания. Отравление детей в основном происходит в результате несчастных случаев при лечении и неправильном дозировании препарата родителями.

Метаболизм парацетамола зависит от возраста и дозы. После приема терапевтической дозы парацетамол подвергается сульфатированию и глюкуронизации энзимами печени, а полученные нетоксичные метаболиты выводятся с мочой. Около 4% терапевтической дозы метаболизируется цитохромами P450, преимущественно CYP2E1, в потенциально токсичный промежуточный метаболит N-ацетил-р-бензохинонимин (NAPQI). Наивысшая концентрация CYP2Еl расположена в центрилобулярных гепатоцитах вокруг центральной вены и указывает на первичное поражение печени, вызванное парацетамолом.

В нормальных условиях при терапевтических дозах NAPQI связывается с внутриклеточным глутатионом, становится нетоксичным меркаптуровым дериватом и выделяется с мочой. Однако при передозировке вспомогательный в обычных условиях путь выведения CYP2E1 становится основным. Когда выработка NAPQI превышает способность организма к детоксикации, избыточный NAPQI связывается с клеточными компонентами, вызывая митохондриальное повреждение и, в конечном итоге, гибель гепатоцита. Если принята достаточная доза, гибель гепатоцитов может быть обширной и вызывать острую печеночную недостаточность. Наличие CYP2E1 в почках может быть фактором повреждения почек разной степени, в отдельных случаях наблюдаемых после передозировки парацетамолом.

У пациентов часто наблюдается наличие в анамнезе причинения себе вреда при употреблении внутрь. Большинство пациентов заявляет о наличие в анамнезе приема парацетамола или комбинированного препарата с его содержанием. Некоторые пациенты не уверены, какие таблетки или пилюли они принимают, поэтому может быть важным подтверждение их слов. Другие могут не знать, что препараты, принятые с превышением дозы, содержат парацетамол. Пациенты с болевыми синдромами, возможно, повторно принимали анальгетики, отпускаемые без рецепта, для облегчения боли, что привело к сверхтерапевтической передозировке парацетамолом.

Необходимо попытаться установить сроки передозировки, так как это влияет на последующее ведение пациентов. Передозировку парацетамолом необходимо подозревать у любого пациента, перенесшего передозировку какими-либо веществами или причинившего себе какой-либо вред. В равной степени важно искать доказательства употребления внутрь другого вещества у пациентов, перенесших передозировку парацетамолом. Всем пациентам с подозрением на передозировку парацетамолом (сознательную или бессознательную) следует проверять уровень парацетамола в сыворотке крови.

Многие пациенты, которые обращаются в течение первых 24 часов после приема потенциально токсичной дозы парацетамола, будут бессимптомными. Ранние неспецифические признаки, которые могут наблюдаться в первые 24 часа, включают анорексию, тошноту, рвоту или неопределенные боли в брюшной полости. Пациенты могут иметь пониженный уровень сознания или находиться в коме, если они принимали комбинированный препарат парацетамола и опиоидов или одновременно употребляли алкоголь или другие препараты, которые могут снизить уровень сознания.

Клинические признаки гепатотоксичности обычно возникают примерно на 2–3 сутки после передозировки в виде боли и чувствительности в правом верхнем квадранте брюшной полости, тошноты и рвоты; пациенты могут стать клинически желтушными. Поражение печени обычно становится максимальным в течение 48–96 часов и характеризуется значительным повышением активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) сыворотки, гипербилирубинемией легкой степени и продлением протромбинового времени. Хотя большинство пациентов будут выздоравливать, у некоторых из них может развиться фульминантная печеночная недостаточность с энцефалопатией, комой и почечной недостаточностью (гепаторенальный синдром). Биопсии печени и исследования при вскрытии выявляют распространенный центрилобулярный некроз печени без воспалительных изменений.

У пациентов, перенесших передозировку, регенерация печени обычно быстрая и полная, с нормализацией функциональных печеночных проб в течение 1–3 недель. Поражения почек редки, и если это происходит, вскоре после того, как активность аминотрансферазы сыворотки достигнет максимума, обычно начинает повышаться креатинин сыворотки. В отдельных случаях поражение почек происходит без поражения печени. Раннее проявление состояния с комой и метаболическим ацидозом тяжелой степени без гепатотоксичности также встречается редко и обычно связано со значительной передозировкой (уровень парацетамола в сыворотке составляет >5290 мкмоль/л [800 мкг/мл]).

Для беременных токсическая доза рассчитывается с учетом веса до беременности.

Для пациентов весом >110 кг токсическую дозу необходимо рассчитывать, используя максимальное значение 110 кг.

