1 4 бутандиол отравление

Интоксикации гамма-гидроксимасляной кислотой (GHB, "бутират", гидроксибутират натрия, ГОМК) характеризуются довольно высокой летальностью среди пациентов. В связи с участившимися в последнее время случаями обращений за медицинской помощью, госпитализаций и смерельных исходов, связанных с употреблением GHB, возникла необходимость пересмотра представлений о фармакологии, фармакокинетике, фармакодинамике и о клинических проявлениях интоксикации GHB, а также о других неблагоприятных эффектах, связанных с применением данного вещества.

Введение

Нелегальное использование GHB в США прошло несколько стадий. Изначально GHB продавалась в магазинах "здорового питания", пока не была изъята из розничной продажи Food and Drug Administration (FDA) в 1991 году [1]. Однако другой документ, Dietary Supplement Health and Education Act of 1994 (DSHEA), разрешал легальную продажу предшественников GHB - гамма-бутиролактона(GBL) и 1,4-бутандиола [2]. В процессе метаболизма GBL и 1,4-бутандиола в организме образуется GHB и осуществляет свои фармакологические эффекты. Из примеров медицинского применения GHB следует упомянуть лечение нарколепсии, депрессии, алкогольной абстиненции, эпилепсии и применение в качестве средства для наркоза [2]. Злоупотребление GHB включает в себя как изолированное ее использование, так и в сочетании с другими препаратами. Бодибилдеры также используют GHB, рассчитывая на ее анаболический эффект. Преклинические исследования GHB, в основном, сосредоточены на ее взаимодействиях с нейромедиаторами ЦНС.

Токсичность GHB и ее предшественников значительно возрастает при ее использовании совместно с алкоголем и другими наркотиками 3. Такая комбинация характеризуется высокими показателями заболеваемости и летальности6. При совместном применении GHB и алкоголя возрастает риск угнетения дыхательной системы, поскольку эти вещества потенциируют действие друг друга [2]. В данной статье предствавлен обзор известных данных по GHB; предполагается, что эти данные могут быть полезны при организации неотложной помощи при интоксикации GHB.

Что такое GHB?

GHB - это химическое соединение, похожее по структуре на тормозный неромедиатор ГАМК. Предполагается, что GHB выполняет нейромодулирующую функцию в ЦНС, оказывая влияние на работу дофаминергичекой и ГАМК-ергической систем [2]. Считается, что физиологические и фармакологические эффекты GHB опосредованы специфическими GHB-рецепторами, ГАМКб-рецепторами или их комбинацией [9]. Преклинические исследования на обезъянах продемонстрировали, что GHB вызывает ступор наподобие транса, сопрвождающегося изменениями ЭЭГ и гипотермией [10]. При печеночной недостаточности и алкогольной интоксикации наблюдается снижение уровня синтеза и деградации GHB, что приводит к повышению концентрации GHB в плазме и увеличению ее токсичности.[2,11].

Многие злоупотребляют ГОМК, посещая ночные клубы и рейвы, в то время как другие синтезируют ГОМК по рецептам из интернета. Немало и тех, кто употребляет ГОМК в расчете на ее анаболический эффект. Некоторые используют ГОМК для самолечения при депрессии и алкоголизме, хотя ее эффективность при данных диагнозах еще недостаточно подтверждена. Поскольку наличие ГОМК в алкогольных напитках практически невозможно определить, она приобрела репутацию наркотика изнасилований [3, 4]. Сообщается о множестве смертельных случаев, связанных с интоксикацией ГОМК [12] и GBL [13] в США. Вследствие участившихся случаев злоупотребления ГОМК, каждый случай беспричинной внезапной комы без указания на ЧМТ и на употребление других препаратов, и без признаков повышенного внутричерепного давления следует рассматривать как возможную передозировку ГОМК и лечить соответствующе. Не разработаны рутинные скрининговые исследования для GHB [14].

Предполагаемые механизмы действия: влияние на систему ГАМК

Точный механизм фармакологического действия GHB остается до конце не изученным. Однако, результаты многих исследований позволяют предположить возможность присутствия специфических сайтов связывания ГОМК вне ГАМК-рецепторов [15, 16]. Также постулируется, что ГОМК может воспроизводить эффекты ГАМК, действуя в качестве нейротрансмиттера или нейромодулятора [17]. Существуют доказательства того, что ГОМК модет действовать по ГАМК-независимому механизму [15, 16]. Важным для клиники вопросом остается: как ГОМК работает в пределах ГАМК-ергической тормозной системы?[17].

Поведенческие и биохимические свойства ГОМК отличаются от таковых для ГАМК. Одни исследователи предполагают, что ГОМК в равной мере не влияет на ГАМКа и ГАМКб опосредованные реакции [18]. По данному вопросу имеются противоречивые данные [2,15-19]. По представлениям некоторых авторов, ГОМК не является прекурсором ГАМК или ГАМК-агонистом. Тем не менее, предшественник ГОМК, гамма-бутиролактон (GBL), может обладать ограниченной ГАМК-агонистической активностью[18]. Одна из теорий предполагает, что ГАМКб-рецепторы могут стимулироваться ГАМК, образуемой в процессе метаболизма ГОМК [19]. По другой теории ГОМК вызывает опосредованное G-белками снижение активности аденилатциклазы. Это влияние осуществляется через специфический (отличный от ГАМКб) пресинаптический ГОМК-рецептор, связанный с G-протеином [2, 16].

