Отравление антихолинергическими препаратами клиника

Анестезиология – бурно развивающаяся специальность, в этой области проводится множество исследований, выпускается большое количество книг и клинических рекомендаций, развивается международный обмен.

Так, в немецкоязычных источниках всегда можно найти информацию, посвященную ЦАС. В больших изданиях ему отведены целые главы, что неудивительно: ведь по мнению немецких авторов, частота осложнения достигает 1 случая на 10 общих анестезий!

Таким образом, более или менее системный подход к описанию центрального антихолинергического синдрома в анестезиологии ограничивается только изданиями на немецком и обзорными статьями на испанском языках.

В литературе на русском, английском, французском, итальянском языках ЦАС упоминается почти исключительно в литературе по токсикологии. Тем заметнее статьи, в которых поднимаются вопросы, связанные с указанным синдромом. Например, в 1977 г. Baraka и Harik выпустили статью, посвященную использованию галантамина в лечении этого состояния. Несмотря на важность этого исследования, в целом проблема ЦАС в остальной мировой литературе по анестезиологии не ставится, информация об этом синдроме отрывочна и встречается на удивление редко.

В большинстве источников отдельные формы и симптомы его упоминаются по отдельности, без патогенетического объединения в ЦАС, и соответственно предлагается симптоматическое лечение, тогда как немецкие и испанские источники предлагают единый подход к терапии.

С чем может быть связано такое показательное различие в отношении к одному состоянию? Очевидно, что вопрос здесь не в существовании или отсутствии определенного состояния как клинического факта, а в подходе к его анализу и ведению пациентов, у которых оно развивается. Для ответа на этот вопрос следует подробнее рассмотреть само явление.

Итак, что представляет собой центральный антихолинергический синдром? Его можно определить как состояние, обусловленное относительным или абсолютным недостатком ацетилхолина в синапсах ЦНС, когда холинолитические влияния на холинергические рецепторы преобладают над холиномиметическими. Первое описание такого состояния относится к 1958 г. (Forrer), но термин был предложен V. Longo спустя 8 лет.

Эпидемиологические характеристики в разных источниках различаются, частота встречаемости лежит в пределах от 1 до 11% (по данным других обзоров 2-9%). Большинство случаев ЦАС (до 9,4%) возникает после общей анестезии, а после регионарной в сочетании с седацией частота составляет около 3,3%. У седатируемых пациентов на продленной ИВЛ, находящихся в отделении интенсивной терапии, синдром наблюдается примерно в 5% случаев. Если взять максимальную частоту, то получается, что в операционной мы сталкиваемся с ЦАС в каждом 10-м случае, что совсем не редко.

Что касается токсикологической практики, по данным Американской ассоциации центров контроля отравлений (American Association of Poison Control Centers), в 2007 г. в США выявлены 8582 человека с антихолинергическим синдромом, из них у 13 он угрожал жизни, но смертельных исходов не зарегистрировано. В 2008 г. количество случаев составило около 20 тыс., из них 46 тяжелых, но ни одного летального. Всего за 1997-2004 гг. был зарегистрирован 51 случай смерти при этом состоянии.

Антихолинергический синдром примерно с одинаковой частотой встречается у мужчин и женщин. Чаще его можно наблюдать у взрослых, но описан он также у детей и лиц пожилого и старческого возраста.

Клиническая картина центрального антихолинергического синдрома может проявляться в периоде выхода из анестезии в трех формах: коматозной, ажитированной и форме посленаркозной мышечной дрожи. Кроме того, при развитии этого синдрома наблюдаются и периферические симптомы холинергической недостаточности (которые могут отсутствовать, если пациенту проводилась декураризация).

Центральные симптомы включают дезориентацию, угнетение сознания, эмоциональную лабильность, головокружение, атаксию, галлюцинации, психомоторное возбуждение, судороги, амнезию, центральную гиперпирексию, угнетение дыхания.

Коматозная форма проявляет себя угнетением сознания (вплоть до комы) и двигательной активности, сонливостью. Для ажитированной формы характерно наличие психомоторного возбуждения, дезориентации, судорог, галлюцинаций. Остальные симптомы, встречающиеся при ЦАС, наблюдаются при обеих формах синдрома.

Описанная клиническая картина не является полностью специфичной для ЦАС, поэтому для постановки диагноза требуется исключить иные причины, приводящие к указанным симптомам. Список причин, которые надо исключить, обширен и включает гипоксию, гиперкапнию, остаточный эффект миорелаксантов, передозировку опиоидов, судороги, парадоксальные или побочные эффекты транквилизаторов, психоз, передозировку противопаркинсонических средств, делирий.

Выраженные изменения гликемии, нарушение водно-электролитного баланса и эндокринная патология, начальные симптомы сепсиса, болезни Альцгеймера, постагрессивный синдром, психические заболевания, симптомы отмены алкоголя или наркотических средств также могут формировать клиническую картину, сходную с ЦАС.