В зависимости от времени обращения за медицинской помощью относительно времени передозировки парацетамолом, при лабораторном исследовании может выявляться положительная концентрация парацетамола в сыворотке, отклонения от нормы АСТ или АЛТ сыворотки, атипичное протромбиновое время или МНС, почечная дисфункция или метаболический ацидоз. Первичные лабораторные исследования должны включать:

При острой передозировке парацетамолом специфичное ведение зависит от уровня парацетамола в сыворотке относительно времени принятия препарата внутрь. Расчет по времени уровня парацетамола в сыворотке проводится как минимум через 4 часа после приема препарата для стратификации риска поражения печени и необходимости лечения ацетилцистеином. Совместный прием антихолинергических препаратов может замедлить абсорбцию в желудке. Медперсонал должен рассмотреть возможность замедления поглощения препарата у пациентов с антихолинергическими симптомами. Уровень сыворотки наносят на номограмму для определения, необходимо ли лечение антидотом (ацетилцистеином). В Великобритании уровни наносят на график, показывающий концентрацию парацетамола в плазме в зависимости от времени приема, который имеет одну линию, соединяющую 100 мг/л в течение 4-х часов и 15 мг/л в течение 15-ти часов. [Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency: paracetamol treatment graph] В США широко используют номограмму Румака–Мэттью. [Rumack-Matthew nomogram] Линия лечения по номограмме соединяет точку 150 мкг/мл (993 мкмоль/л) через 4 часа после приема внутрь и 4,7 мкг/мл через 24 часа после приема внутрь. Она на 25% более стабильна, чем оригинальная номограмма Румака–Мэттью. Лечение ацетилцистеином инициируют, если уровень парацетамола находится на нижней линии или выше. В Австралии и Новой Зеландии было разработано руководство, аналогичное применяемому в США, для начала лечения ацетилцистеином. При повторном сверхтерапевтическом приеме уровень парацетамола может быть низким или неопределяемым и не применяется для назначения лечения. Тем не менее, уровни применяют для контроля терапии. Важно отметить, что уровни парацетамола в сыворотке не могут применяться для ведения случаев внутривенной передозировки парацетамола. Рекомендуется консультация клинического токсиколога для определения вариантов ведения внутривенной передозировки парацетамола.

Измерение уровней проводят изначально и повторяют в процессе ведения пациента. Степень нарушения в лабораторных результатах зависит от времени проявления относительно времени передозировки парацетамола.

Применяются для контроля степени тяжести печеночной недостаточности и оказания помощи в стратификации пациентов для оптимальной пользы при ортотопической трансплантации печени.

Уровень салицилата в сыворотке крови: необходимо проверять у бессознательных пациентов или у пациентов, у которых есть подозрение на одновременный прием внутрь салицилатов. Анализ мочи на наличие наркотических веществ: может применяться у пациентов, которые находятся в бессознательном состоянии для определения, были ли приняты другие вещества.

Основная цель лечения — предотвратить или свести к минимуму поражение печени после передозировки парацетамола. Решение начать лечение ацетилцистеином зависит от клинического сценария (например, время проявления после передозировки) и во многих случаях от уровней парацетамола в сыворотке и/или ферментов печени. Эти уровни сыворотки также могут применятся для определения продолжительности лечения. В случае необходимости препаратом выбора является ацетилцистеин. При условии начала лечения в течение восьми часов после приема, гепатотоксичность крайне маловероятна.

Хотя стратегии лечения в целом аналогичны во всем мире, отдельные страны используют несколько разные подходы, в том числе применение разных графиков лечения передозировки парацетамолом. В Великобритании Toxbase свободно предоставляется больницам, врачам общей практики и медицинским работникам для получения дальнейших рекомендаций относительно лечения пациентов с отравлениями (доступ ограничен, требуется регистрация).

В Австралии ведение пациентов руководствуется совместным заключением клинических токсикологов, консультирующихся с австралийскими информационными центрами по отравлениям. Описанный здесь подход к лечению основан на новейших рекомендациях, опубликованных Национальной токсикологической информационной службой Великобритании.

Все пациенты должны получать общую симптоматическую терапию. Она может включать симптоматическое лечение, такое как противорвотные средства в случае тошноты, поддержку физиологических функций, например, интубация и вентиляция, или инфузии вазоактивных препаратов для поддержки артериального давления, психологическую помощь в случае психических заболеваний и образовательные программы для лиц со случайными передозировками. Поддерживающая терапия должна быть адаптирована к каждому конкретному пациенту и необходима для достижения хороших результатов. Необходимо попытаться установить точное время и количество принятого парацетамола. Уровень парацетамола в сыворотке необходимо измерить как можно раньше, но минимум через 4 часа после приема внутрь. В то же время необходимо взять кровь для анализа АСТ/ АЛТ, электролитов и мочевины, креатинина сыворотки, рН и лактата артериальной крови, а также протромбинового времени/МНС. Специальное ведение определяется типом передозировки (острая, ступенчатая или повторная сверхтерапевтическая доза, принятая внутрь), а также временем, прошедшим после приема внутрь. Рекомендована своевременная консультация клинического токсиколога. Если одна гепатотоксическая доза парацетамола (>150 мг/кг) была принята в течение последнего часа, необходимо рассмотреть возможность деконтаминации желудка активированным углем. Данные (очень низкого качества) свидетельствуют о том, что активированный уголь является лучшим выбором для снижения абсорбции парацетамола.[39] Пациенты, получавшие активированный уголь в среднем через 2 часа после приема высокой дозы парацетамола (≥40 г), имели значительно более низкие концентрации парацетамола (измеренные ≥1 час после приема угля), чем те, кто уголь не принимал. Рекомендации Австралии и Новой Зеландии предполагают, что активированный уголь необходимо давать в течение 2-х часов после приема >10 г парацетамола или >200 мг/кг (в зависимости от того, какое из значений ниже) или в течение 4-х часов, если принят парацетамол с модифицированным высвобождением или >30 г парацетамола с немедленным высвобождением.