ГОМК соответсвует многим критериям нейромодулятора или нейротрансмиттера, например, она является метаболитом ГАМК, синтезируется и хранится в нейронах [20]. При нейрональной деполяризации происходит выброс ГОМК во внеклеточное пространство по кальций-зависимому механизму. Стимуляция рецепторов вызывает гиперполяризацию в дофаминергических структурах и снижение выброса дофамина. Однако, в гиппокампе и во фронтальной коре ГОМК вызывает деполяризацию, вторичную по отношению к обмену цГМФ и инозитол-фосфата [11]. При метаболизме ГОМК ГАМК снова не образуется.

Предполагаемые механизмы действия: влияние на систему дофамина

ГОМК оказывает мощное тормозное влияние на дофаминергическую систему. В норме концентрация ГОМК в базальных ганглиях в 2-3 больше, чем в коре головного мозга[21]. ГОМК часто используется в нейробиологичеких исследованиях, поскольку она - одно из немногих веществ, оказывающих ингибирующее действие на выброс дофамина in vivo [22, 24, 25]. Замечено, что у крыс, анестезированных уретаном [23], и у пациентов с высоким уровнем кальция в плазме[24] развивается парадоксальная реакция на ГОМК. В этих случаях ГОМК стимулирует выброс дофамина [23].

Предполагаемые механизмы действия: опиоидные рецепторы

ГОМК и морфин обладают сходными клиническим эффектами, включая эйфорию, угнетение дыхания, и потенциальную возможность развития зависимости [2, 26]. Эффекты ГОМК частично блокируются введением налоксона [27, 28]. Механизм развития этого феномена неизвестен. Было высказано предположение, что ГОМК может действовать как прямой агонист опиоидных рецепторов, но исследования показали, что ГОМК не связывается с мю,- дельта- и каппа-опиоидными рецепторами [26]. ГОМК может обладать непрямым антагонизмом, действуя через рецепторы энкефалина или динорфина, но это только предположения [28]. Более того, взаимодействие налоксона и ГОМК может происходить не по опиоидному механизиу, а по дофаминергическому механизму, который заключается в ослаблении тормозного влияния ГОМК на выброс дофамина в синапсах ЦНС [26, 27].

Другие центальные эффекты ГОМК, изученные в исследованиях на животных

Интраперитонеальная инфузия ГОМК вызывает повышение концентрации дофамина в полушариях мозга и в гипоталамусе. Далее происходит снижение секреции норадреналина в гипоталамусе; концентрация серотонина не изменяется. Низкие дозы ГОМК могут селективно воздействовать на активность катехоламинергических нейронов [29]. В настоящий момент не ясно, как эти данные можно экстраполировать для мозга человека.

В некоторых периферических тканях обнаруживается высокая концентрация ГОМК. Считается, что в условиях дефицита энергетических субстратов, ГОМК защищает ткани от гипоксии и является резервным источником энергии. Известно, что в условиях стресса концентраци ГОМК в плазме крови повышается. Таким образом, физиологическая роль ГОМК в тканях может заключаться в восполнении энергетических резервов [30, 31].

Влияние на сон и гормоны роста

Влияние ГОМК на сон хорошо известно 34. В течение первых двух часов после засыпания наблюдается повышение секреции гормона роста и удлиннение четвертой стадии сна [32]. Бодмбилдеры употребляют ГОМК в расчете на этот эффект. Также наблюдается резкое, но недолгое повышение уровня пролактина и кортизола. В то же время уровни тиреотропного гормона и метонина не изменяются [32]. Фармакокинетика ГОМК была исследована на небольшой группе пациентов с нарколепсией. Результаты показали нелинейную кинетику и ограниченные возможности по элиминации у пациентов, получавших дозу 3 грамма два раза за ночь. В различных по достоверности (двойные слепые рандомизированные, плацебо-контролированные) клинических исследованиях показано влияние ГОМК на все фазы сна и обоснована возможность применения ГОМК для лечения пациентов с нарушениями сна. Препятствием к более широкому применинию ГОМК в этом качестве являются различные документы (в США), ограничивающие ее распространение. [37,39,40-45].

Лечение наркотической зависимости

В европейских странах обычной практикой является использование ГОМК для лечения наркотической зависимости 49. В Италии проодилось исследование по оценке эффективности применения диазепама и ГОМК для лечения синдрома алкогольной абстиненции [46]. Показано, что ГОМК быстрее купирует проявления данного синдрома, обнако статистическая оценка отличий от диазепама не проводилась. Оба подхода к лечению были признаны безопасными и хорошо переносимыми[46].

В неслепом мультиценторовом исследовании была показана эффективность ГОМК в отношение синдрома алкогольной абстиненции. Пациенты получала по 50 мг/кг ГОМК ежедневно. ГОМК хорошо переносилась и не имела серьезных побочных эффектов. Наблюдалось сокращение длительности синдрома отиены, уменьшение тяги к спиртному [47]. ГОМК значительно ослабляла такие проявления синдрома отмены как тремор, потливость, тошнота, тревожность, депрессия, беспокойство. Отмечается побочный эффект в виде головокружения [48]. Таким образом, ГОМК может стать важным средством в борьбе с алкогольной щависимостью и связанным с нею синдромом отмены47. Для окончательного решения этого вопроса требуются дополнительные исследования.

На уровне единичных экспериметальных исследований изучается возможность использования ГОМК для лечения синдрома отмены опиатов. Из-за недостаточной повторяемости и малой выборки результаты этих исследований нельзя с уверенностью признать достоверными54.

Нежелательные эффеты ГОМК

Нежелательные эффекты ГОМК носят дозозависимый характер. Сообщается, что преоральный прием 10 мг/кг ГОМК вызывает амнезию и гипотонию. Дозы 20-30 мг/кг вызывают сомноленцию в течение 15 мин, тогда как доза более 50 мг/кг приводит к потери сознания и к развитию комы. Дозы меньше 10 мг/кг способны вызвать тошноту, рвоту, спутанность сознания и судорожные реакции [55]. Также могут наблюдаться угнетение дыхания, гипотензия и брадикардия. В течение нескольких недель после приема ГОМК может наблюдаться головокружение. Клиника совместного действия ГОМК и этанола (или других предметов злоупотребления) представляет наибольший интерес5. Такие комбинации характеризуются тяжелыми дыхательными расстройствами и нарушениями со стороны ЦНС [2-5,55].

При употреблении ГОМК может развиваться синдром отмены длительностью 3-12 дней, клиника которого характеризуется бессонницей, тревогой, тремором [20].При употреблении ГОМК наблюдается гипотермия и изменения ЭЭГ по типу комплексов пик-волна, что объясняет наличие судорожных реакций у употребляющих ГОМК. В исследованиях не выявлено корреляции между гипотермией и судорогами при интоксикации ГОМК. По-видимому, эти феномены развиваются по не зависимым друг от друга механизмам [56]. Клиницистам следует иметь в виду, что концентрации ГОМК в плазе изменяются в соответствие с циркадными ритмами. В одном исследовании продемонстрировано, что дневной уровень ГОМК в плазме составлял 61% от ночного. Это наблюдение может иметь клиническое значение, посльку основная масса пациентов с передозировками ГОМК поступает в стационар в ночное время [57].

Лечение бутиратных интоксикаций

Лечение интоксикации ГОМК включает меры по поддержанию жизни, поскольку большинство эффектов ГОМК (даже в комбинации с другими препаратами) нивелируются в течение нескольких часов. Наиболее грозным проявлением интоксикации является угнетение дыхание, которое может привести к гипоксии и летальному исходу. Большой проблемой в лечении пациентов, купивших ГОМК на улице, является то, что невозможно оценить дозу, которую они приняли. Более того, зачастую пациенты уверены, что приняли небольшую дозу, хотя в действительности они употребляли более коннцентрированный препарат. Обоснованность введения налоксона при интоксикации ГОМК спорна. Как сказано выше, налоксон - это опиоидный антагонист, который блокирует многие центральные эффекты ГОМК. По нашему опыту мы можем сказать, что многие употребляют ГОМК совместно с опиоидами, что выявляется токсикологическим скринингом. Поскольку это довольно распостраненная практика, мы рекомендуем использовать налоксон, тем более что в экспериментах на животных были получены хорошие результаты.

Поскольку ГОМК используется в схемах лечения эпилепсии, возникает вопрос об обоснованности, положительных и отрицательных сторонах использования антиконвульсантов в лечении судорог, вызванных ГОМК. Изменения ЭЭГ, вызванные интоксикацией ГОМК, нормализуются введением пентобарбитала [58]. Миоклонические судороги устраняются этосуксимидом, ослабляются диазепамом и усиливаются при введении клоназепама [58]. Антиконвульсанты ослабляют миоклонические судороги при экспериментальной профилактике интоксикаций ГОМК [58]. Этосуксимид также уменьшает ступор при интокискации ГОМК [58]. Механизм действия вальпроата и этосуксимда при интоксикации ГОМК, по-видимому, заключается в ингибировании ГОМК-дегидрогеназы, что ослабляет ГАМК-миметическое действие ГОМК на ГАМКб-рецептор [59]. Важным вопросом для клинициста остается: не усугубит ли применение антиконвульсанта респираторную депрессию и другие центральные эффекты ГОМК у человека? Четкого ответа в настоящее время нет. Теоретически, бензодиазепины должны усиливать угнетение дыхания при интоксикации ГОМК, в то же время внутривенное введение вальпроата одобрено для дальнейших клинических исследований и позиционируется как потенциальная схема лечения судорожного синдрома при интоксикации ГОМК. Диазепам успешно используется для лечения синдрома отмены ГОМК и ГБЛ 62.

Другим подходом к терапии интоксикации ГОМК является применение физостигмина [1,63-65]. Раньше ГОМК использовали в Европе для анестезии. Ее широкое применение было ограничено таким побочным эффектом, как медленное пробуждение после операции. Henderson и Holmes показали, что внутривенное введение 2 мг физостигмина вызывает быстрое, безопасное и устойчивое пробуждение анестезированных ГОМК пациентов в течение 2-10 минут [64]. Механизм этого феномена затрагивает, помимо холинергической, дофаминергическую и ГАМК-ергическую системы.Физостигмин может вызвать холинергический криз, поэтому использовать его нужно с осторожностью. К побочным эффектам относятся тошнота, рвота, гиперсаливация и брадикардия. Следует иметь под рукой атропин, тем более что ГОМК сама вызывает брадикардию [63]. Несмотря на доказанную эффективность физостигмина, его побочные эффекты могут представлять большую опасность, чем пользу для лечения передозировки ГОМК [65]. В нашем госпитале мы не рекомендуем применение физостигмина в качестве рутинной процедуры. Он используется в неотложной хирургии, когда необходимо привести пациента в сознания для неврологического или хирургического обследования в связи с травмой.

Последнее замечание по поводу лечения: многие пациенты с интоксикацией ГОМК имеют склонность ко внезапному самостоятельному пробуждению и агрессивному поведению. Рекомендуется фиксировать пациентов с подозрением на передозировку ГОМК. Другой опасностью внезапного пробуждения является самопроизвольная экстубация при отсутствии адекватного дыхания.

Механизмы внезапного пробуждения

Интересной чертой интоксикации ГОМК ыявляется самопроизвольно пробуждение от комы до нормального уровня сознания, или даже до гиперактивности. Подобное пробуждение наблюдается у пациентов с ишемическим или геморрагическим инсультом в бассейне парамедиальных артерий, которые кровоснабжают медиальный таламус и области ретикулярной системы. В течение длительного времени у них наблюдаются колебания уровня сознания. При таких "синдромах пробуждения" могут применяться агонисты дофамина или амфетамины. Известно, что существуют источники дофамина вне стриальной системы [66,67], и в настоящее время они картированы гистохимическими методами. Дофаминергические проводящие пути, включающие в себя области медиального таламуса в настоящее время не известны. Вероятным механизом комы со внезапным пробуждением при интоксикации ГОМК может быть временное торможение выброса дофамина в медиальном таламусе, что имеет сильный ингибирующий эффект на дофаминергическую систему в целом. Парамедианный инфаркт может служить моделью для изучения феномена внезапного пробуждения, механизмы которого еще предстоит выяснить.

Клинические проявления

"University of Florida for acute management" предлагает 8 классов клинических проявления передозировки ГОМК, мы представляем вам 6 наиболее часто встречающихся:

Таблица 1. Клинические проявления интоксикации ГОМК

1. Внезапное пробуждение

2. Самопроизвольная экстубация с возможной аспирацией

За последние время на территории России, в том числе и Санкт- Петербурге, отмечается значительный рост случаев немедицинского употребления гамма-оксибутирата натрия, известного под названием оксибутират, и его структурных аналогов - гамма-бутиролактона и 1,4- бутандиола.

Гамма-гидроксимасляная кислота (ГОМК, 4-гидроксибутировая кислота, GHB) является естественным компонентом организма млекопитающих. По своим свойствам она близка к гамма-аминомасляной кислоте (ГАМК), которая выполняет функции нейромедиатора, участвуя в процессах центрального торможения, обусловливая процессы бодрствования и сна. ГАМК при введении в организм плохо проникает через гематоэнцефалический барьер в отличие от своего эндогенного метаболита - ГОМК, который присутствует во всех тканях организма млекопитающих в незначительных количествах.

В анестезиологии, офтальмологии, психиатрии, неврологии и наркологии применяют оксибутират, главным образом, в виде водных растворов его натриевой соли.

Выпускается в виде: порошка, ампул по 10 мг 20% раствора; 5% сиропа во флаконах; 66,3% раствора во флаконах. Внутрь оксибутират натрия для курсового применения назначают по 0,75-1,5 г 3 раза в день, а качестве снотворного до 2 г на прием.

В медицине дозы гамма-оксибутирата натрия обычно не превышают 10-50 мг/кг при пероральном или внутривенном введении. Время полувыведения из плазмы крови составляет 0,3-1,0 ч при объеме распределения 0,4 л/кг. Около 90% всего количества оксибутирата окисляется в организме до углекислоты и воды, и значительно меньшая часть выделяется почками. Оксибутират практически не связывается с белками плазмы.

Гамма оксибутират натрия - белый или белый со слабым желтоватым оттенком кристаллический порошок со слабым специфическим запахом. Легко растворим в воде и в спирте. Водные растворы имеют рН от 7,9 до 8,9. При воздействии температуры или при кислых значениях рН водных растворов гамма-оксибутират натрия циклизуется в гамма-бутиролактон (GLB, бутиролактон).

В качестве заместителя гамма-оксибутирата натрия используются гамма- гидроксибутираль и 1,4-бутандиол (1,4-БД, бутан-1,4-диол).

Обладая фармакологической активностью, в организме они подвергаются метаболитическим превращениям с образованием ГОМК, которая и воздействует на организм..

1,4-бутандиол - бесцветная вязкая низко летучая жидкость со сладковатым вкусом. Хорошо растворим в воде, спиртах, ацетоне, ограниченно растворим в эфире, хлорбензоле, четыреххлористом углероде; плохо растворим в неполярных растворителях.

По химической структуре гамма-оксибутират натрия отличается от большинства наркотических средств и требует применения специального подхода, отличающегося от общепринятого в химико-токсикологическом анализе в настоящее время. Оксибутират натрия и 1,4-бутандиол относятся к веществам с линейной структурой, следовательно, не имеют максимумов поглощения в УФ- области спектра, характерных реакций окрашивания и требуют специальных подходов при изолировании.

Настоящая работа посвящена двум случаям определения оксибутирата в биологическом материале.

Случай 1. Гр-н Р.. Обнаружен на улице.

Объектом исследования являлась моча. Изолирование ГОМК проводили при рН 5 этилацетатом. Извлечение упаривали до 200 мкл и исследовали методом газо-жидкостной хроматографии с масс-селективным детектором. Исследование пробы проводилось с использованием аналитической системы Agilent Technologies GS6890/MS 5975B при следующих условиях: капиллярная кварцевая колонка KF-5MS 30мх0,32мм, газ носитель - гелий, скорость потока 0,8 мл/мин, автоматический режим ввода пробы, объем пробы 1 мкл. Температура инжектора 250°С, температура интерфейса 280°С, температура колонки изменялась в соответствии с программой: начальная 80°С выдерживалась постоянной 1 мин, далее повышалась со скоростью 5°С/мин до 140°С, далее повышалась со скоростью 40°С/мин до 250°С/мин и выдерживалась постоянной 5 мин.

Условия детектирования: энергия электронов ионизации 70эВ, режим детектирования сканированием всех ионов в заданном интервале величин отношения массы к заряду в пределах от 30 до 550 а.е.м. На хроматограмме анализируемого объекта наблюдался пик со временем удерживания 3,81 мин, который был идентифицирован с использованием библиотечных масс-спектров как 4-гидроксибутановая кислота (гамма- оксибутировая кислота). Масс-спектр идентифицируемого вещества: 31, 38, 42, 56 ,86 а.е.м.

При исследовании мочи в случае 2 при вышеописанных условиях, было получено 2 пика с временами удерживания 3,81 мин и 4,14 мин. Первый пик был идентифицирован как гамма-оксибутировая кислота, а второй пик как 1,4- бутандиол. Масс-спектр второго пика: 31, 42, 44, 57, 71 а.е.м.

Таким образом, нами показана возможность относительно быстрой и простой идентификации оксибутирата и 1,4-бутандиола в биологических жидкостях.

В настоящее время метод хроматомасс-спектрометрии является основным методом, позволяющим надежно идентифицировать данные соединения.

Общее описание бутирата

GHB (Гамма-гидроксибутират) – синтетический депрессант, по действию сходный с алкоголем.

Химическое имя: 4-гидробутановая кислота (1,4 бутандиол, гамма-бутиролактон)

Химическая формула: C4H8O3 (HOCH2CH2CH2COOH)

Синонимы и сленговые названия бутирата

английские: Blue Verve, G, Gamma-hydroxybutyrate, Gamma-oh, Georgia home boy, Goop, Grievous Bodily Harm, EZLay, Liquid E, Liquid X, SG, Sodium Oxybate,
русские: Бут, Буратино, Вода, Лимонад, Оксик,Оксана, Ксюха

Бутират представляет собой белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок со слабым специфическим запахом. Растворим в воде и спирте. Чаще всего используется в форме соли натрия оксибутирата (Na-GHB) и калия оксибутирата (K-GHB). Соли GHB выпускаются как в виде порошка, так и в виде водных растворов. Бутират используется в качестве снотворного, а также как психоактивное вещество – релаксант, по действию сходное с алкоголем. В прошлом часто применялся в бодибилдинге в качестве пищевой добавки.
В медицинской практике натрия оксибутират применяется для лечения невротических состояний, бессонницы, а также при интоксикациях и травматических повреждениях центральной нервной системы.

История бутирата

Впервые бутират был синтезирован в 1874 году, хотя метод синтеза был опубликован лишь в 1929 году. Заметную роль в распространении препарата сыграл французский исследователь Генри Лабори (Dr. Henri Laborit).В 1960-х годах он произвел ряд опытов, в которых были открыты многие ранее неизвестные свойства бутирата. В частности, была установлена способность препарата стимулировать выделение гормона роста (СТГ), необходимого для наращивания мышечной массы. Что привело в 1980-х годах к широкому его распространению в качестве биоактивной пищевой добавки к рациону культуристов.
В последние годы бутират стал довольно популярным в клубной культуре, как замена традиционному алкоголю. Его все чаще используют, как энергетик, обеспечивающий приподнятое настроение, но без свойственного алкоголю похмелья. Некоторые даже называют его жидким экстази из-за определенного сходства в эффектах. Также бутират используют, как довольно мощный афродизиак, увеличивающий глубину сексуальных ощущений и продолжительность полового акта.

Действие бутирата

Вред и зависимость от бутирата

Особую опасность при внемедицинском употреблении бутирата представляет возможность передозировки. Любая доза, начиная от 2 граммов, в зависимости от индивидуальной предрасположенности, может вызвать симптомы отравления. В основном это выражается в сильном головокружении, дезориентации, тошноте и рвоте. В более серьезных случаях пациент может впасть в глубокий беспробудный сон с последующими провалами в памяти, или даже в коматозное состояние. В таком состоянии человек легко может захлебнуться собственной рвотой.
В сочетании с другими психоактивный препаратами и алкоголем, риск отравления значительно повышается. Особенно часто отмечаются случаи передозировки при употреблении бутирата в виде раствора с неизвестной концентрацией. Например, в Соединенных Штатах за несколько последних лет зарегистрировано около 60 смертельных случаев, связанных с передозировкой бутирата.
Даже в небольших дозах бутират значительно повышает травмоопасность при управлении сложной промышленной техникой и автомобилем.
На настоящий момент, нет достаточных данных о возможной физической зависимости, вызываемой регулярным употреблением препарата. Однако при приеме бутирата 3-6 раз в неделю в течение нескольких месяцев, отмечается возникновение стойкой психологической зависимости.
Синдром отмены в этом случае бывает ярковыраженным, и характеризуется постоянным чувством тревоги, бессонницей, нарушениями работы сердца, головокружениями и грудными болями. Абстиненция может длиться несколько дней после окончания регулярного употребления.
Препарат противопоказан также при миастении, гипокалиемии а также при беременности и в период грудного вскармливания.

При внутривенной инъекции бутирата полностью выводится из организма в течение 4-5 часов. При оральном употреблении препарат может быть обнаружен в крови в течение суток.
Симптомы передозировки бутирата : затрудненное дыхание, неподвижные зрачки, невосприимчивость к внешним раздражителям, конвульсии и рвота. В этом случае первая помощь должна быть оказана в виде промывания желудка, а также приемом адсорбирующих веществ – например, активированного угля.
В любом случае, необходимо обратиться за квалифицированной медицинской помощью.

Видео последствий употребления бутирата

Водитель под бутиратом врезался в припаркованный автомобиль

Видео последствий употребления бутирата

Гамма-гидроксимасляная кислота и ее обнаружение в биологических объектах / Краснова Р.Р., Николаева Э.Г., Крупина Н.А., Тупицына Г.В. // Мат. VI Всеросс. съезда судебных медиков. — М.-Тюмень, 2005.

библиографическое описание:
Гамма-гидроксимасляная кислота и ее обнаружение в биологических объектах / Краснова Р.Р., Николаева Э.Г., Крупина Н.А., Тупицына Г.В. // Мат. VI Всеросс. съезда судебных медиков. — М.-Тюмень, 2005.

код для вставки на форум:

В последние годы наркоманы стали очень изобретательны, они находят все новые пути к достижению желаемого эффекта. С одной стороны, синтезируют новые вещества, так называемые “designer drugs”, с другой стороны, используют легальные лекарственные средства, не относящиеся к запрещенным наркотикам.

Так возник гамма-гидроксибутират натрия или натриевая соль g- оксимасляной кислоты, sodium oxybate или оксибутират натрия, (GHB)

Это лекарственный препарат, рекомендованный в начале 60-х годов в качестве средства, действующего на ЦНС благодаря ноотропной активности. Эффект зависит как от количества принятого оксибутирата натрия, так и от комбинации с другими препаратами (начиная от эйфории и кончая глубоким сном и комой). GHB в больших дозах оказывает седативное и центральное миорелаксантное действие, вызывает сон и состояние наркоза, усиливает действие анальгезирующих и наркотических средств. Применяют GНB также для лечения больных с невротическим и депрессивным состояниями, для лечения алкогольной зависимости и нарколепсии (для улучшения сна) и для снижения веса тела. Препарат обычно хорошо переносится больными, однако, при быстром внутривенном введении и при приеме внутрь при передозировке возможны двигательное возбуждение, судороги, рвота и остановка дыхания. Действует GНB в относительно больших дозах. GHB особенно привлекателен из-за легкой доступности.

Гамма-гидрокимасляная кислота - естественно содержащееся, эндогенное соединение, обнаруженное в тканях большинства млекопитающих, включая мозг, и в биологических жидкостях, является продуктом метаболизма нейромедиатора гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК).

В последние годы GHB и его прекурсор гамма-бутиролактон (GBL) все чаще используются в качестве эйфорического и снимающего торможение средства в ночных клубах и на вечеринках.

Ниже даны их “уличные“ (кустарные) названия:

GHB называют ”Liguid X”, ”Liguid E”, ”Liguid Ecstasy”,“easy lay”, “solt water”. “the scoop”(9).

Наркоманы часто смешивают GHB со стимулирующими средствами, алкоголем и марихуаной. Это усиливает желаемый эффект. При комбинированном действии GHB с этанолом, лекарственными препаратами и наркотиками (бензодиазепинами, опиатами, барбитуратами) развивается более тяжелая клиническая картина и побочные реакции по сравнению с применением одного GHB. Комбинация GHB с лекарственными препаратами и наркотиками опасна из-за возможной остановки дыхания. Описано много случаев со смертельным исходом от передозировки GHB, иногда в комбинации с другими веществами, такими как героин (10). При этом отмечаются мышечные спазмы, неконтролируемая дрожь, галлюцинаци, судороги, угнетение дыхания. Чаще всего это молодые люди. Описаны случаи обнаружения GHB в крови у водителей транспортных средств (8).

Описаны случаи физической зависимости от GHB с симптомами, свойственными для абстиненции. Пристрастие к GHB отмечено в двух группах лиц:

Первая группа представлена культуристами (body-builders), которые используют эти вещества, как альтернативу стероидным гормонам, для наращивания мышечной массы. При этом GHB может входить в пищевые добавки.

Другая группа использует GHB из-за его влияния на ЦНС. Наркоманы чаще всего принимают GHB внутрь в виде порошка (полная чайная ложка), или водного раствора GHB. эквивалентное 2,5 г, или 35 мг/кг для 70 кг человека. (8)

GНB и его аналоги (гамма-бутиролактон (GBL), 1,4-бутандиол (1,4-BD) неоднократно использовались, как средство для совершения сексуального насилия, ослабляющее сопротивление жертвы и усиливающее либидо. Это следует иметь в виду при анализе проб от жертв сексуального насилия. Из всех препаратов, используемых для совершения этого преступления, эти вещества труднее анализировать и интерпретировать результат из-за скорости, с которой они выводятся из организма. В этих случаях, как правило, жертвы обращаются слишком поздно, когда препарат уже вывелся из организма. Кроме того, GHB может вызвать амнезию у жертвы принявшей GHB. Многие жертвы добровольно принимают эти препараты из-за эйфорического эффекта, который они проявляют в малых дозах.

GHB почти безвкусен в чистом виде, но имеет “соленый” или “мыльный” вкус, когда он не достаточно очищен, поэтому он может быть незаметно добавлен в относительно большом количестве в алкогольные напитки или подмешан с другими препаратами. В связи с этим необходимо обращать внимание на вещественные доказательства с места происшествия (стаканы, бутылки или другие контейнеры).

GHB быстро адсорбируется и быстро выводится (максимальная концентрация в плазме достигается через 20-45 мин. после приема 25 мг/кг.

При приеме терапевтических доз GHB незначительно связывается с белками плазмы. Только около 1% от введенной дозы выделяется с мочой в неизменном виде. GBL не содержится ни в плазме, ни в моче, предполагается, что in vivo образование лактона не происходит. Поскольку дозировка GHB составляет обычно один и более грамм, количество присутствующего в моче GHB значительно. GBL и 1,4-BD быстро метаболизируются после приема внутрь в GHB. Поэтому фармакологический эффект после приема этих веществ аналогичен GHB. GHB имеет очень короткий период полужизни, который составляет менее 1 часа, поэтому наркоман должен для поддержания состояния принимать новую порцию каждый час. Максимальная концентрация в моче приблизительно 1,1 мг/мл наблюдалась через 4 часа после приема 100 мг/кг дозы внутрь, но уже через 12 часов в моче GHB не определялся.

Ниже изложены сведения о GHB и химических веществах, которые превращаются в GHB после приема внутрь (GBL и 1,4-BD), т. е. о его прекурсорах (рис.1).

GHB - это простая молекула, состоящая из 4-х атомов углерода, 8 водорода и 3-х атомов кислорода. Она представляет по своей структуре прямую цепочку с гидроксильной группой с одного конца и карбокси группой с другого. Это белый порошок, легко растворимый в воде, загрязненная форма имеет различные оттенки.

Бутиролактон (GBL), известный также как 2 (3Н) фуранон ди-гидро) - это растворитель, используемый в промышленности для снятия краски, смазочного материала с мотора и для других целей. Чистый GBL - это бесцветная жидкость со слабым запахом карамели, плотность 1.12, температура кипения 228°С. Разница в структуре между GHB и GBL заключается в потере одной молекулы воды с образованием закрытого кольца.

1,4-бутандиол (1,4-BD) - это бесцветная, вязкая жидкость, растворимая в воде, диметилсульфоксиде, ацетоне и этаноле.

Наиболее привлекательной чертой GHB как для наркоманов, так и для продавцов является простота его получения из достаточно обычных ингредиентов, это GBL и едкий натр. При простом смешении этих веществ получается GHB. Кустарные пробы чаще всего являются 50/50 смесью.

1. GHB не поглощает УФ-свет от 220 до 340 нм и не реагирует со стандартными хромогенными реагентами, поэтому многие не открывают это средство.

Рис.1. Структурные формулы оксибутирата натрия (а), гамма-бутиролактона (в) и 1.4-бутандиола (с).

2. Описаны 2 реакции окрашивания на GHB. Порошок растворяют в метаноле или этаноле и добавляют:

• а) 2 капли 5% раствора хлорида железа. Интенсивное оранжево-коричневое окрашивание указывает на наличие GHB.
• б) несколько капель раствора нитрата кобальта. На присутствие GHB указывает слабое пурпурное окрашивание.

3. Чаще всего используют метод газо-жидкостной хроматографии с пламенно-ионизационным детектором или масс-спектрометрией. Это либо экстракция GHB и идентификация на ГХ-МС в виде силильного производного, либо кислый гидролиз GHB в GBL, экстракция и ГХ-МС идентификация (2).

По программам ГХ/МС анализа, чаще используемых для скрининга неизвестных веществ, температура и условия введения пробы не подходят для анализа GHB и его лактона. В этих условиях GHB термически превращается в лактон, который элюируется во время “solvent delay”, т.е. в области растворителя. При этом бутиролактон хроматографируется широким округлым пиком, особенно при высоких концентрациях. Этот эффект может быть сведен до минимума подбором колонки соответствующей полярности.

В противоположность этому детектирование ди-ТМС производного GHB позволяет использовать стандартный температурный режим по программе для скрининга лекарственных веществ, и дает лучшие хроматогафические пики.

4. Кислое превращение GHB в бутиролактон

Большинство методов анализа включают добавление кислоты к пробе для превращения GHB в лактон, который лучше поддается ГХ/МС анализу, с последующей экстракцией при рН менее 4.

Методика. К 0,5 мл мочи медленно добавляют 10 капель (около 0,5 мл) конц. серной кислоты, дают остыть, затем добавляют 10 капель 1,2 М раствора КОН. После подщелачивания добавляют внутренний стандарт. Затем добавляют 1 мл хлороформа, встряхивают 10-15 сек, центрифугируют при 2800 оборотах в течение 5 мин. Отделяют и сохраняют хлороформный слой, реэкстрагируют водный слой 1 мл хлороформа. Объединяют хлороформные слои и выпаривают органический растворитель. Остаток растворяют в 40 мкл метанола. Вводят 2 мкл в ГХ или ГХ/MC.

Условия ГХ/МС анализа:

Начальная температура термостата колонок 35°C, затем повышение до 125 °C со скоростью 10 °C в минуту Температура инжектора 200°C.

Температура детектора 280°C. Режим Splitless/split.

При положительной пробе на бутиролактон, необходимо проведение исследования на наличие GHB, подтверждение которого исключает возможность употребления бутиролактона.

5. Образование ди-ТМС производного GHB.

Методика. 4,5 мл мочи экстрагируют в TOXI TUBE B.

Жидкую пробу испаряют в токе азота при небольшой температуре и дериватизируют с BSTFA c 1% TMСS или с MSTFA c образованием ди-TMS производного для газо-хроматографического или хромато-масс-спектрометрического анализа.

Условия ГХ анализа:

Температура инжектора и детектора 280°C. Температура термостата колонки в режиме программирования: начальная температура 50°C, затем повышение до 260°C со скоростью 10 °C в минуту, изотерма 2 мин. Режим ввода пробы со сбросом, Split 20:1.

Этот метод позволяет повысить чувствительность обнаружения в режиме SIM по ионам 147, 117 и 233.

Описан быстрый, чувствительный метод идентификации GHB в моче (5). Поскольку GHB находится в динамическом равновесии с лактоном, предложено прямое введение 1-2 мкл мочи в инжектор хроматографа с пламенно-ионизационным детектором с алкогольной колонкой (стеклянная колонка 82м х 2мм, 60/80 Carbopack B 5% Carbowax 20M без какой либо пробоподготовки. В качестве внутреннего стандарта - этиленгликоль.

Условия ГХ анализа:

Температура инжектора 200°C , температура детектора 300°C, температура термостата колонки 175°C .

Время удерживания для GBL и EG соответственно составило 2.3 и 1.5 мин. Чувствительность метода составила 25 мг/л.

7. Предложен метод для анализа GHB в трупной крови, заключающийся в экстракции GHB этилацетатом из крови, насыщенной хлоридом аммония (4). После встряхивания в течение 5 мин. и центрифугирования органический слой упарили и остаток дериватизировали BSTFA с 1% TMСS в течение 20 мин при 70 °C и вводили в ГХМС в режиме SIM (4). В крови умершего в крови.обнаружено 249 мг GHB в комбинации с диазепамом (0,2 мг/л) и кодеином (1,7 мг/л).

8. Описан ГХ-метод исследования с пламенно-ионизационным детектором для обнаружении бутиролактона при концентрации 100-2100 мкг/мкл после гидролиза GHB. Следует отметить, что бутиролактон, являющийся очень сильным растворителем, портит колонку.

Обнаружение только бутиролактона не доказывает приема GHB. Единственным доказательством является идентификация в пробе GHB.

Для исключения возможного обнаружения эндогенного GHB и правильной интерпретации полученного результата методы анализа GHB в биожидкостях должны быть оценены с учетом величины пороговой концентрации для данного вещества в биологических пробах, которая составляет для мочи 20 мг/л, для крови - 30 мг/л (9).

В литературе описано влияние условий хранения трупного материала на содержание эндогенного GHB. Большинство опубликованных данных указывают на эндогенный уровень GHB в крови в среднем 8,7 мкг/мл и в моче в концентрации до 10 мкг/мл (9). Данные, полученные при исследовании проб от 40 аутопсий, не связанных с приемом GHB указывают на пороговую концентрацию 10 мг/л для мочи и 4 мг/л для крови. Ниже этих величин обнаруженный GHB имеет эндогенную природу (6).

GHB был обнаружен в более высокой концентрации в крови по сравнению с мочой и внутриглазной жидкостью. Однако, при отсутствии крови и мочи можно использовать внутриглазную жидкость.

Опубликован ряд работ с указанием уровня GHB в биологических пробах при приеме этого препарата. Так, у водителя, обнаруженного спящим в машине, концентрация GHB через 2 часа после приема препарата составила 1975 мкг/мл (11). Couper с соавт. (8) описал 5 случаев интоксикации GHB с концентрацией в крови от 3.2 до 221 мкг/мл.

Оксибутират натрия в последнее время и у нас в стране все шире используется с целью наркотического опьянения. Встречаются такие случаи и в Бюро судебно-медицинской экспертизы Московской обл. В качестве примера можно привести исследование мочи, поступившей из наркологического диспансера, изъятой у мужчины в возрасте 41 года с подозрением на наркотическое опьянение производными амфетамина и оксибутиратом натрия. Была доставлена моча. Производные амфетамина обнаружены не были. При исследовании мочи на гамма-окмимасляную кислоту хромато-масс-спектрометрическим методом с образованием триметилсилильного производного с BSTFA, содержащего 1% TMCS была обнаружена гамма-оксимасляная кислота.

Целью настоящего сообщения было представить первую стадию нашей работы - идентификацию GHB. Количественное определение не проводилось, но это будет последующая ступень, которая крайне необходима для правильной интерпретации полученных результатов.

1. GHB в последние годы все чаще используется наркоманами для достижения желаемого эффекта. Легкая доступность и седативный эффект позволяет использовать GHB и его прекурсоры с преступными целями для приведения жертвы в беспомощное состояние и в целях сексуального насилия.
2. Так как GBL и 1,4-BD быстро метаболизируются в GHB, их фармакологические свойства идентичны GHB.
3. Все 3 вещества быстро выводятся из организма. Чтобы различить экзогенное и эндогенное содержание GHB необходимо исследовать кровь не позднее 8 часов после приема и мочу не позднее 12 часов после приема этих веществ и интерпретировать результат с учетом их количественного определения в биопробах.

Влияние упаковки на сохраняемость летучих веществ / Исаков В.Д., Горбачева Т.В., Фокин М.Б., Сайгушкин Н.В. // Судебно-медицинская экспертиза. — М., 2018. — №5. — С. 31-34.