Некоторые авторы говорят, что следует дифференцировать ЦАС со злокачественной гипотермией, злокачественным нейролептическим синдромом и серотониновым синдромом. Они могут в какой-то мере симулировать ЦАС, но все же совокупность наблюдаемых симптомов позволяет его дифференцировать.

Общий механизм, лежащий в основе ЦАС, – недостаточность эффектов ацетилхолина. Но если механизм один, почему клиническая картина включает в себя такое разнообразие зачастую противоположных симптомов как центральных, так и периферических? Это объясняется фармакологией холинорецепторов и их распределением в организме.

Как известно, они подразделяются на две группы: М- и Н-холинорецепторы. Первая группа возбуждается ацетилхолином и мускарином, в ней выделяют 5 подтипов: М1–М5. Все они влияют на синаптическую передачу через G-белки. Действие ацетилхолина на подтипы М1, 3, 5 реализуется через Gq-белок, что выражается в проявлении эффектов возбуждения. М2, 4-холинорецепторы связаны с Gi-белками, поэтому в результате их стимуляции развиваются тормозные эффекты.

М-холинорецепторы представлены в различных органах и тканях, причем соотношение подтипов рецептора зависит от органа: М1-рецепторы: ЦНС, вегетативные ганглии; М2-рецепторы: сердце; М3-рецепторы: гладкие мышцы, экзокринные железы; М4-рецепторы: ЦНС, сердце, стенки альвеол; М5-рецепторы: ЦНС, слюнные железы, радужная оболочка, мононуклеары крови.

Вторая группа рецепторов возбуждается ацетилхолином и никотином. Эти рецепторы располагаются в нервно-мышечных синапсах, вегетативных ганглиях, ЦНС и каротидных клубочках. Н-холинорецептор – это ионный канал, проницаемый для ионов натрия и калия и в меньшей степени для двухвалентных катионов. При контакте с лигандом-агонистом канал открывается, вызывая деполяризацию мембраны клетки и возникновение потенциала действия.

Стимуляция М-холинорецепторов приводит к известным периферическим эффектам активации парасимпатической нервной системы. Это вазодилатация, отрицательные хронотропный и инотропный эффекты; бронхоспазм; миоз; увеличение секреции экзокринных желез; повышение тонуса, сократимости и перистальтики желудочно-кишечного тракта; тошнота, рвота; сокращение мускулатуры мочевого пузыря, уменьшение его емкости, расслабление сфинктеров. Блокада этих рецепторов приводит к возникновению обратных эффектов.

Стимуляция Н-холинорецепторов приводит к появлению потенциала действия и передаче возбуждения на другой нейрон или на волокно поперечной полосатой мышцы. Стоит заметить, что при аномально высокой концентрации в синаптической щели ацетилхолин способен вызывать стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны, нарушая проведение сигнала.

Суммируя сказанное, можно заключить, что разнообразие клинических проявлений ЦАС при едином механизме, их вызывающем, обусловлено различиями физиологического действия разных типов и подтипов холинорецепторов. В частности, существование взаимно-полярных коматозной и ажитированной форм синдрома находит объяснение в различии у разных пациентов функционального состояния и экспрессии представленных в структурах ЦНС М1-, М4-, М5- и Н-холинорецепторов.

Предметом данного обзора является ЦАС после общей анестезии. Синдром этот полиэтиологичен и может быть вызван множеством препаратов, различающихся по механизму действия.

В немецкоязычных руководствах приводятся списки лекарств, которые могут вызывать симптомы ЦАС. Они включают антихолинергические препараты (атропин, скополамин), H1- и Н2-гистаминоблокаторы (например, дифенгидрамин, зантак), противопаркинсонические (акинетон), барбитураты (тиопентал), бензодиазепины (мидазолам, диазепам), ингаляционные (севофлуран, десфлуран) и неингаляционные (кетамин, пропофол, этомидат) анестетики, местные анестетики (лидокаин, мепивакаин), мидриатики (гоматропин, тропикамид), нейролептики (галоперидол), опиоиды (фентанил, морфин), антиспастические (оксибутинин, толтерондин), три- и тетрациклиновые антидепрессанты (элавил, имипрамин) и этанол.

В качестве основных триггеров ЦАС обычно называют атропин, дроперидол, летучие анестетики, пропофол, бензодиазепины, опиаты и кетамин. На возникновение синдрома могут влиять определенные факторы риска, к которым относят особенности организма пациента, вид хирургического вмешательства, метод анестезии и применяемые в ее ходе препараты.

С точки зрения понимания роли и места ЦАС особенно интересно использование для анестезии взаимодействия скополамина и морфина. Известно, что в отличие от атропина скополамин оказывает центральное депрессивное действие. Сначала он угнетает моторные центры, что приводит к снижению тонуса мышц, а затем вызывает седацию, которой могут предшествовать симптомы возбуждения ЦНС (галлюцинации).

При применении его вместе с малыми дозами морфина анальгетический эффект последнего существенно усиливается. Однако сочетание морфина с дозами скополамина, которые сами по себе не действуют наркотически, вызывает общую анестезию. Такая схема анестезии впервые использована Schneiderlin и Korff в 1902 г. Вероятно, морфино-скополаминовый наркоз был исторически самой первой схемой общей анестезии в том смысле, как она стала пониматься значительно позднее: скополамин использовался в качестве гипнотика, а анальгезию обеспечивал морфин. Позже метод был признан опасным в отличие от применения этих препаратов для премедикации перед ингаляционной анестезией, когда использовались меньшие дозы морфина и скополамина.

Следующий яркий пример использования холинолитической активности для угнетения сознания относится к середине XX века. В 1958 г. американские ученые Forrer и Miller описали лечение шизофрении с помощью атропиновой комы. Суть метода – использование атропина в дозах, которые вызывают утрату сознания: сначала 75-125 мг однократно, затем до 275-300 мг. Длится такая кома 3-4 ч, а купируется физостигмином или, что особенно интересно в контексте данного обзора, галантамином.

К началу 1960-х годов интерес к методу ослабевает из-за технической сложности, необходимости постоянного присутствия врача, а также в связи с выраженными вегетативными реакциями. Метод переживал волнообразные колебания интереса, с конца 1980-х – начала 1990-х годов в западной литературе упоминания о нем не встречаются, а в странах СНГ интерес к нему вновь появился с 2000-х годов.

И все же указания об использовании с гипнотической целью холинолитических препаратов присутствуют в мировой литературе по сей день. Например, в руководстве Р. Миллера в главе об анестезии при травмах сказано, что у пациентов с жизнеугрожающей гиповолемией при быстрой последовательной индукции можно обойтись вообще без анестетиков, одними миорелаксантами, а использование скополамина в такой ситуации может предотвратить формирование памяти на происходящие события.

Диагностика ЦАС затруднена из-за неосведомленности врачей о существовании такого синдрома, отсутствия специфичных объективных тестов, а также из-за наличия состояний, имеющих схожие с ЦАС признаки. Для постановки диагноза необходимо наличие минимум одного центрального и двух периферических симптомов. Однако в ряде случаев периферические симптомы могут отсутствовать, например, при использовании прозерина в конце анестезии. Прежде чем принять ЦАС в качестве диагноза надо исключить, как указано выше, другие причины нарушенного пробуждения пациента.

Основное требование к лечебным мероприятиям – поддержание витальных функций пациента. После исключения других причин нарушенного пробуждения проводят лечение, которое само по себе является и критерием диагностики ЦАС. В качестве специфического лекарственного средства в немецких источниках рекомендовано исключительно применение физостигмина (ингибитора ацетилхолинэстеразы).

Для лечения ЦАС физостигмин вводится внутривенно медленно в дозе 0,03-0,04 мг/кг. Начало эффекта отмечается спустя 5-15 мин, а продолжительность действия составляет 20-45 мин (до 2 ч по другим данным). При необходимости введения дополнительных доз физостигмина его вводят из расчета 1 мг каждые 20-30 мин или дозатором в темпе 1-2 мг/ч до исчезновения симптоматики. Физостигмин подвергается гидролизу и ферментативной биодеградации, продукты метаболизма неактивны и выводятся в основном почками.

Побочные эффекты его типичны для холиномиметических препаратов. Для их купирования можно применять холинолитик гликопирролат, который не проникает через ГЭБ, устраняя периферические побочные эффекты физостигмина. Противопоказания для физостигмина включают абсолютные (глаукома, миотоническая миодистрофия, свежий инсульт, отравление арилфосфатами) и относительные (аритмии, сахарный диабет, ИБС, язвенная болезнь, бронхиальная астма).

Кроме применения специфического антидота, в литературе предлагаются и другие меры, которые следует предпринять у пациента, у которого имеются холинолитические симптомы, применение активированного угля и сульфата натрия, промывание желудка до 2-х суток после перорального употребления токсического средства, физические методы борьбы с гиперпирексией, форсированный диурез.

После купирования симптоматики ЦАС следует наблюдать за пациентом еще в течение как минимум 2 ч.

Проблема лечения ЦАС в России заключается в отсутствии регистрации физостигмина; в нашей стране, однако, доступен галантамин (нивалин, реминил). Он может применяться в том числе для проведения декураризации, но менее популярен, чем неостигмин (прозерин), из-за более медленного развития эффекта и существенно большей стоимости.

Однако в отличие от последнего он способен проникать через ГЭБ и поэтому может устранять не только периферические, но и центральные антихолинергические эффекты. Эти свойства галантамина позволяют предположить, что его можно использовать в качестве универсального препарата для декураризации, профилактики и лечения центрального антихолинергического синдрома.

Так, уже в упоминавшейся статье A. Baraka и S. Haris галантамин использовался для реверсии ЦАС, вызванного введением скополамина здоровым добровольцам, у всех наблюдаемых отмечено эффективное восстановление. Авторы приходят к заключению, что галантамин является эффективным, длительно действующим и безопасным средством при ЦАС.

В классическом справочнике по лекарственным средствам М. Д. Машковского в статье, посвященной галантамину, сказано, что его можно применять в качестве антагониста антидеполяризующих миорелаксантов или для устранения нейромышечного блока, вызванного повторными введениями деполяризующего релаксанта. Аналогичную рекомендацию приводят и А.А. Бунятян и соавт. в своем обзоре антихолинестеразных средств.

Поскольку вопросы патогенеза остаются не до конца понятыми, сложно указать конкретные профилактические меры. Однако общие рекомендации могут быть даны, в том числе они включают использование короткодействующих анестетиков, отказ от применения закиси азота, отказ от рутинного использования атропина в премедикации и дополнительной седации во время местной анестезии. Представляется важным и ознакомление медицинского персонала с существованием такого синдрома.

Суммируя изложенное, нужно подчеркнуть, что ацетилхолин играет важную роль в регуляции процессов сна и бодрствования и в осуществлении когнитивных функций. Кроме того, по-видимому, самая первая схема общей анестезии включала использование холинолитика скополамина с гипнотической целью, и такое его применение в ряде случаев рекомендуется до сих пор.

Таким образом, можно прийти к выводу, что угнетение холинергической активности является одним из механизмов, лежащих в основе феномена общей анестезии, а потому наибольшая частота возникновения ЦАС в анестезиологической практике легко объяснима. Однако различные нарушения при пробуждении пациентов после общей анестезии – весьма распространенная клиническая проблема, и показано, что чем больше различных препаратов-триггеров ЦАС используется во время общей анестезии, тем выше вероятность ее проявления.

Так с чем же все-таки мы здесь имеем дело? Действительно ли это самостоятельный синдром или ЦАС представляет собой затянувшиеся проявления необходимого механизма общей анестезии, который у некоторых пациентов по разным причинам не успевает выключиться к назначенному врачом сроку, позволяя нам его зафиксировать?

Такой ответ позволил бы, на наш взгляд, предложить схемы проведения общей анестезии, уменьшающие риски для пациента, например, систематически использовать для декураризации антихолинэстеразные препараты, проникающие через гематоэнцефалический барьер (галантамин). Если мы считаем стандартом плановую реверсию периферического Н-холинолитического действия, то почему бы параллельно не реверсировать в плановом порядке не менее закономерные центральные М- и Н-холинолитические эффекты?

Мы надеемся, что эта статья не только позволит российским анестезиологам по-новому взглянуть на известную им проблему, но и окажется полезной в клинике.

Основные нейромедиаторные токсиндромы при острых отравлениях

По мнению Н.В.Афонина (1990) определение токсиндрома у пораженного является основой токсикологической пропедевтики и позволяет провести скрининг-диагностику состава токсиканта, вызвавшего отравления, что является чрезвычайно важным на догоспитальном этапе. Наиболее ярко медиаторные токсиндромы выражены в токсикогенную фазу отравлений и проявляются нарушением вегетативного гомеостаза посредством изменения активности холинергических и адренергических структур автономное нервной системы.

Минимальной исходной информацией для выявления токсиндрома является:

- знание топики и основных эффектов стимуляции (угнетения) м- и н-холинорецепторов, ά- и β-адренорецепторов;

- классификацию ядов по избирательной токсичности (см. выше);

- зарегистрировать и оценить у пациента: АД, ЧСС, диаметр зрачков (мм), наличие / отсутствие гипергидроза, а также активность перистальтики кишечника (табл. 10).

К наиболее известным токсиндромам относят:

Таблица 10 – Краткая характеристика медиаторных токсиндромов

Симптомы Синдром	ЧСС	АД	Диаметр зрачков	Гипергидроз	Перистальтика кишечника
ά-адренергический	++	‑	++	+	‑
β-адренергический	±	++	±	±	±
ά,β-адренергический	++	++	++	++	‑
Симпатолитический	‑	‑	‑ ‑	‑	‑
Н-холинергический	+	+	±	++	++
М-холинергический	‑	‑ ‑	‑ ‑	++	++
М,Н-холинергический	±	±	‑ ‑	++	++
Антихолинергический	+	++	+	‑ ‑	‑ ‑

Антихолинергический токсиндром. При отравлениях антихолинергическими средствами, блокирующими м-холинорецепторы, отмечается сухость и гиперемия кожи, слизистых оболочек, увеличение кожной температуры, задержка мочеиспускания, снижение моторики кишечника, нарушение умственного (психического) статуса, мидриаз и циклоплегия (паралич аккомодации), гиперкинезы. Большинство из этих симптомов описываются мнемонически: слепой, как летучая мышь; горячий, как угли; красный, как свекла; сухой, как кость; сумашедший, как шляпник. Часто данный токсиндром развивается при передозировке антигистаминных средств, антипсихотических и антипаркинсонических препаратов, трициклических антидепрессантов, миорелаксантов, а также при отравлениях дурманом, бледной поганкой.

При отравлении бензодиазепинами уровень сознания пациента может колебаться от незначительного угнетения до комы. Следует отметить, что при бензодиазепиновой коме, как правило, отсутствуют выраженные нарушения функции жизненно важных органов и систем, и такие пациенты, как правило, не нуждаются в респираторной и прессорной поддержке.

Основными клиническими признаками симпатомиметического (ά,β-адренергического) токсиндрома являются:

- сухость слизистых оболочек;

В тяжелых случаях развиваются судороги и нарушения ритма сердца, а также возможна гипотензия.

К основным механизмам возникновения симпатомиметического синдрома относят: повышение высвобождения эндогенных катехоламинов (амфетамины), торможение обратного захвата серотонина (кокаин), нарушение обмена моноаминоксидазы (ингибиторы МАО), а также непосредственная стимуляция α- и β-адренорецепторов. К наиболее распространенным симпатомиметикам относят кофеин, кокаин, эфедрин, псевдоэфедрин, теофиллин, амфетамины.

Следует отметить значительную схожесть антихолинергического и симпатомиметического токсиндромов, однако при антихолинергическом синдроме развивается сухость кожи и полностью блокируется перистальтика кишечника. Потливость, усиление кишечных шумов, наличие реакции на свет и отсутствие задержки мочи свидетельствуют в пользу адреномиметического токсиндрома.

ά-адренергический синдром проявляется гипертензией с рефлекторной брадикардией, расширением зрачков и наблюдается при отравлениях эфедрином, фенилпропаноламином и др.

Для β-адренергического синдрома характерны гипотензия с рефлекторной тахикардией, зрачки расширены либо интактны. Наблюдается при отравлении кофеином, сальбутамолом, эуфиллином.

М,Н-холинергический токсиндром сопровождается:

- усилением моторики ЖКТ (диарея, рвота);

- параличом дыхательной мускулатуры;

- брадикардией (или тахикардией);

- гипотензией (или гипертензией).

К наиболее частым причинам развития холинергического токсиндрома относят отравления фосфорорганическими соединениями и карбаматами, а также холиносенсибилизирующими средствами (барбитураты, резерпин, сердечные гликозиды, метионин).

М-холинергический (мускариновый) синдром характеризуется брадикардией, миозом, оглушением сознания, гипергидрозом, бронхореей, гиперперистальтикой (диарея, боль в животе спастического характера), гиперсаливацией. Развивается при отравлении мухоморами.

Н-холинергический (никотиновый) синдром проявляется возбуждением, тахикардией или брадикардией, тремором, миофибрилляциями, параличом поперечно-полосатой мускулатуры, перистальтика сохранена, зрачки интактны. Характерен при отравлении миорелаксантами.

Основными клиническими проявлениями опиоидного токсиндрома являются: угнетение деятельности ЦНС, миоз, угнетение дыхания, брадикардия, гипотензия и снижение перистальтики кишечника. Вышеуказанные эффекты возникают при интоксикации опиатами – морфином, меперидином, имидазолинами (клонидин, тетрагидрозолин, оксиметазолин). Большинство проявлений интоксикации вышеуказанными соединениями устраняется введением налоксона.

Серотониновый синдром, обусловленный избыточным количеством 5-гидрокситрипамина, проявляется триадой симптомов:

- нарушением психического статуса (возбуждение, делирий, кома);

- нарушением вегетативного гомеостаза (мидриаз, усиленное потоотделение, гипертермия, тахикардия и лабильность артериального давления);

- изменением нейромышечной активности (тремор, судороги и ригидность мышц).

Помимо серотонинового токсиндрома выделяют также синдром острой серотониновой недостаточности, проявляющийся при тяжелой степени острых отравлений психофармакологическими средствами, особенно – бензодиазепинами и барбитуратами, и характеризующийся резким снижением артериального давления, расстройствами дыхания центрального генеза и парезом перистальтики ЖКТ.

В связи с вышесказанным Афанасьевым В.В. с соавт. (1994) была предложена динамическая оценка медиаторного токсиндрома, в основе которой предусмотрено разделение всех токсикантов на хрононегативные и хронопозитивные. Также при скрининг-диагностике, а также динамической оценке токсиндрома авторами предложено учитывать такие клинические симптомы, как уровень АД, состояние кожного покрова (сухость / гипергидроз), слизистых оболочек, диаметр зрачка, характер перистальтики кишечника, а также аускультативная картина сердечной деятельности (табл. 11, 12).

Таблица 11 – Характеристика медиаторных токсиндромов, при которых изменяется ЧСС (по Афанасьеву В.В., 1994; Марковой И.В. с соавт., 1998)

Название токсиндрома, и примеры вызывающих его токсикантов	ЧСС	АД	Диаметр зрачков	Состояние кожи и слизистых	Перистальтика кишечника
Хронопозитивные синдромы
Антихолинергический (атропин, димедрол, циклодол)	↑	↑↑	мидриаз	↓↓	↓↓
Адренергический (эфедрин, кокаин, амфетамины, эуфиллин, ингибиторы МАО)	↑↑	↑↑↑	мидриаз	↑/‑	↓/‑
ά-адренолитический (аминазин, клозапин, пахикарпина гидройодид)	↑↑	мидриаз	↑↓	↓↓
Хрононегативные синдромы
Холинергический (холиномиметики, сердечные гликозиды, героин, барбитураты, резерпин)	↓↓	миоз	↑↑	↑↑
β-адреноблокирующий (β-адреноблокаторы, делагил, хинин, хинидин)	↓↓↓	↓↓↓	мидриаз	↑	↑/‑
Симпатолитический (резерпин, гуанетидин, клонидин, верапамил, кордарон)	↓↓↓	↓↓↓	миоз	↓	↓/‑

Условные обозначения: (↑) - усиление эффекта; (↓) - снижение эффекта, (↓/‑) - эффект не выражен либо непредсказуем

Таблица 12 – Аускультативная диагностика острых отравлений синаптотропными средствами (по Афонину Н.В., 1993)

Токсиндромы	Изменения 1-го тона	Изменения 2-го тона
Хронопозитивные синдромы
Антихолинергический	усилен (на верхушке)	усилен (на аорте)
определяется 3-й тон в точке Боткина
Адренергический	громкий (на верхушке)	громкий (на аорте и легочном стволе)
систолический шум на верхушке сердца, легочном стволе, экстрасистолия
ά-адреноблокирующий	раздвоен, усилен на верхушке	раздвоен, усилен на аорте
Хрононегативные синдромы
Холинергический	глухой	глухой
β-адреноблокирующий	глухой, раздвоен	акцент на аорте
Симпатолитический	ослаблен	ослаблен

Таким образом, определение клинических признаков определенного медиаторного токсиндрома при тщательном динамическом обследовании пораженного позволяет выставить предварительный токсикологический диагноз даже при развитии токсической комы и других системных синдромов.

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:

Антихолинергические препараты используются в лечении бронхиальной астмы и хронического обструктивного заболевания легких. Оба они относятся к метеозависимым состояниям, характеризуясь сезонностью обострений, привязкой к сырой влажной загрязненной атмосфере и биотическим факторам (пыльца растений) природы.

Здесь представлена информация по клинической фармакологии этих- препаратов. Рассчитана она на специалистов.

Антихолинергические препараты (холинолитики, холиноблокаторы) – класс лекарственных средств, механизм действия которых основан на блокировании холинорецепторов

Историческая справка

Атропин и атропиноподобные препараты ранее широко использовались для устранения бронхоспазма, в первую очередь у пациентов с бронхиальной астмой. Однако они обладали большим количеством нежелательных эффектов, что ограничивало их применение. В 1960-х годах антихолинергические препараты были вытеснены более эффективными и безопасными симпатомиметиками. Новые уточненные данные о роли парасимпатической нервной системы в развитии бронхообструктивного синдрома и разработка современных антихолинергических препаратов, не обладающих системными эффектами атропина, положили начало новой эры в использовании данной группы препаратов в пульмонологии. С 1999 года холиноблокаторы включены в национальные стандарты лечения бронхиальной астмы и хронического обструктивного заболевания легких. Инновационный препарат этой группы тиотропиум бромид стал прорывом в терапии ХОЗЛ. Препарат характеризуется пролонгированным действием до 24 часов, достоверно уменьшает выраженность одышки и частоту обострений.

Классификации антихолинергических препаратов

АТС классификация

R: СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА РЕСПИРАТОРНУЮ СИСТЕМУ

R03 Противоастматические препараты

R03В Другие противоасматические препараты для ингаляционного применения

R03B В Антихолинергические средства

R03B B01 Ипратропий бромид

Клиническая классификация

В клинической практике антихолинергические препараты разделены на группы в зависимости от преимущественного влияния на рецепторы и селективности:

1. в зависимости от влияния на рецепторы:

а) М-холиноблокаторы (М1, М2, М3): атропин, гоматропин, скополамин, платифиллин, метадин, пирензепин, ипратромий бромид, тиотропий бромид и др.;

б) Н-холиноблокаторы (ганглиоблокаторы и курареподобные вещества)*: бензогексоний, пентамин, арфонад, гигроний, тубокурарин, дитилин и др.

2. по селективности действия:

а) неселективные (центральные): атропин, гоматропин, скополамин, платифиллин, метадин, пирензепин и др.;

б) селективные (периферические): ипратромий бромид, тиотропий бромид и др.

В данном разделе будут рассмотрены М-холиноблокаторы, применяющиеся в пульмонологической практике.

Фармакокинетика

М-холиноблокаторы принимаются ингаляционно, перорально или вводятся парентерально.

Фармакокинетика зависит от пути введения.

Все М-холиноблокаторы характеризуются крайне низкой абсорбцией. Выводятся через кишечник. Плохо растворяются в жирах и слабо проникают через биологические мембраны. Всосавшаяся небольшая часть метаболизируется в неактивные или слабо активные антихолинергические метаболиты, которые выводятся почками.

При ингаляционном пути введения биодоступность ипратропиума бромида составляет не более 10%, а остальное оседает в глотке или полости рта и проглатывается; при назначении внутрь биодоступность составляет 5-10 %, при парентеральном введении – 90 %. T_1/2 при назначении внутрь – 3 – 4 ч. Бронходилатирующий эффект развивается через 5-15 мин, достигает максимума через 1 – 2 ч и продолжается до 6 ч (иногда до 8 ч).

При ингаляционном способе введения абсолютная биодоступность тиотропиума бромида составляет 19,5%. Cmax после ингаляции порошка в дозе 18 мкг достигается через 5 мин. Связывание с белками плазмы 72 %. Не проникает через гематоэнцефалический барьер. После ингаляции терминальное T_1/2 составляет 5 – 6 дней. Бронходилатирующий эффект развивается через 30 мин и продолжается до 24 ч, что связано с медленной диссоциацией от М3-рецепторов.

Фармакодинамика

Блокируют М3-холинорецепторы гладкой мускулатуры трахеобронхиального дерева (преимущественно на уровне крупных и средних бронхов) и подавляют рефлекторную бронхоконстрикцию, связанную с влиянием n.vagus; уменьшают секрецию желез слизистой оболочки полости носа и бронхиальных желез. Являются конкурентным антагонистом ацетилхолина на рецепторах постсинаптических мембран гладкой мускулатуры бронхов и слизистых желез.

Другие эффекты М-холиноблокаторов:

1. Расширение зрачка (мидриаз), повышение внутриглазного давления, паралич аккомодации;
2. Подавление секреторной активности желез внешней секреции: слюнных, бронхиальных, потовых, желудочных и кишечных. Проявляется сухостью в полости рта и затруднением глотания, сухостью кожи, снижением секреции желудочного сока, уменьшением образования бронхиальной слизи; снижение потоотделения может привести к повышению температуры тела;
3. 2. Тахикардия как результат ослабления вагусных влияний на сердце и преобладания симпатической импульсации;
4. 3. Расслабление гладкой мускулатуры внутренних органов (спазмолитическое действие).
5. 4. Действие на центральную нервную систему у препаратов, проникающих через гематоэнцефалический барьер (возбуждающее действие атропина, при передозировке – беспокойство, двигательное и речевое возбуждение, психоз. Угнетение центральной нервной системы и вестибулярные расстройства при приеме скопаламина).

Показания и принципы использования в терапевтической клинике

Основные показания:

– Бронхиальная астма (БА)

– Бронхообструктивный синдром другого генеза, в том числе и при хирургических операциях

– Пробы на обратимость бронхообструкции

– Подготовка дыхательных путей перед введением других лекарственных препаратов в аэрозолях (антибиотиков, муколитических препаратов, ГКС и др.)

– Применение антихолинергических средств при заболеваниях других органов и систем:

• кардиология – синусовая брадикардия, обусловленная влиянием n.vagus, брадиаритмия, СА- блокада, АВ-блокада II ст., мерцательная аритмия (брадисистолическая форма);
• анестезиология – подготовка перед наркозом; для снижения секреции слюнных желез, предупреждения ларингоспазма, тошноты и других побочных эффектов, связанных с возбуждением блуждающего нерва;
• офтальмология – для исследования глазного дна;
• отравления М-холиномиметиками и антихолинэстеразными средствами (высокие дозы атропина)

М-холиноблокаторы широко используются в пульмонологии. Ингаляционные М-холиноблокаторы включены в международные и национальные протоколы по оказанию медицинской помощи пациентам с ХОЗЛ и бронхиальной астмой. Предпочтение отдается ингаляционным формам лекарственных средств. При этом более эффективными считаются пролонгированные и комбинированные препараты. К М-холинолитикам не возникает тахифилаксии при повторном применении. При применении в рекомендованных дозах отсутствует кардиотоксическое действие, что позволяет их использовать у пациентов с сочетанной патологией со стороны сердечно-сосудистой системы.

М-холиноблокаторы являются препаратами первой линии в качестве средств базисной терапии заболевания.у пациентов с ХОЗЛ. Чувствительность М-холинорецепторов бронхов не уменьшается с возрастом, что позволяет эффективно применять холинолитики у больных ХОЗЛ пожилого и старческого возраста. Назначаются в качестве бронходилатирующей терапии со II стадии заболевания.

При ХОЗЛ легкой степени тяжести М-холиноблокаторы назначают преимущественно в период ухудшения состояния (длительность применения должна быть менее 3 недель), на более поздних стадиях ХОЗЛ – постоянно.

Даже короткие курсы М-холинолитиков улучшают показатели функции внешнего дыхания (ФВД), но доказано, что длительное применение имеет особые преимущества. Длительное применение ипратропиума бромиду в сравнении с длительным применением бета-2-агонистов короткого действия приводит к статистически значимому увеличению исходных показателей ФВД, увеличению постбронходилатационного ответа, а также улучшению насыщения кислородом артериальной крови (SaO2) при ХОЗЛ средней тяжести.

Ипратропиум бромид обычно применяется в формке дозированных аэрозолей, рекомендуемая доза: 1-2 ингаляции 3-4 раза в день.

Для длительной базисной терапии ХОЗЛ вне периода обострения предпочтение отдается пролонгированному препарату тиотропиуму бромиду однократно. По результатам многоцентровых рандомизированных исследований применение тиотропиума бромида у пациентов с ХОЗЛ различной степени тяжести достоверно уменьшает выраженность одышки и частоту обострений по сравнению с базовой терапией, включающей применение бета-2-агонистов короткого действия, метилксантинов и ингаляционных кортикостероидов, с сальметеролом и ипратропиумом бромидом. Препарат уменьшает клинические симптомы, повышает толерантность к физическим нагрузкам, замедляет прогрессирование заболевания, уменьшает число обострений ХОЗЛ, увеличивает период до момента первого обострения по сравнению с плацебо, уменьшает число случаев госпитализации, связанной с обострением ХОЗЛ и увеличивает время до момента первой госпитализации и улучшает качество жизни пациентов. Возможно добавление М-холиноблокаторов короткого действия к исходной терапии препаратами длительного действия при обострении заболевания или повышения его тяжести (однако более эффективно комбинирование с другими группами бронхолитиков, в первую очередь, с бета-2- агонистами).

У пациентов с бронхиальной астмой М-холиноблокаторы являются препаратами второй линии, что обусловлено их более поздним началом действия. Учитывая достаточно медленное начало действия, их применение в качестве препаратов для купирования симптомов, не оправдано. Также применяются в случаях толерантности к бета2-агонистам.

Дозировки основных форм М-холиноблокаторов представлены в таблице 1.

Суточные дозы и кратность приема ингаляционных форм М-холиноблокаторов

Международное название	Доза в одной ингаляции (мкг)	Кратность приема (раз/сут.)
Ипратропиум бромид	20	3-4
Тиотропиума бромид (с помощью доставочного устройства ХандиХалер)	18	1

Побочное действие

Наиболее важные побочные эффекты:

1. Со стороны органов ЖКТ: сухость во рту (обычно легкой степени выраженности, часто исчезает при продолжении лечения), запор.
2. Со стороны респираторной системы: кашель, местное раздражение, возможно развитие бронхоспазма.
3. Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, суправентрикулярная тахикардия, мерцательная аритмия, сердцебиение, встречаются редко и носят обратимый характер.
4. Другие: затруднение или задержка мочеиспускания (у мужчин с предрасполагающими факторами), ангионевротический отек, нечеткое зрение, острая глаукома (связаны с антихолинергическим действием).

Противопоказания

1. Повышенная чувствительность к атропину и его производным;
2. Повышенная чувствительность к ипратропиуму бромиду или к другим компонентам препарата;
3. Беременность (I триместр).
4. С осторожностью – закрытоугольная глаукома, обструкция мочевыводящих путей, гиперплазия предстательной железы; грудное вскармливание, детский возраст. Необходимо тщательное наблюдение за больными с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью, получающих препарат в комбинации с другими препаратами, эксретирующихся, в основном, почками.

Взаимодействие М-холинолитиков с другими лекарственными средствами

М-холинолитики совместимы с большинством препаратов, используемых в пульмонологической практике.

Потенцируют бронхолитический эффект бета-адреномиметиков и производных ксантина. Усиливают холинолитическое действие других препаратов.

Адренергические средства в комбинации с другими противоастматическими препаратами

R03A К Адренергические средства в комбинации с другими противоастматическими препаратами

R03A К03 Фенотерол и другие противоастматические средства

R03A К04 Сальбутамол и другие противоастматические средства

Комбинированное применение М-холиноблокаторов с симпатомиметиками в одной лекарственной форме демонстрирует более эффективное бронходилатирующее действие, чем раздельное применение каждого из препаратов при снижении риска развития побочных реакций.