Внутрибольничное медицинское оценивание рекомендовано всем пациентам после острого приема парацетамола, которые соответствуют одному из следующих критериев:

Парацетамол, принимаемый в контексте нанесения себе вреда (независимо от дозы) Наличие симптомов 75 мг/кг и более парацетамола, принятого в течение 1 часа или менее Время приема точно не известно, но принятая доза составляет 75 мг/кг и более.

При острой передозировке уровень парацетамола в сыворотке необходимо проверять через 4 часа после приема внутрь. Концентрацию парацетамола в сыворотке, измеренную меньше чем через 4 часа после приема, невозможно интерпретировать. Если пациент обращается в течение 4-х часов после приема, уровень проверяют по истечении 4-х часов после возможной передозировки.

В клинической практике доступность уровня парацетамола в сыворотке в течение 4–8 часов после перорального приема парацетамола, а не время, через которое пациент поступает, определяет необходимость применения ацетилцистеина; то есть, ацетилцистеин следует немедленно применять для пациента с подозрением на токсичность парацетамола, если уровень парацетамола не будет доступен в течение 8-часового периода после острого приема внутрь.

После получения уровень парацетамола должен быть нанесен на график со времени, прошедшего после приема на соответствующую номограмму. [Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency: paracetamol treatment graph] [Rumack-Matthew nomogram] Если график попадает на линию лечения или выше нее, пациента необходимо лечить ацетилцистеином. Если нанесенный уровень падает ниже линии лечения, большинству пациентов прием ацетилцистеина не потребуется. Однако применение ацетилцистеина можно рассматривать, если биохимические тесты (проводимые в течение 24-х часов после приема внутрь) предполагают наличие острого повреждения печени (например, АЛТ выше верхней границы нормы), независимо от концентрации парацетамола, которая ниже линии лечения номограммы.

Ацетилцистеин также необходимо вводить немедленно или исходя из опыта, если:

Пациент без сознания (и есть обоснованное подозрение на отравление парацетамолом) Пациент поступает через ≥8 часов после перорального приема парацетамола Существует неопределенность относительно сроков передозировки Пациент желтушный или имеет чувствительность в области печени.

Ацетилцистеин неизменно предотвращает гепатотоксичность, индуцированную парацетамолом, если вводится в течение первых 8 часов после передозировки.

Однократная острая передозировка определяется как прием внутрь >4 г (или >75 мг/кг) в течение Постоянная незначительная передозировка

Постоянная слабая передозировка – это прием внутрь нескольких доз парацетамола в течение >1 часа, обычно с намерением причинить себе вред. Комиссия по лекарствам для медицинского применения (CHM) больше не определяет постоянную слабую передозировку в мг/кг/сут. Лечение ацетилцистеином следует начинать немедленно у всех пациентов с постоянной слабой передозировкой.

Все случаи постоянной слабой передозировки парацетамолом необходимо обсуждать с клиническим токсикологом.

В случае приема 4 часа с момента последнего приема парацетамола, и наблюдаются следующие факторы:

Пациент бессимптомен. Концентрация парацетамола в сыворотке составляет МНО составляет 1,3 или меньше. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) в границах нормы. Если все перечисленные критерии выполняются, применение ацетилцистеина может быть прекращено.

Если креатинин сыворотки также нормальный, пациент может быть выписан с рекомендацией вернуться в случае возникновения симптомов (рвота, боль в животе).

Пациентов, у которых возникла или развивается фульминантная печеночная недостаточность, необходимо непрерывно лечить ацетилцистеином внутривенно и своевременно обращаться в отделение хирургии печени и проводить обследование кандидатур на ортотопическую трансплантацию печени.

Направление на пересадку печени необходимо, если:

Концентрация лактата артериальной крови составляет >3,5 ммоль/л после инфузионной реанимации ИЛИ рН артериальной крови составляет 3,0 ммоль/л после инфузионной реанимации ИЛИ Протромбиновое время/МНС > 100 секунд/6,0 секунд И энцефалопатия 3-й степени и более И креатинин > 292 мкмоль/л (3,3 мг/дл) в течение 24 часов И нормальный рН артериальной крови.

Клиницисты должны иметь низкий порог для направления, им не обязательно ждать, пока эти параметры будут выполнены до принятия решения о направлении.

Читайте также: